廖 雯 ，陳 威 ，陳嘉怡 ，余俊先 （1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；.應(yīng)急總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10008；.首都醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100069）

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。根據(jù)2020年世界癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率位居所有惡性腫瘤首位，死亡率位居第2位，每年約有220萬新發(fā)病例和180 萬死亡病例[1]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見亞型，約占肺癌總數(shù)的85%[2]。大多NSCLC 患者在確診時已處于晚期，預(yù)后較差，5年生存率不足5%[3]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可通過阻斷程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-asscociated antigen-4，CTLA-4）信號通路來增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)[4-5]。多項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療相比，ICIs可顯著延長晚期NSCLC 患者的總生存期（overall survival，OS），且安全性較好[6-7]。根據(jù)2023年中國臨床腫瘤學(xué)會的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》，關(guān)于Ⅳ期無驅(qū)動基因突變的非鱗狀NSCLC患者一線治療方案的Ⅰ級推薦為單用帕博利珠單抗或聯(lián)合化療、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療、信迪利單抗聯(lián)合化療等；一線治療失敗后，二線治療方案的Ⅰ級推薦為單用納武利尤單抗或單用替雷利珠單抗。然而，對于驅(qū)動基因突變的非鱗狀NSCLC患者，沒有一線治療方案的Ⅰ級推薦，僅有信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物以及化療二線及以上治療方案的Ⅱ級推薦；此外，針對鱗狀NSCLC患者的推薦方案也沒有根據(jù)驅(qū)動基因突變與否進(jìn)行區(qū)分。鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcomaviral oncogene homolog，KRAS）是人類常見的易突變基因之一，可發(fā)生在NSCLC、胰腺癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，其中NSCLC患者KRAS突變的發(fā)生率高達(dá)20%～30%[8-9]。KRAS突變是NSCLC發(fā)生的主要驅(qū)動因素之一，故KRAS可能是NSCLC 治療領(lǐng)域的一個重要靶點(diǎn)，但對于KRAS突變NSCLC患者使用ICIs的療效尚不明確[10]。為此，本研究采用Meta 分析的方法評價了ICIs 用于KRAS基因不同分型NSCLC的療效，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型本研究納入的文獻(xiàn)為國內(nèi)外公開發(fā)表的RCTs；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入患者的標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)并按《實(shí)體腫瘤臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST》1.1 版評估為Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC[6]；（2）東部腫瘤協(xié)作組基線性能狀態(tài)評分為0或1；（3）年齡大于18歲；（4）種族、國籍、性別均不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予ICIs 單藥或多種ICIs 聯(lián)用或ICIs聯(lián)合傳統(tǒng)化療；對照組患者給予傳統(tǒng)化療。ICIs包括納武利尤單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等；傳統(tǒng)化療包括多西他賽、鉑類藥物、紫杉醇、培美曲塞等。用藥劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）OS；（2）無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）綜述、病例報告和基礎(chǔ)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)，同時人工檢索相關(guān)論文集。中文檢索詞為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“PD-1抑制劑”“PD-L1抑制劑”“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4”“納武利尤單抗”“阿替利珠單抗”“帕博利珠單抗”“伊匹木單抗”“非小細(xì)胞肺癌”；英文檢索詞為“immune checkpoint inhibitors”“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“CTLA-4”“nivolumab”“atezolizumab”“pembrolizumab”“ipilimumab”“non-small cell lung cancer”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時限為建庫至2023年4月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，由第3位研究者進(jìn)行裁決。提取資料包括：第一作者及發(fā)表年份、試驗(yàn)編號、研究國家、患者例數(shù)、年齡、病理類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括：分配隱藏，隨機(jī)序列產(chǎn)生，對受試者和研究者施盲，研究結(jié)局的盲法評價，數(shù)據(jù)完整性，選擇性報告結(jié)果，其他偏倚；每個條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4 631篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入7篇文獻(xiàn)[12-18]，合計(jì)5 980例患者，其中試驗(yàn)組3 293例、對照組2 687例，KRAS野生型1 122例、KRAS突變型493例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均為RCTs[12-18]；1項(xiàng)研究分配序列不詳[13]；2項(xiàng)研究分配隱藏情況不詳[12-13]，1項(xiàng)研究沒有進(jìn)行分配隱藏[17]；1 項(xiàng)研究未對研究者施盲[15]，4 項(xiàng)研究對研究者施盲情況不詳[12-13，17-18]；4 項(xiàng)研究存在其他偏倚來源[12-13，17-18]；所有研究的數(shù)據(jù)均完整，對研究結(jié)局均進(jìn)行了盲法評價，均未選擇性報告結(jié)果。偏倚風(fēng)險結(jié)果見圖2和圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 OS

7 項(xiàng)研究均報道了OS[12-18]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝41%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的OS顯著長于對照組[HR＝0.79，95%CI（0.72，0.87），P＜0.000 01]；且試驗(yàn)組KRAS突變型[HR＝0.63，95%CI（0.53，0.75），P＜0.000 01]、KRAS野生型[HR＝0.87，95%CI（0.78，0.98），P＝0.02]患者的OS均顯著長于對照組。結(jié)果見圖4。

圖4 兩組患者OS的Meta分析森林圖

按不同治療方案進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組使用一、二線治療方案，單用ICIs，使用ICIs聯(lián)合傳統(tǒng)化療的KRAS突變型患者的OS 均顯著長于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 不同治療方案的OS亞組分析結(jié)果

2.3.2 PFS

4項(xiàng)研究報道了PFS[12，14-16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2＝78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PFS 顯著長于對照組[HR＝0.63，95%CI（0.50，0.80），P＝0.000 2]，且試驗(yàn)組KRAS突變型[HR＝0.58，95%CI（0.43，0.78），P＝0.000 3]、KRAS野生型[HR＝0.68，95%CI（0.47，0.99），P＝0.04]患者的PFS均顯著長于對照組。結(jié)果見圖5。

按不同治療方案進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組使用一線治療方案的KRAS突變型、KRAS野生型患者的PFS均顯著長于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 一線治療方案的PFS亞組分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

以PFS 為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。在逐一剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，剔除后所得結(jié)果的異質(zhì)性并未發(fā)生明顯改變，表明本研究所得結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以O(shè)S 為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布相對對稱，極少數(shù)研究散點(diǎn)散落分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖6。

圖6 OS的倒漏斗圖

3 討論

與傳統(tǒng)化療相比，新型腫瘤治療藥物ICIs 可延長NSCLC 患者的OS 和PFS，使得近年來開展的ICIs 相關(guān)臨床試驗(yàn)較多[19]。雖然KRAS為NSCLC 患者常見的突變基因，但由于基因檢測費(fèi)用較高，故臨床關(guān)于KRAS突變患者的數(shù)據(jù)較少，導(dǎo)致本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限。

本研究結(jié)果顯示，使用ICIs 的KRAS突變型和野生型NSCLC患者的OS和PFS均顯著長于傳統(tǒng)化療組，且亞組分析也顯示，使用一線和二線治療方案、單用ICIs和使用ICIs 聯(lián)合傳統(tǒng)化療的KRAS突變型患者的OS 均顯著長于傳統(tǒng)化療組。傳統(tǒng)化療是直接作用于腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，延緩病情的發(fā)展，但易發(fā)生耐藥且不具有選擇性[19]。ICIs 可通過抑制腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視這一機(jī)制來激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，相較于傳統(tǒng)化療更具有選擇性和耐受性[20]。在NSCLC 患者中，KRAS的突變常發(fā)生在第2 號外顯子的第12、13號密碼子，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生改變（如從谷氨酸替換為丙氨酸），引起大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）信號通路的結(jié)構(gòu)性激活，從而導(dǎo)致RAS蛋白與多種效應(yīng)器相互作用，例如磷脂酰肌醇3-激酶、轉(zhuǎn)錄級聯(lián)的信號激活子和轉(zhuǎn)導(dǎo)子[21]。這些相互作用導(dǎo)致多種生物學(xué)效應(yīng)，包括腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、耐藥等[22-23]。因此，KRAS突變患者更易發(fā)生耐藥，而ICIs 較傳統(tǒng)化療不易耐藥，這也佐證了本研究得到的ICIs 較傳統(tǒng)化療療效更優(yōu)的結(jié)論。

綜上所述，ICIs 用于NSCLC 患者的療效顯著，且無論是否發(fā)生KRAS突變，NSCLC患者都同樣受益。本研究的局限性為：納入的文獻(xiàn)較少，樣本量較小。故本研究所得結(jié)論還需要更多大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。