朱裴欣 管翔 李慶國

心力衰竭（心衰）是多種心臟疾病的終末發(fā)展階段，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全世界有6 400 萬心衰患者，其中中國至少有890 萬，35 歲以上中國居民的心衰患病率為1.3%[1-2]。對于晚期心衰患者，最有效的治療方法是心臟移植，但是2015—2020 年全國心臟移植總手術(shù)量僅為2 819 例[3]，遠(yuǎn)少于患病人數(shù)。心室輔助裝置（VAD）是終末期心衰的有效治療手段之一，具有輔助心臟泵血、保證臟器血供的功能，顯著提升心衰患者的生活質(zhì)量和生存率[4]。

1 VAD的歷史發(fā)展

VAD 發(fā)展至今經(jīng)歷了3 代產(chǎn)品，第一代VAD為脈沖容積泵，可以模擬心動周期，提供持續(xù)血流，代表產(chǎn)品為HeartMate IP、HeartMate XVE、Novacor，現(xiàn)已基本淘汰。第二代VAD 為連續(xù)血流泵，去除了脈沖容積泵所需的容量腔，具有尺寸小、噪音低、結(jié)構(gòu)精簡等特點，根據(jù)泵頭工作原理可以分為軸流泵和離心泵，代表產(chǎn)品為HeartMate Ⅱ（HM2），但設(shè)備有引起血栓形成的風(fēng)險[5]。第三代VAD 為全磁懸浮心室輔助泵，葉輪支撐系統(tǒng)由機械支撐改進為磁力懸浮支撐，從根本上消除了機械接觸，減少了摩擦產(chǎn)生的熱量。磁懸浮系統(tǒng)分為不耗電的被動磁懸浮(永磁體)和主動磁懸浮(帶電的磁場感應(yīng))。主動磁懸浮系統(tǒng)通過位置傳感器和外部控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)葉輪的空間位置，保證葉輪旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性；被動磁懸浮系統(tǒng)只能粗略調(diào)節(jié)葉輪位置，但是有尺寸較小的優(yōu)勢[6]。目前全球主流應(yīng)用的第三代VAD 為HeartMate Ⅲ（HM3）。

2 國外磁懸浮VAD研究現(xiàn)狀

2.1 HM3

HM3 是美國Abbott 公司開發(fā)的全磁懸浮心室輔助泵，為心包內(nèi)植入設(shè)備。HM3 采用磁懸浮轉(zhuǎn)子的設(shè)計，消除了旋轉(zhuǎn)摩擦對血細(xì)胞的剪切力[7]。更寬的血流間隙有助于減少血細(xì)胞損傷，鈦微球材質(zhì)紋理覆蓋的血液接觸面有助于血細(xì)胞的穩(wěn)定附著，提升血液相容性。人工脈搏模式每隔2 s 改變1 次泵頭轉(zhuǎn)速以產(chǎn)生血流變化，從而緩解泵頭內(nèi)的血液淤滯，減少血栓形成，同時還有助于主動脈瓣的開閉。模塊化的導(dǎo)線設(shè)計可方便更換外部元件[8]。

2014 年德國漢諾威醫(yī)學(xué)院的Schmitto 等[9]實施了全球首例HM3 植入術(shù)，這是歐洲HeartMate ⅢCE Mark 臨床試驗的起始[10]，該試驗開展了為期6 個月的術(shù)后隨訪。2014 年9 月啟動的美國MOMENTUM Ⅲ臨床試驗是1 項非盲、隨機多中心大型前瞻隊列研究，對比了HM3 和HM2 對終末期心衰患者的療效，其中HM3 組516 例，HM2組512 例，主要終點是植入后患者生存2 年且免于腦卒中或免于二次手術(shù)。在為期2 年的隨訪研究中，HM3 組到達終點率高于HM2 組（76.9%對64.8%），且HM3 組換泵率低于HM2 組（2.3%對11.3%）[11-13]。在并發(fā)癥方面，HM3 組發(fā)生腦卒中、大出血和胃腸道出血的事件數(shù)均低于HM2 組[11,14]，至今未有HM3 發(fā)生泵內(nèi)血栓的報道，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016 年批準(zhǔn)HM3 用于臨床。

使用HM3 的并發(fā)癥分為血液相容性相關(guān)并發(fā)癥和非血液相容性相關(guān)并發(fā)癥，前者包括腦卒中、黏膜出血(尤其是胃腸道出血)和血栓形成。HM3會破壞血液中的血管性血友病因子（vWF）高分子多聚物（HMWMs）[15-16]，可能是出血并發(fā)癥的原因之一。非血液相容性相關(guān)并發(fā)癥包括右心衰、心律失常、裝置故障和感染[17]。

根據(jù)MOMENTUM 3 和HeartMate Ⅲ CE Mark的臨床試驗結(jié)果，研究人員總結(jié)了HM3 的抗血栓形成治療方法。傳統(tǒng)上，應(yīng)用華法林進行抗凝治療（INR 2.0～3.0）、阿司匹林（81 mg/d）抗血小板治療[18]。1 項多中心、隨機、雙盲前瞻臨床試驗ARIES HM3 正在評估將阿司匹林從抗血栓策略中移除的安全性[19]。精細(xì)的血壓管理對VAD 的正常使用至關(guān)重要，HM3 對于后負(fù)荷十分敏感，植入期間只能在狹窄的血壓范圍內(nèi)正常工作，除非患者出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀，應(yīng)保持平均動脈壓為80～90 mmHg[18]。同時，應(yīng)在植入期間常規(guī)監(jiān)測HM3的參數(shù)，并評估患者的臨床狀況。

2.2 HeartWare VAD（HVAD）

HVAD 采用了磁力懸浮和液力懸浮結(jié)合的技術(shù)，減少了血液與葉輪和軸承的接觸[20-21]，其控制系統(tǒng)內(nèi)置的泵頭旋轉(zhuǎn)速度管理算法，可以減少泵頭內(nèi)和心室內(nèi)血液淤滯。ENDURANCE 試驗是1 項多中心、隨機臨床試驗，納入隨機接受HVAD 或HM2 植入的446 例終末期心衰患者。研究證實了HVAD 在免于腦卒中或設(shè)備更換方面對比HM2 的非劣效性。然而，HM2 設(shè)備故障更頻繁，HVAD有更高的腦卒中、右心衰和敗血癥風(fēng)險[22]，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)不良事件成為關(guān)注的焦點。隨后進行的ENDURANCE SUPPLEMENT 試驗證明了合理的抗凝、抗血小板治療、血壓管理策略可以降低出血性腦卒中發(fā)生率[22-23]。因此，VAD 的臨床應(yīng)用需要精確的血壓控制和合理的抗血小板、抗凝方案。2021 年，因HVAD 磁懸浮泵頭與內(nèi)壁間隙過小，相應(yīng)地剪切力過大，導(dǎo)致血栓形成及腦卒中風(fēng)險大，Medtronic 公司宣布停止銷售HVAD。

2.3 Centrimag

Centrimag 是由美國Abbott 公司開發(fā)的全世界首款體外磁懸浮心室輔助泵，也是FDA 唯一批準(zhǔn)用于左心室、右心室、雙心室的短期（30 d）循環(huán)支持系統(tǒng)。它由電機、磁懸浮泵頭、插管、控制器組成，全磁懸浮泵頭的設(shè)計大大提高了裝置的血液相容性，同時去除了密封件、閥門等部件，增大了血液出入的通路，減少了血液中湍流的產(chǎn)生和淤滯現(xiàn)象，電機及控制器可以監(jiān)測泵頭內(nèi)轉(zhuǎn)子的位置并進行實時調(diào)節(jié)，其速度可高達 50 000 次/s，保證了血流的穩(wěn)定性。更重要的是，Centrimag 既可以單獨作為心室輔助系統(tǒng)工作，也可以作為體外膜肺氧合的部分模塊，為多器官衰竭患者提供心肺共同支持。

Centrimag 泵頭采用聚碳酸酯涂層，降低與血液的摩擦，轉(zhuǎn)速可在500～5 500 轉(zhuǎn)/min 間調(diào)節(jié)，流量最高可達10 L/min。1 項針對Centrimag 應(yīng)用于臨床急性心衰患者的meta 分析顯示[24]，其支持下的患者存活率達到82%（95%CI：0.7～0.92），在統(tǒng)計的22 項研究共72 例患者中，僅出現(xiàn)3 例設(shè)備故障，該裝置的有效性和安全性得到了驗證。

2.4 Corvion LVAD

Corvion LVAD 是植入式磁液懸浮左心室輔助泵，由美國Corvion 公司研發(fā)，采用了自研全新葉輪，配合特殊表面材料涂層，能提高血液相容性。Corvion LVAD 使用了無線充電技術(shù)，該模塊包括寬約13 mm 的小型體內(nèi)植入電池、體內(nèi)電力接收線圈、體外移動充電器，體外移動充電器通過其電力輸出線圈將電力轉(zhuǎn)換為磁力輸出，體內(nèi)電力接收線圈接受磁力后將其轉(zhuǎn)換為電力為體內(nèi)植入電池充電，實現(xiàn)了無線充電，徹底消除了現(xiàn)有VAD 的導(dǎo)線相關(guān)感染問題，但依靠這種強耦合電感式無線充電的方法限制了充電時充電器的移動，最多只允許充電器50 mm 的位置偏移。患者佩戴體外移動充電器時，Corvion LVAD 體內(nèi)部分可持續(xù)工作18 h，未佩戴時，體內(nèi)部分則可獨立工作3 h。Corvion LVAD 的工作功率僅為1.5 W，流量可達5 L/min，目前該裝置尚處于臨床前試驗階段。

2.5 CorWave LVAD

CorWave LVAD 由法國CorWave 公司研發(fā)，其與眾不同處是采用了全新的起伏波狀膜結(jié)構(gòu)，取代了現(xiàn)有VAD 的高轉(zhuǎn)速高剪切力葉輪，減少了對血細(xì)胞的破壞，并可減少出血和凝血相關(guān)并發(fā)癥。這種圓盤狀波狀膜共同形成1 個流出通道，波狀膜與磁力直線驅(qū)動器連接。在泵頭內(nèi)部電磁線圈的磁力作用下，驅(qū)動器的振動帶動波狀膜振動產(chǎn)生正弦振蕩運動，將血液從圓盤狀波狀膜的中心排出，驅(qū)動器以120 次/s 的高頻速率振動波狀膜，模仿心臟搏動產(chǎn)生的血流特性，流量可達5～6 L/min。目前該裝置尚處于臨床前試驗階段。

CorWave 公司還將這種波狀膜技術(shù)應(yīng)用到矩形膜產(chǎn)品Nemo 上，該裝置的泵頭采用了扁平化設(shè)計，植入血管內(nèi)，血液從血管進入泵頭入口，被波狀膜的高頻正弦波推送出泵頭出口，達到心室輔助的目的。

3 國內(nèi)磁懸浮VAD研究現(xiàn)狀

我國VAD 的研發(fā)歷史可追溯到上世紀(jì)60 年代，現(xiàn)就國內(nèi)第三代磁懸浮VAD 的研發(fā)情況選取3 款介紹。

3.1 MoyoAssist? Extra-VAD

MoyoAssist?Extra-VAD 是蘇州心擎醫(yī)療技術(shù)有限公司自主開發(fā)的體外磁懸浮VAD，類似Centrimag，其流量可達10 L/min，葉輪的軸向懸浮由永磁體維持，徑向懸浮由電機線圈產(chǎn)生的電磁場維持。

1 項動物實驗選取了6 只綿羊作為動物模型，體質(zhì)量43.2～59.6 kg，以該設(shè)備體外輔助30 d，泵轉(zhuǎn)速維持在2 000 轉(zhuǎn)/min，流量維持在1.72～2.93 L/min，活化凝血時間維持在150～250 s。實驗過程中未發(fā)生嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象，血液相容性良好，未發(fā)生血栓栓塞、出血、感染等其他嚴(yán)重不良事件[25]。

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心血管中心報道了1 例冠狀動脈搭橋術(shù)后使用MoyoAssist?Extra-VAD 治療的患者，VAD 維持患者血流動力達9 d，撤機后患者左室射血分?jǐn)?shù)為39%，左室舒張末期內(nèi)徑4.4 cm，患者康復(fù)出院，這是國內(nèi)首例體外VAD 治療冠狀動脈搭橋術(shù)后心源性休克[26]。目前MoyoAssist?Extra-VAD 正在開展臨床試驗。

3.2 CH-VAD

CH-VAD 為蘇州同心醫(yī)療有限公司開發(fā)的植入式磁懸浮VAD，其體積約為48 cm3，質(zhì)量約186 g，其轉(zhuǎn)速最高可達4 500 轉(zhuǎn)/min（壓力差為 100 mmHg），流量最高可達11 L/min[27]，體外溶血實驗測得標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)（NIH）為（0.000 7±0.000 3）g/100 L[28]，對血細(xì)胞破壞小。

1 項動物實驗選取健康雄性綿羊6 只，體質(zhì)量為（60±10）kg，4 例成功植入CH-VAD，轉(zhuǎn)速維持在2 500～3 000 轉(zhuǎn)/min，流量維持在2.5～3.5 L/min，存活時間最短20 d，最長達135 d[29]。2021 年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)CHVAD 上市。

3.3 HeartCon

HeartCon 是由航天泰心科技有限公司開發(fā)的植入式磁液懸浮VAD，約135 g，最大流量達10 L/min[30]，全套裝置還包括心室縫合環(huán)、血管保護架、經(jīng)皮導(dǎo)線簽引裝置、心室打孔器、電池、控制器等硬件[31]。動物實驗選取70～100 kg 的健康改良小尾寒羊，大部分存活時間大于150 d[32]。HeartCon 已于2022 年7 月批準(zhǔn)上市。

4 成本效益

從醫(yī)藥經(jīng)濟學(xué)的角度考慮，新型醫(yī)療技術(shù)的推廣需要綜合考慮經(jīng)濟發(fā)展水平、推廣成本以及醫(yī)療效益，常見的成本-效果分析結(jié)果指標(biāo)是增量成本效果比（ICER）。根據(jù)MOMENTUM 3 試驗結(jié)果，植入HM3 的患者因術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，二次手術(shù)率或再住院率低，大大降低了出院后成本，較HM2 降低了51%（37 685 美元對76 599 美元，P＜0.001）[33]。

5 小結(jié)

盡管VAD 技術(shù)自問世以來已經(jīng)取得了極大進步，但更多高新VAD 仍在研發(fā)階段。研發(fā)方向包括：（1）小型化和雙心室VAD；（2）擺脫當(dāng)前經(jīng)皮導(dǎo)線的限制和感染風(fēng)險，具有無線能源和信息傳輸系統(tǒng)的全植入式VAD；（3）兒童專用VAD；（4）用于輕度心衰的VAD。國產(chǎn)VAD 的研發(fā)也呈蓬勃發(fā)展之勢，許多關(guān)鍵性技術(shù)實現(xiàn)突破，多學(xué)科交叉、合作初見成效，國際競爭力穩(wěn)步提升。