周逸然 趙鵬軍

心肌損傷是心血管疾病常見的病理過程，線粒體作為心肌細(xì)胞中的重要細(xì)胞器，除提供能量外，也參與其能量轉(zhuǎn)換、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、免疫反應(yīng)、生物合成、離子活動(dòng)平衡等生理活動(dòng)。當(dāng)線粒體功能損傷時(shí)，心肌的能量供給和多種細(xì)胞活動(dòng)出現(xiàn)障礙，功能受到很大影響。

1 線粒體的結(jié)構(gòu)、功能和能量代謝

1.1 線粒體結(jié)構(gòu)和功能

線粒體是半自主性雙膜細(xì)胞器，受核DNA 和線粒體DNA（mtDNA）的影響。人類細(xì)胞中，mtDNA 位于線粒體基質(zhì)中，包含H 鏈和L 鏈，編碼線粒體能量代謝中的關(guān)鍵蛋白。線粒體主要通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），為組織細(xì)胞提供能量。

1.2 心肌細(xì)胞中正常線粒體能量代謝

心臟是高能量需求器官，其重量?jī)H為全身的0.5%，但消耗的ATP 占機(jī)體總ATP 消耗量的8%[1]，其中大量ATP 用于維持心肌細(xì)胞的收縮、舒張功能。為了提供足夠的ATP，心肌細(xì)胞中線粒體體積達(dá)到細(xì)胞體積的1/3[2]。心肌細(xì)胞中線粒體分為2組：纖維間線粒體和肌下線粒體。2 者結(jié)構(gòu)和生化差異明顯，肌下線粒體多為板狀嵴，而纖維間線粒體多為管狀嵴，纖維間線粒體氧化磷酸化速度快，許多酶活性也較高。2 者可以相互轉(zhuǎn)換[3]，適應(yīng)機(jī)體不同生理狀態(tài)。在胚胎發(fā)育階段，心肌細(xì)胞主要依賴葡萄糖的代謝產(chǎn)生ATP；出生后，心肌細(xì)胞中能量代謝逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾舅釣橹鱗4]。心臟病理情況下，心肌中線粒體代謝改變，而線粒體功能損傷也影響心肌的正常生理活動(dòng)，兩者互相影響。

2 線粒體功能損傷對(duì)心肌細(xì)胞的影響

2.1 氧化應(yīng)激

活性氧（ROS）是氧化磷酸化過程中的副產(chǎn)物，主要在線粒體內(nèi)產(chǎn)生，受細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)的控制。生理情況下，細(xì)胞ROS 含量維持在一定范圍內(nèi)，ROS 的穩(wěn)定有利于維持機(jī)體能量代謝的平衡[5]。適量的ROS 參與免疫防御、刺激細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在機(jī)體內(nèi)環(huán)境異?；蚨喾N病理?xiàng)l件的影響下，線粒體功能障礙以及組織抗氧化防御系統(tǒng)失調(diào)[6]，ROS 產(chǎn)生增加，超過機(jī)體的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致ROS 累積[7]，反而促進(jìn)ROS 生成[8]，形成惡性循環(huán)，對(duì)正常生理活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

過量的ROS 會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生不利影響，誘發(fā)細(xì)胞能量代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。ROS 可以直接損傷mtDNA，由于缺乏組蛋白的保護(hù)，mtDNA 損傷后容易造成體細(xì)胞突變，影響相應(yīng)細(xì)胞的呼吸運(yùn)動(dòng)。微小RNA 被過度氧化后，會(huì)影響細(xì)胞基因表達(dá)，可能與心肌肥大的病理相關(guān)[10]。ROS 還會(huì)影響心肌中線粒體離子通道功能，改變心肌細(xì)胞能量供應(yīng)和動(dòng)作電位[11]。

2.2 線粒體動(dòng)力學(xué)失衡

線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能隨不同細(xì)胞和組織的能量需求和代謝水平而變化[12]。線粒體主要通過裂變和聚變的動(dòng)態(tài)過程調(diào)控線粒體的數(shù)量、形態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體的發(fā)生、分布、功能和自噬[12-13]。線粒體的裂變和聚變可以改變線粒體數(shù)量和形態(tài)，兩者相互協(xié)作調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)、功能和分布，控制線粒體的自噬降解，維持mtDNA 的穩(wěn)定，促進(jìn)線粒體之間的信號(hào)交流[14]。線粒體的裂變主要受動(dòng)力相關(guān)蛋白1 的調(diào)節(jié)；而聚變時(shí)，線粒體融合蛋白（Mfn）1、Mfn2、視神經(jīng)萎縮蛋白1 發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[14]。線粒體動(dòng)力學(xué)平衡對(duì)維持機(jī)體的正常生理活動(dòng)有積極意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白缺失的小鼠多患有嚴(yán)重的心臟病，甚至出現(xiàn)胚胎時(shí)期的死亡[15]。

線粒體動(dòng)力學(xué)失衡影響線粒體的正常結(jié)構(gòu)、功能和分布，導(dǎo)致線粒體的能量代謝和生理活動(dòng)異常，組織活動(dòng)隨之受到影響。線粒體動(dòng)力學(xué)失衡與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)異常、心功能障礙、血管炎等疾病相關(guān)[16-17]。線粒體動(dòng)力學(xué)異常還會(huì)影響心肌細(xì)胞的發(fā)育和分化，機(jī)制可能為異常的線粒體融合，影響鈣調(diào)磷酸酶和Notch1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制中胚層細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞，阻礙胎兒心臟發(fā)育[18]。與成人不同，新生兒心肌細(xì)胞的線粒體主要散布在細(xì)胞質(zhì)中，線粒體動(dòng)力學(xué)程度較高，因此，線粒體動(dòng)力學(xué)異常對(duì)小兒心肌細(xì)胞的影響更大[19]。

2.3 線粒體自噬失調(diào)

線粒體自噬是重要的線粒體質(zhì)量控制機(jī)制，可消除受損的線粒體，去除組織細(xì)胞發(fā)育過程中需清除的線粒體，維持機(jī)體線粒體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)。人體中線粒體自噬主要由PTEN 誘導(dǎo)的蛋白激酶1（PINK1）和E3 泛素蛋白連接酶Parkin 調(diào)控，且與線粒體動(dòng)力學(xué)息息相關(guān)，主要通過PINK1-Mfn2-Parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)[20]。線粒體自噬的過度激活導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少，無法為心肌細(xì)胞的收縮、舒張?zhí)峁┳銐虻哪芰俊Ｐ募〖?xì)胞中線粒體自噬不足，導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體累積，線粒體數(shù)量相對(duì)增多，ROS 生成過量，促凋亡因子的釋放增加[21]，而從自噬中逃逸的mtDNA可通過Toll 樣受體9（TLR9）信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)[22]，影響心肌細(xì)胞的正常功能。

圍產(chǎn)期心肌細(xì)胞線粒體成熟，由胚胎時(shí)期以葡萄糖代謝為主，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾舅岽x為主，線粒體自噬在此過程發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)發(fā)育中的心肌線粒體重構(gòu)，若相關(guān)蛋白異?；蛉狈Γ瑢?shí)驗(yàn)動(dòng)物心血管疾病的發(fā)病傾向增加[22]。某些心肌病變和心力衰竭心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的代謝重編程[4]，提示線粒體結(jié)構(gòu)和分布的改變，可能與線粒體動(dòng)力學(xué)和自噬相關(guān)。推測(cè)某些遺傳性心肌病的心肌細(xì)胞中線粒體的結(jié)構(gòu)、分布、代謝和相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的含量的改變，也許可以作為檢測(cè)心肌病的指標(biāo)。

2.4 線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔異常

線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）是線粒體的通道蛋白。正常生理?xiàng)l件下，線粒體膜有屏障作用，控制信號(hào)分子、酶類及離子的通過，維持正常線粒體功能。當(dāng)線粒體氧化應(yīng)激和細(xì)胞鈣超載時(shí)，mPTP 打開，導(dǎo)致線粒體通透性改變，允許相對(duì)分子質(zhì)量＜1 500 的溶質(zhì)自由穿過線粒體內(nèi)膜，導(dǎo)致電子傳遞鏈解耦，ATP 合成受阻；有些線粒體腫脹甚至破裂，細(xì)胞色素C、半胱天冬酶激活蛋白、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子和mtDNA[23-24]被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡、自噬和自身免疫性反應(yīng)[25-26]。胚胎發(fā)育過程中，mPTP 由早期非病理性開放轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)閉，線粒體結(jié)構(gòu)和功能成熟，促進(jìn)心肌細(xì)胞的分化和發(fā)育[27]。發(fā)育過程中mPTP 關(guān)閉異常會(huì)導(dǎo)致某些心肌病的發(fā)生，隨著mPTP 分子結(jié)構(gòu)和功能研究的深入，未來mPTP 也許可以作為某些先天性心肌病的診療靶點(diǎn)。利用mPTP 開放促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，將來也可應(yīng)用于某些腫瘤的治療中，靶向促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.5 線粒體金屬離子通道異常

在線粒體雙層膜上，有多種通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體用于運(yùn)輸不同的金屬離子，維持線粒體和細(xì)胞質(zhì)中的離子穩(wěn)態(tài)，保證線粒體和細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，如K+、Na+、Ca2+離子通道等。這些金屬離子在各個(gè)生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)控酶活性、ATP 生成、線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、細(xì)胞增殖和凋亡等[28]。這些離子通道異常會(huì)影響心肌細(xì)胞膜的生物電活動(dòng)，以及線粒體生理活動(dòng)，加速細(xì)胞凋亡，影響心肌功能。

目前對(duì)于Ca2+的研究更加深入，線粒體中Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)由多種離子蛋白通道介導(dǎo)，易受其他離子的影響。當(dāng)內(nèi)環(huán)境改變或線粒體Ca2+相關(guān)離子通道異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鈣超載。鈣超載會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生影響，促使ROS 產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)mPTP 開放，并損傷心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加心肌病的發(fā)生[7,29]。線粒體和心肌細(xì)胞中Zn2+、Fe2+/Fe3+、Mn2+、Al3+，Cu2+，Sn2+，Ni2+，Ba2+和其他金屬離子的穩(wěn)態(tài)同樣發(fā)揮重要作用，但其結(jié)構(gòu)、分布和具體功能仍需進(jìn)一步研究。當(dāng)某種金屬離子或金屬離子通道異常時(shí)，會(huì)影響其他金屬離子或金屬離子通道的正常功能，當(dāng)離子濃度改變超過細(xì)胞組織調(diào)節(jié)水平時(shí)，線粒體與細(xì)胞質(zhì)的離子濃度差發(fā)生改變，線粒體和細(xì)胞功能受損，影響組織和器官的活動(dòng)，導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境的異常。

3 小結(jié)

線粒體的功能損傷影響心肌細(xì)胞的正常功能，線粒體的功能改變是心血管疾病患者的致病因素[30]。但線粒體涉及的機(jī)制復(fù)雜，各種損傷機(jī)制之間相互聯(lián)系、相互影響；線粒體功能損傷對(duì)全身組織和器官均有影響，會(huì)間接影響心肌的生理活動(dòng)；線粒體在胎兒和幼兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中特異性變化的相關(guān)研究相對(duì)較少。線粒體功能的具體分子機(jī)制和影響因素還需進(jìn)一步研究。