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        轉(zhuǎn)錄因子EB介導(dǎo)的自噬溶酶體途徑在心血管疾病中的作用

        2024-01-03 18:13:55柴亞如戴紅艷管軍
        國際心血管病雜志 2023年5期
        關(guān)鍵詞:溶酶體甲基化脂質(zhì)

        柴亞如 戴紅艷 管軍

        轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)是調(diào)控自噬和溶酶體生物合成的關(guān)鍵因子,可識別協(xié)同溶酶體表達(dá)和調(diào)控元件的E-box 和M-box 序列,促進(jìn)溶酶體和自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以及溶酶體生物合成,增強(qiáng)溶酶體功能,促進(jìn)自噬體和溶酶體的融合[1]。TFEB 及其依賴的自噬溶酶體途徑(ALP)與心血管疾?。–VD)的發(fā)病機(jī)制和治療有關(guān),可作為CVD 治療的靶點(diǎn)。

        1 TFEB與自噬溶酶體途徑

        TFEB 由476 個氨基酸殘基組成,是亮氨酸拉鏈小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子的成員,包括2 個非編碼外顯子和8 個編碼外顯子[2]。TFEB 包括組成包括:堿性螺旋-環(huán)-亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)、酸性轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域、富含谷氨酸的結(jié)構(gòu)域、富含絲氨酸的結(jié)構(gòu)域和其他結(jié)構(gòu)域[3-4]。ALP 調(diào)控TFEB 的機(jī)制主要有:(1)磷酸化與去磷酸化修飾。營養(yǎng)豐富時,TFEB被磷酸化并保留在細(xì)胞質(zhì)中。而在饑餓或溶酶體功能障礙時,TFEB 去磷酸化,并從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,促進(jìn)自噬靶基因的表達(dá),包括貨物識別、自噬小體形成、囊泡融合和底物降解[5]。(2)泛素化與去泛素化修飾。TFEB 泛素化后轉(zhuǎn)錄活性降低,通過泛素蛋白酶體途徑,磷酸化的TFEB 去泛素化,TFEB 激活,ALP 活性增強(qiáng)[6]。(3)乙?;c去乙?;揎棥FEB 乙?;?,二聚體破壞,轉(zhuǎn)錄活性降低,自噬和溶酶體介導(dǎo)的脂質(zhì)水解減少[7],而TFEB 去乙?;瘎t會啟動下游基因表達(dá),促進(jìn)ALP 發(fā)生[8]。(4)甲基化與去甲基化修飾。甲基轉(zhuǎn)移酶樣3(METTL3)介導(dǎo)的N6-甲基腺苷(m6A)修飾TEEB 的腺苷mRNA 后,TFEB 進(jìn)行RNA 甲基化,m6A mRNA 修飾后,TFEB 表達(dá)降低,并損傷TFEB 依賴的自噬過程[9]。TFEB 介導(dǎo)的ALP在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮保護(hù)作用。

        2 TFEB與心血管疾病

        2.1 TFEB與動脈粥樣硬化

        動脈粥樣硬化(AS)是在動脈壁形成脂質(zhì)斑塊,內(nèi)膜中的異常脂質(zhì)積聚和炎癥反應(yīng)繼續(xù)發(fā)展,下游組織出現(xiàn)缺血性損傷或斑塊破裂,產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。適當(dāng)?shù)卮龠M(jìn)自噬可成為AS 治療的新靶點(diǎn)。TFEB 介導(dǎo)的ALP 能夠增強(qiáng)溶酶體功能,促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇外流,其機(jī)制主要與巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)有關(guān):(1)TFEB 可激活巨噬細(xì)胞自噬和抗炎反應(yīng),抑制AS。在AS 的發(fā)展過程中,巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞外或溶酶體內(nèi)氧化低密度脂蛋白轉(zhuǎn)化的過量膽固醇,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞溶酶體功能障礙,血管壁局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng),促進(jìn)泡沫細(xì)胞和AS 斑塊的形成。在載脂蛋白E 敲除小鼠AS 模型中,細(xì)胞內(nèi)過多的膽固醇積聚可引起巨噬細(xì)胞的正常溶酶體功能損傷,而巨噬細(xì)胞特異性TFEB 增加,可促進(jìn)AS 斑塊中的自噬和溶酶體生物合成,并以人自噬相關(guān)蛋白5(Atg5)和自噬蛋白p62 依賴的方式縮小AS 斑塊[11]。TFEB 還可促進(jìn)溶酶體脂肪的分解代謝和氧化途徑,抑制其生物合成。經(jīng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α(PGC-1α)-三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1-過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)信號通路,TFEB 將脂質(zhì)分解為膽固醇,細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流,脂質(zhì)負(fù)荷降低;同時促炎癥細(xì)胞因子白介素-1β 分泌減少,抑制炎癥小體過度激活,改善AS 進(jìn)展[12]。(2)TFEB 促進(jìn)VSMC 自噬溶酶體途徑。抑制TFEB介導(dǎo)的自噬可促進(jìn)VSMC 參與AS 的形成;TFEB上調(diào),ALP 激活,可阻斷AS 斑塊形成[13]。硬脂酰輔酶A 脫飽和酶-1(SCD1)是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的完整蛋白,SCD1 增加可抑制VSMC 分化,增加TFEB 核轉(zhuǎn)位,促進(jìn)TFEB 介導(dǎo)的泡沫細(xì)胞形成。SCD1-TFEB 的調(diào)節(jié)機(jī)制可能為AS 提供新的治療方法[14]。因此,TFEB 激活A(yù)LP 及促進(jìn)核轉(zhuǎn)位,減輕脂質(zhì)蓄積和炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗AS 作用,TFEB可作為抗AS 的有效治療靶點(diǎn)。

        2.2 TFEB與心力衰竭

        心力衰竭(HF)是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的臨床綜合征,表現(xiàn)為心輸出量減少和心臟內(nèi)壓力升高[15]。氧化應(yīng)激是心功能不全進(jìn)展的重要決定因素,線粒體單胺氧化酶-A(MAO-A)促進(jìn)活性氧產(chǎn)生,抑制TFEB 核轉(zhuǎn)位,并阻斷心肌細(xì)胞自噬,導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和HF[16]。MAO-A轉(zhuǎn)基因小鼠中,腺病毒介導(dǎo)的TFEB過表達(dá)可減弱小鼠自噬障礙、心肌細(xì)胞死亡和HF[17]。而在苯腎上腺素(PE)和主動脈縮窄(TAC)誘導(dǎo)的擴(kuò)張型心肌病小鼠肥大心肌細(xì)胞和衰竭心臟中,TFEB 顯著降低,自噬小體顯著增加。抑制TFEB 引起的ALP 不全,可出現(xiàn)自噬小體標(biāo)志物增加,人微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ表達(dá)減少,肥大心肌細(xì)胞標(biāo)志物心房利鈉肽和β-肌球蛋白重鏈7 表達(dá)增加,細(xì)胞體積增大。而TFEB過表達(dá)可改善自噬,使PE 刺激的肥大心肌細(xì)胞減少,TAC 誘導(dǎo)的肥厚重構(gòu)、纖維化和心功能不全減輕,其機(jī)制可能與TFEB 促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子GATA 結(jié)合蛋白4 自噬降解,抑制心肌細(xì)胞肥大有關(guān)[18]。因此,TFEB 在HF 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,TFEB 下調(diào)可引起ALP 不足和阻斷自噬降解,TFEB 的激活可成為治療HF 的潛在手段。

        2.3 TFEB與腹主動脈瘤

        腹主動脈瘤(AAA)是以腹主動脈永久性擴(kuò)張為特征的高度致命性心血管疾病,主動脈破裂后死亡率約為80%,其發(fā)病機(jī)制為慢性主動脈壁炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分解和VSMC 功能障礙[19-20]。TFEB 在AAA 患者體內(nèi)顯著降低[21]。Lu 等[21]證實(shí)VSMC-TFEB基因敲除小鼠中,2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβCD)以VSMC-TFEB 依賴的方式抑制AAA 形成。其機(jī)制為:(1)TFEB 直接上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因,抑制VSMC 凋亡;TFEB 缺乏時,VSMC 凋亡增加,促進(jìn)AAA 形成。(2)TFEB過表達(dá)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NOD 樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥反應(yīng)體激活,阻止AAA 形成[22]。因此,TFEB 抑制VSMC 凋亡,減少炎癥反應(yīng)體形成,阻礙AAA 形成,可作為預(yù)防和治療AAA 的有效靶點(diǎn)。

        2.4 TFEB與糖尿病心肌病

        糖尿病心肌病是發(fā)生于糖尿病患者,不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病變來解釋的心肌特異性微血管并發(fā)癥[23]。在糖尿病患者心臟中,糖脂毒性損傷蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白降解,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,損傷心肌細(xì)胞[24]。TFEB 可以調(diào)節(jié)2 型糖尿病的低甲基化基因[25],但TFEB 耗盡后,糖脂毒性反向調(diào)節(jié)溶酶體蛋白降解途徑或自噬。Trivedi 等[3]發(fā)現(xiàn)在葡萄糖和棕櫚酸酯聯(lián)合作用下,大鼠心肌細(xì)胞核內(nèi)TFEB 含量減少,溶酶體功能失調(diào),誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡。這表明對于肥胖和糖尿病患者,TFEB 誘導(dǎo)的ALP 對心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,選擇性靶向心肌細(xì)胞中的TFEB 可以預(yù)防或改善糖尿病心肌病。

        2.5 TFEB與心肌缺血再灌注、缺氧復(fù)氧損傷

        心肌缺血再灌注(I/R)損傷指冠狀動脈部分或完全阻塞后,在一定時間內(nèi)再通,恢復(fù)血供,但缺血心肌損傷加重[26]。自噬的損傷與心肌I/R 期間心肌細(xì)胞死亡有關(guān),減少I/R 期間自噬小體的累積,改善自噬,有心臟保護(hù)作用[27-28]。I/R 早期TFEB介導(dǎo)的自噬可能是有益的,而I/R 晚期TFEB 的上調(diào)卻是有害的。I/R 早期心肌Beclin-1 蛋白升高,并抑制TFEB 激活,自噬受損后,巨噬細(xì)胞中的TFEB 激活,心肌梗死后心室功能障礙減輕[29]。而另1 項(xiàng)研究則表明在I/R 小鼠模型心肌再灌注晚期,TFEB 被激活并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中,上調(diào)參與自噬和溶酶體功能的基因,心肌損傷加重[30]。這可能與自噬在心肌再灌注過程中以時間依賴性方式上調(diào)有關(guān),即自噬在再灌注早期受抑制,晚期卻被激活。TFEB 在轉(zhuǎn)錄水平上修飾調(diào)控缺氧復(fù)氧(H/R)相關(guān)基因,H9c2 細(xì)胞和新生小鼠心肌細(xì)胞暴露于H/R 環(huán)境中,TFEB mRNA m6A 甲基化水平增加,RNA 甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3 與TFEB 的3'非編碼區(qū)末端結(jié)合,2 個m6A 殘基甲基化,逆轉(zhuǎn)TFEB 的轉(zhuǎn)錄活性,在缺血性心臟病中發(fā)揮保護(hù)作用[9]。因此,治療心肌缺血時,可選擇在再灌注期給予TFEB 化學(xué)抑制劑。

        3 小結(jié)

        TFEB 介導(dǎo)的ALP 在動脈粥樣硬化、心力衰竭、腹主動脈瘤、糖尿病心肌病及缺血再灌注損傷中起著重要保護(hù)作用,可作為CVD 的有效治療靶點(diǎn),機(jī)制為促進(jìn)TFEB 的表達(dá)或合成,細(xì)胞內(nèi)TFEB 水平增加;直接或間接調(diào)節(jié)TFEB 的修飾方式和核轉(zhuǎn)位。

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