鄒 婧，楚堯娟，杜秋爭(zhēng)，岳鶴影，王小寶，杜書(shū)章 （鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052）

乳腺癌為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前已取代肺癌，成為全球發(fā)病率最高的癌癥。2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占女性新診斷惡性腫瘤的24.5%和15.5%，且均呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。同年相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率居全國(guó)女性惡性腫瘤首位，病死率居全國(guó)女性惡性腫瘤的第4位[2]。此外，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率的逐年增長(zhǎng)速度超過(guò)了全球平均水平，對(duì)女性的身心健康造成了極大的危害。

乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，不同亞型的乳腺癌具有不同的臨床特征及治療手段。其中，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌例數(shù)占乳腺癌確診總?cè)藬?shù)的15%～30%，具有侵襲性高、惡性程度高、預(yù)后差等特點(diǎn)，且有超過(guò)50%的患者死于腦轉(zhuǎn)移[3]。HER2 具有酪氨酸激酶（tyrosine kinases，TKs）活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡具有重要作用，故以TKs 為靶點(diǎn)的HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療藥物是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)[4]。針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的特殊致死性，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)分子量小且能高效跨越血腦屏障的新型抗腫瘤藥--酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）。TKIs可有效阻斷TKs活性，順利穿過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，顯著降低HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]，徹底顛覆了HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的治療模式。因此，本文采用CiteSpace 軟件對(duì)TKIs 用于HER2 陽(yáng)性乳腺癌的研究熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)進(jìn)行分析，旨在為該類(lèi)藥物的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)主題詞和自由詞制定檢索詞與檢索策略，以TS=（“EGFR-TKIS*” OR “tyrosine kinase inhibitor*” OR “protein tyrosine kinase*”）AND TS=（“breast cancer”）AND TS=（“human epidermal growth factor receptor 2” OR “HER2”）檢索，文獻(xiàn)類(lèi)型選擇“article”或“review”，排除新聞、會(huì)議摘要、信件等文獻(xiàn)類(lèi)型，語(yǔ)種為英文，檢索時(shí)限為2013年1月1日-2022年12月31日。

1.2 研究方法

將文獻(xiàn)題錄保存為純文本格式，并命名為“download_xxx”，采用CiteSpace 6.1.R3 軟件進(jìn)行分析。主要參數(shù)設(shè)置如下：時(shí)區(qū)分割為1年，閾值參數(shù)“G-index”為25，其余參數(shù)均為默認(rèn)值。分別以作者、機(jī)構(gòu)和國(guó)家為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析，以期刊、文獻(xiàn)為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共被引分析，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行同義合并后以此為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共現(xiàn)、聚類(lèi)、突現(xiàn)及時(shí)間線分析。根據(jù)不同節(jié)點(diǎn)類(lèi)型的分析選擇是否對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，裁剪方法選擇“pathfinder”，輔助裁剪選擇“pruning sliced networks”。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

去除4篇重復(fù)文獻(xiàn)和12篇無(wú)法獲取全文文獻(xiàn)，最終共納入文獻(xiàn)732篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的年度發(fā)文量

TKIs 治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的年發(fā)文量大體上呈逐年上升趨勢(shì)，以2022年最高（95篇），表明該領(lǐng)域越來(lái)越廣泛地受到學(xué)者們的關(guān)注。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 TKIs治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的年度發(fā)文量

2.3 合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

2.3.1 發(fā)文作者和被引作者

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)作者，節(jié)點(diǎn)越大表明該作者發(fā)文量或被引頻次越多，節(jié)點(diǎn)間連線代表兩個(gè)作者具有合作關(guān)系；節(jié)點(diǎn)年輪由冷色到暖色向外延伸，最外圈的顏色越暖代表該節(jié)點(diǎn)的中心度越高，中心度大于0.1 代表與其他節(jié)點(diǎn)關(guān)系較為緊密。共有360 位作者及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)研究（圖2、圖3），發(fā)文量排名前3 位的作者分別為Crown（17篇）、Xu（15篇）、Bryce（13篇），其中心度也排名前3 位，分別為0.32、0.27、0.25（表1）。被引頻次排名前3 位的作者分別為Slamon（294 次）、Baselga（254 次）、Geyer（196 次），且中心度也較高（表2）。這表明這些學(xué)者的研究?jī)?nèi)容為T(mén)KIs 治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的熱點(diǎn)，并具有較深影響力。

表1 發(fā)文量排名前3位的作者

表2 被引頻次排名前3位的作者

圖2 作者合作的可視化圖譜

圖3 作者被引情況的可視化圖譜

2.3.2 國(guó)家/地區(qū)

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)國(guó)家/地區(qū)，節(jié)點(diǎn)間連線代表兩個(gè)國(guó)家/地區(qū)具有合作關(guān)系。共有73個(gè)國(guó)家/地區(qū)的學(xué)者參與了相關(guān)研究（圖4），發(fā)文量排名前3 位的國(guó)家依次為美國(guó)（287 篇）、中國(guó)（156 篇）、意大利（65 篇），且美國(guó)的中心度為0.10，表明美國(guó)在TKIs治療HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位；我國(guó)發(fā)文量排名第2位，中心度為0.05，表明我國(guó)已提高了對(duì)HER2 陽(yáng)性乳腺癌及其藥物治療的關(guān)注度，但在國(guó)際上的影響力有限，仍需加強(qiáng)與其他國(guó)家的交流合作。中心度排名前3位的國(guó)家依次為捷克共和國(guó)（0.53）、塞爾維亞共和國(guó)（0.33）、意大利（0.32），表明這些國(guó)家在該領(lǐng)域具有一定的影響力。

圖4 國(guó)家/地區(qū)合作的可視化圖譜

2.3.3 發(fā)文機(jī)構(gòu)

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)發(fā)文機(jī)構(gòu)，節(jié)點(diǎn)間連線代表兩個(gè)機(jī)構(gòu)具有合作關(guān)系。共有307個(gè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展了相關(guān)研究，發(fā)文量排名前3位的機(jī)構(gòu)分別是美國(guó)得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（22篇）、美國(guó)美洲獅生物技術(shù)公司（22篇）和美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（16篇）；中心度排名前3 位的機(jī)構(gòu)分別是哥倫比亞癌癥機(jī)構(gòu)（0.45）、法國(guó)奧斯卡·蘭布雷特中心（0.34）和美國(guó)麻省總醫(yī)院（0.29）。由圖5 可知，發(fā)達(dá)國(guó)家的相關(guān)機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，且機(jī)構(gòu)合作存在區(qū)域性，同一地區(qū)的機(jī)構(gòu)間合作較為緊密，不同地區(qū)機(jī)構(gòu)間的合作尚有待加強(qiáng)。

圖5 機(jī)構(gòu)合作的可視化圖譜

2.3.4 相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，節(jié)點(diǎn)間連線代表兩個(gè)學(xué)科領(lǐng)域具有關(guān)聯(lián)。TKIs 治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的研究共涉及69 個(gè)學(xué)科領(lǐng)域（圖6），這69 個(gè)領(lǐng)域中，發(fā)文量排名前3位的分別為腫瘤學(xué)（763篇）、藥理學(xué)與藥學(xué)（205 篇）、細(xì)胞生物學(xué)（108 篇）；中心度排名前3位的學(xué)科分別為生物物理學(xué)（1.06）、化學(xué)（1.02）、生物化學(xué)與分子生物學(xué)（0.98），表明這些學(xué)科可能是TKIs治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的重點(diǎn)學(xué)科領(lǐng)域。

圖6 學(xué)科領(lǐng)域的可視化圖譜

2.3.5 被引期刊

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)期刊，節(jié)點(diǎn)間連線代表兩個(gè)期刊具有關(guān)聯(lián)，被引頻次和中心度可以反映該期刊發(fā)表文獻(xiàn)的利用率及學(xué)術(shù)價(jià)值。被引頻次排名前3位的期刊分別是JournalofClinicalOncology（599次，美國(guó)）、ClinicalCancerResearch（563 次，美國(guó)）和CancerResearch（542 次，美國(guó)）；中心度排名前3 位的期刊分別是BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications（0.49，美國(guó)）、JournalofCellularPhysiology（0.32，美國(guó)）、ExpertReviewofAnticancerTherapy（0.26，美國(guó)），表明美國(guó)在該領(lǐng)域的影響力較為深厚（圖7）。

圖7 被引期刊的可視化圖譜

2.3.6 被引文獻(xiàn)

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一篇文獻(xiàn)，節(jié)點(diǎn)間連線代表了兩篇文獻(xiàn)具有關(guān)聯(lián)。被引文獻(xiàn)集合組成了該領(lǐng)域的知識(shí)基礎(chǔ)，被引頻次最多的文獻(xiàn)是Geyer 等[6]在2006年發(fā)表的“Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer”，該研究發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期患者的療效優(yōu)于單用卡培他濱；中心度居首位的是Nahta 等[7]在2005年發(fā)表的“Insulin-like growth factor-Ⅰ receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells”，該研究發(fā)現(xiàn)破壞胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體/HER2異源二聚體顯著恢復(fù)了耐藥乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，可將該復(fù)合物作為曲妥珠單治療耐藥乳腺癌的潛在靶點(diǎn)，同時(shí)也驗(yàn)證了新的治療靶點(diǎn)對(duì)于提高這類(lèi)乳腺癌患者生存率至關(guān)重要。結(jié)果見(jiàn)圖8、表3、表4。

表3 被引頻次排名前3位的文獻(xiàn)

表4 中心度排名前3位的文獻(xiàn)

圖8 被引文獻(xiàn)的可視化圖譜

2.4 研究熱點(diǎn)

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)性

圖譜中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)間連線代表了兩個(gè)關(guān)鍵詞具有關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)頻次和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。本研究共有388 個(gè)關(guān)鍵詞、1 520 條連線；共現(xiàn)頻次排名前3 位的分別是tyrosine kinase inhibitor（364 篇）、breast cancer（285篇）、growth factor receptor（156篇），主要涉及TKIs治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的藥效及安全性研究，體現(xiàn)了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。刪掉American society、activation等缺少學(xué)科特異性的關(guān)鍵詞，得到中心度排名前3位的關(guān)鍵詞分別是tyrosine kinase（0.21）、antitumor activity（0.18）、1st line treatment（0.17），主要涉及對(duì)比單用TKIs、聯(lián)合用藥或加以輔助治療的臨床療效研究，以及針對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性找到最優(yōu)給藥方案，這些內(nèi)容在該領(lǐng)域發(fā)揮著橋梁作用。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 關(guān)鍵詞共現(xiàn)的可視化圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類(lèi)

Q值反映了聚類(lèi)圖譜的清晰度，大于0.3 表示聚類(lèi)結(jié)構(gòu)較為顯著；S值是衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的指標(biāo)，大于0.7表明此聚類(lèi)結(jié)果具有很高的可信度[8]。本研究的Q值為0.455 8、S值為0.727 7，表明網(wǎng)絡(luò)模塊結(jié)構(gòu)顯著且可信度高。通過(guò)對(duì)數(shù)似然率算法對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)，得出前11個(gè)聚類(lèi)，分別是腦轉(zhuǎn)移（brain metastases）、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑吉非替尼（EGFR inhibitor gefitinib）、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（phase Ⅱ study）、系統(tǒng)綜述（systematic review）、耐藥性（drug resistance）、人卵巢癌細(xì)胞（human ovarian cancer cell）、轉(zhuǎn)移性微環(huán)境（metastatic microenvironment）、癌癥治療（cancer therapy）、治療性雌激素受體β（therapeutic ER beta）、白細(xì)胞介素2 融合蛋白（IL-2 fusion protein）、HER 家族（HER family）；大致分為5 個(gè)熱點(diǎn)方向，分別為HER2陽(yáng)性乳腺癌治療藥物研究（表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑吉非替尼、耐藥性、白細(xì)胞介素2融合蛋白、治療性雌激素受體β）、TKIs 作用受體研究（HER家族）、TKIs 作用機(jī)制研究（人卵巢癌細(xì)胞、轉(zhuǎn)移性微環(huán)境）、HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究（腦轉(zhuǎn)移）、臨床研究（Ⅱ期臨床試驗(yàn)、癌癥治療、系統(tǒng)綜述）。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 關(guān)鍵詞聚類(lèi)及所包含關(guān)鍵詞

2.4.3 突現(xiàn)關(guān)鍵詞

2013年的前沿關(guān)鍵詞主要為T(mén)KIs的藥理作用與安全性，2014年主要為HER2 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，2015年主要為T(mén)KIs的療效，2016年主要為T(mén)KIs對(duì)其他HER2過(guò)表達(dá)的實(shí)體瘤以及乳腺癌患病高風(fēng)險(xiǎn)人群的作用，2017年主要為臨床療效與安全性，2018年主要為HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療藥物的聯(lián)用及療效對(duì)比，2019年主要為探究如何增強(qiáng)腫瘤藥物的靶向性并降低毒副作用，2020年主要為T(mén)KIs 與單抗藥物的療效對(duì)比及安全性。結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 突現(xiàn)強(qiáng)度排名前25位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

本研究結(jié)果表明，TKIs治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的發(fā)文量大體上呈逐年上升趨勢(shì)，美國(guó)居首位；我國(guó)發(fā)文量居第2位，但中心度不高，表明我國(guó)仍需加強(qiáng)與國(guó)際的交流合作。發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為美國(guó)得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心，被引頻次最多的期刊是美國(guó)Journalof ClinicalOncology，發(fā)文量最多的作者是來(lái)自澳大利亞圣文森特大學(xué)醫(yī)院的Crown，被引量最多的作者是美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的Slamon?？梢?jiàn)，美國(guó)在該領(lǐng)域具有較為深遠(yuǎn)的影響力。

3.2 研究的基礎(chǔ)知識(shí)

共被引頻次和中心度較高的文獻(xiàn)構(gòu)成了該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，共被引頻次較高的文獻(xiàn)主要論述了藥物聯(lián)用或?qū)⑺幬锱c多種輔助治療聯(lián)用的效果，從而篩選出高效特異的HER2陽(yáng)性乳腺癌治療手段；中心度較高的文獻(xiàn)主要闡述了曲妥珠單抗用于耐藥乳腺癌治療的可行性。這表明該領(lǐng)域主要以高效靶向性治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的藥物選擇及如何有效克服曲妥珠單抗耐藥為研究基礎(chǔ)，未來(lái)可在此基礎(chǔ)上展開(kāi)相關(guān)研究。

3.3 研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)

3.3.1 HER2陽(yáng)性乳腺癌治療藥物研究

TKIs因較小的分子量和較強(qiáng)的靶向性，可穿過(guò)血腦屏障，被認(rèn)為是治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移最有效的藥物[7]。近年來(lái)，已有9種靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的新型藥物獲批上市，包括單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、馬吉妥昔單抗）、TKIs（奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、圖卡替尼）、抗體藥物偶聯(lián)物（T-DM1、DS-8201），HER2疫苗等其他靶向藥物也已進(jìn)入臨床測(cè)試階段。

TKIs 作為靶向EGFR 胞內(nèi)激酶域的小分子靶向藥物，其耐藥性與胞內(nèi)點(diǎn)突變破壞了藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合有關(guān)。與靶向EGFR 胞外的大分子靶向藥物（單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物）相比，針對(duì)胞內(nèi)的點(diǎn)突變更有利于新藥的開(kāi)發(fā)[9]。例如，2020年獲批上市的圖卡替尼對(duì)HER2 具有高度選擇性，可通過(guò)阻滯HER2/磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)而改善耐藥，為后續(xù)HER2陽(yáng)性乳腺癌的抗耐藥研究提供了新的方向[10]。

3.3.2 TKIs作用受體的研究

HER2 是EGFR/ErbB 家族中唯一無(wú)法自身形成配體的蛋白，需要與其他HER 家族蛋白形成異源二聚體（EGFR/HER2 或HER2/HER3）進(jìn)而激活下游信號(hào)。Bai等[11]發(fā)現(xiàn)，EGFR/HER2復(fù)合物可增加EGFR在細(xì)胞表面的滯留時(shí)間，抵御其活化后的迅速內(nèi)吞和降解。這一獨(dú)特屬性使HER2在過(guò)表達(dá)時(shí)增強(qiáng)了下游信號(hào)，促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。TKIs可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于HER2胞內(nèi)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合并阻止激酶的自身磷酸化，從而阻斷異常的信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生抑瘤效果。

3.3.3 TKIs作用機(jī)制研究

TKIs通過(guò)直接抑制HER2胞內(nèi)的TKs活性、阻止下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。腫瘤微環(huán)境是由非惡性細(xì)胞包圍腫瘤細(xì)胞所組成的高度結(jié)構(gòu)化的生態(tài)系統(tǒng)，共同嵌入到發(fā)生變化的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)，在調(diào)節(jié)免疫方面具有重要的作用。腫瘤微環(huán)境細(xì)胞及其分泌分子被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的潛在治療靶點(diǎn)，未來(lái)可由此設(shè)計(jì)對(duì)抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新型免疫治療方案。

3.3.4 HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究

有研究顯示，乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為24.6%，其中7.2%的患者首次確診時(shí)即為腦轉(zhuǎn)移，17.5%的患者為后期病情惡化進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移[13]。在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，高達(dá)34%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[14]。Parsai 等[15]發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療，對(duì)局部腦轉(zhuǎn)移有顯著改善作用；Morikawa 等[16]發(fā)現(xiàn)，與卡培他濱聯(lián)合用藥相比，單藥高劑量TKIs可進(jìn)一步減輕心臟毒性并對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有顯著療效，特別是單藥活性更強(qiáng)的新型TKIs；Hurvitz 等[17]發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼+依維莫司+卡培他濱的新型三聯(lián)療法對(duì)曲妥珠單抗難治性重度乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移具有良好的療效。但在臨床治療中，腦轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者死亡的重要原因，因此如何有效治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，降低患者死亡率是未來(lái)亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。

3.3.5 TKIs的臨床研究

目前，數(shù)個(gè)靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的TKIs已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如Macpherson等[18]報(bào)道了艾培替尼的臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，其客觀緩解率大于50%；Brufsky等[19]針對(duì)轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌開(kāi)發(fā)的波齊替尼已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段；Zhang 等[20]報(bào)道了處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段的DZD-1516，其常見(jiàn)貧血、頭痛等不良反應(yīng)。新藥開(kāi)發(fā)可為治療HER2陽(yáng)性乳腺癌提供新思路。

4 結(jié)語(yǔ)

TKIs 治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，我國(guó)學(xué)者和研究團(tuán)隊(duì)未來(lái)需要加強(qiáng)合作交流，可從TKIs單用及聯(lián)合用藥治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效及安全性方面加強(qiáng)與其他國(guó)家的合作。但本研究?jī)H分析了Web of Science 核心集合數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)，所得結(jié)果可能具有一定的局限性。