譚佳俊 黃 珊② 冶常明 常愛敏 張春煥 蔡建健 高巍偉

①青島科技大學(xué) ②徐州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 ③張家口市第二醫(yī)院 ④烏蘇市人民醫(yī)院 ⑤濱州市無(wú)棣縣馬山子鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院

卟啉類光敏劑歷經(jīng)幾十年的發(fā)展研究，產(chǎn)生了分別以血卟啉衍和二氫卟吩為代表的一、二代光敏劑，兩代光敏劑也成為了光動(dòng)力臨床治療主用的光敏劑。然而卟啉及其衍生物水溶性較差、在體內(nèi)易聚集、無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間體內(nèi)循環(huán)的缺點(diǎn)，限制了其臨床進(jìn)一步應(yīng)用，本文綜述了光動(dòng)力治療以及卟啉類納米材料近年來(lái)的應(yīng)用發(fā)展。

光動(dòng)力治療所具備的空間選擇性高、毒副效應(yīng)小、適應(yīng)性廣等優(yōu)點(diǎn)，有力的促進(jìn)了腫瘤及癌癥疾病治療的發(fā)展。光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）包含三個(gè)要素：光敏劑（photosensitizer，PS）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、光源。目前最為常用的光敏劑為卟啉及其衍生物，嚇啉在大自然及生物體內(nèi)有著廣泛分布，并對(duì)生物體生化過程發(fā)揮著不可或缺的作用[1]。

1 卟啉類光敏劑的發(fā)展簡(jiǎn)介

卟啉（Porphyrin）是由四個(gè)吡咯類亞基的α-碳原子間以次甲基橋連接，所構(gòu)成的大分子環(huán)狀化合物，其核心結(jié)構(gòu)為卟吩（圖1a）。卟吩核心高度自共軛的結(jié)構(gòu)及連接的生色基團(tuán)，再加上較大的分子表面，使其官能團(tuán)能與底物分子之間能產(chǎn)生良好的相互作用[3]?？茖W(xué)家們通過對(duì)吡咯雙鍵還原、氫鍵作用、軸向配位等方法[3]，發(fā)展出一系列性能優(yōu)良的卟啉類衍生物（圖1b），也推動(dòng)了臨床應(yīng)用卟啉類光敏劑的更新?lián)Q代。

圖1 卟啉化合物結(jié)構(gòu)[2]：（a）卟吩，（b）卟啉衍生物

第一代光敏劑主要為血卟啉衍生物的復(fù)合藥物，是由粗血卟啉提純而來(lái)，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向作用，也是最早用于臨床治療的光敏劑。但其化學(xué)純度低、半衰期長(zhǎng)、在健康組織中消除緩慢、副作用較大等缺點(diǎn)，阻礙了其進(jìn)一步的應(yīng)用[4]。

第二代光敏劑主要為二氫卟吩e6（Chlorine6，Ce6）類以及酞菁類等，相較于第一代卟啉類光敏劑，二代卟啉類光敏劑普遍具有化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定、副作用更小、利用率更高等優(yōu)點(diǎn)，如Nakashizuka等人[5]發(fā)現(xiàn)N-天門冬?；溥卜裕╩onoaspartyl chlorin e6，NPe6）作為光敏劑時(shí)，能夠封閉新生血管且生物毒性微弱，目前該產(chǎn)品已處于臨床試驗(yàn)階段。

盡管第二代光敏劑相較第一代有顯著提升，但第二代光敏劑卻也存在著靶向性弱、體內(nèi)光活性低等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用時(shí)還存在一定限制，第三代卟啉類光敏劑也隨之誕生。學(xué)者們對(duì)第二代光敏劑進(jìn)行基團(tuán)修飾，將之與抗體[6]、可激活化合物[7]等相連接；亦或是將其與納米材料相結(jié)合，如金納米離子[8]、二氧化鈦[9]等已經(jīng)被用于PDT領(lǐng)域。

2 聯(lián)合納米材料的第三代光敏劑

近些年來(lái)，各種新型的納米材料被應(yīng)用于各種領(lǐng)域[10]，尤其是作為藥物遞送系統(tǒng)，可以提供較強(qiáng)的水溶液穩(wěn)定性和控制釋放屬性。目前卟啉類光敏劑主要通過與金屬納米結(jié)合、聚合物封載、分子自組裝形成納米卟啉類光敏劑。

2.1 與金屬納米材料結(jié)合

（1）與金納米粒結(jié)合。金納米粒優(yōu)異的光學(xué)性質(zhì)和電導(dǎo)性質(zhì)在許多領(lǐng)域起到了重要作用，例如納米電導(dǎo)、生物標(biāo)記、氧化催化等[11-13]。金納米粒較大的摩爾吸光系數(shù)，使之可作為一種吸收轉(zhuǎn)移能量的優(yōu)良材料，尤其與卟啉光敏劑的生色基團(tuán)結(jié)合后，金納米?？勺鳛殡娮拥膫鲗?dǎo)體和能量的供體。如李蘇含等人[14]將巰基化卟啉及金納米棒（GNR）結(jié)合，制得GNRs-Porphyrin，再將其與抗癌藥相結(jié)合，制得對(duì)BT474乳腺癌細(xì)胞具有更強(qiáng)抗癌效果的藥物。李圓圓[15]利用晶熱生長(zhǎng)法將GNR與四吡啶基鋅卟啉（ZnTPyP）相組裝，制得了具備良好單線態(tài)氧1O2產(chǎn)生能力和良好光熱能力的金納米棒-四吡啶基鋅卟啉組裝體（GNR-ZnTPyP），對(duì)HeLa細(xì)胞的細(xì)胞致死率達(dá)90%以上。

（2）與鉑納米粒結(jié)合。鉑與金元素同周期，在自然界的含量遠(yuǎn)高于金元素，但性能卻與金元素相差不大。目前的科學(xué)研究證實(shí)，鉑納米粒有著良好的穩(wěn)定性、自由基清除能力等，并且可有效增強(qiáng)PS在腫瘤治療時(shí)的光照靈敏度[16]。為解決二代光敏劑疏水性問題，Xiaoyan Yan 等人[17]通過巰基乙醇共價(jià)修飾作用，將鉑納米粒和光敏劑分子Ce6負(fù)載至黑磷納米片上，合成具有良好生物相容性的BP/Pt-Ce6@PEG NSs材料，該材料能夠有效地改善腫瘤內(nèi)部乏氧環(huán)境，并具備良好的光動(dòng)力活性，顯示出優(yōu)異的腫瘤抑制性能。Wei 等人[18]將Pd@Pt和Ce6分別通過雙功能團(tuán)改性分子共價(jià)連接至聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）分子兩端，成功構(gòu)建納米復(fù)合材料Pd@Pt-PEG-Ce6，具有類酶活性的Pd@Pt 納米板可通過催化過氧化物產(chǎn)生氧氣從而有效改善腫瘤乏氧環(huán)境，同時(shí)裝載在Pd@Pt納米板上的Ce6分子具有良好的靶向作用及腫瘤滯留性。

（3）與金屬有機(jī)骨架結(jié)合。金屬有機(jī)骨架（Metal-Oganic-Frameworks，MOF）是由生物有機(jī)配體提供多余電子，通過配位作用與金屬離子或金屬簇組裝形成的有機(jī)金屬配合物。作為一種新型多孔納米材料，MOF具有優(yōu)異催化活性、豐富催化位點(diǎn)、高比表面積等特點(diǎn)，近年來(lái)得到了深入研究[19]。芝加哥大學(xué)Luo等[20]人報(bào)道了將高共軛且水溶性差的細(xì)菌卟吩結(jié)合到鋅基MOF載體上（圖2a），實(shí)現(xiàn)了Ⅰ、Ⅱ型光動(dòng)力反應(yīng)同步進(jìn)行，對(duì)兩種小鼠結(jié)腸癌模型具有極好的至于治愈效果，抑制腫瘤生長(zhǎng)率>99%。劉瑤瑤[21]制備出了四種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的鋯基卟啉MOF（圖2b），并驗(yàn)證了分別驗(yàn)證了四種材料對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌的光動(dòng)力殺菌性能，發(fā)現(xiàn)四種結(jié)構(gòu)卟啉MOF均具有優(yōu)異的殺菌效果。

圖2 a：ZnP@Hf-QC合成方案[20]；b：四種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的MOF材料[21]

2.2 聚合物封載

科學(xué)家們還通過裝載截留、物理吸附的方法，利用光敏劑與聚合物之間的疏水性或靜電作用形成納米粒子，從而改善疏水性造成的體內(nèi)易聚集問題。Gulzar等人[22]利用PEG將轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNPs）與納米氧化石墨烯（NGO）共價(jià)植入核殼結(jié)構(gòu)上，隨后將Ce6裝載到NGO表面，制得NGO-UCNP-Ce6（NUC）納米復(fù)合材料，該材料不僅可作為細(xì)胞和機(jī)體的發(fā)光成像探針，而且可以在近紅外光激發(fā)下產(chǎn)生ROS，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥治療的光動(dòng)力治療效果。Soo Zeng Fiona Phua 等人[23]研制了負(fù)載金剛烷修飾過的Ce6和過氧化氫酶（Catalase,CAT）的透明質(zhì)酸基納米粒子，該納米體系（HA-CAT@ACE6）可以靶向腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的CD44受體，CAT通過催化內(nèi)源性過氧化氫轉(zhuǎn)化為氧來(lái)提供氧，改善深層組織的缺氧環(huán)境（圖3）。

圖3 HA-CAT@aCe6NP 體系及光動(dòng)力治療原理圖[23]

2.3 分子自組裝

分子自組裝是指基本結(jié)構(gòu)單元之間利用氫鍵、范德華力、π-π堆積等非共價(jià)鍵，形成自發(fā)有序的結(jié)構(gòu)[24]，再自下而上構(gòu)建出納米結(jié)構(gòu)。Rui Liu 等人[25]通過疏水作用將疏水頭部（Ce6和膽紅素）、多肽（Phe-PheVal-Leu-Lys，F(xiàn)FVLK）和親水性尾部PEG串聯(lián)連接，合成了能在水溶液中形成的球形粒子（Ce6/BR-FFVLK-PEG），并且在655 nm 近紅外光照射下，該材料形態(tài)由球形轉(zhuǎn)換為納米纖維形貌，更利于在腫瘤組織內(nèi)持久滯留，但該制備過程存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、步驟繁瑣的缺點(diǎn)。Dong Wang等人[26]利用酸堿中和膠束限域自組裝法，在調(diào)節(jié)乳化劑種類、反應(yīng)溫度、pH值等條件后，實(shí)現(xiàn)了更高效地合成形態(tài)均一的四吡啶基鋅卟啉（ZnTPyP）納米顆粒。

3 結(jié)束語(yǔ)

從第一代的單一血卟啉到第二代的卟啉衍生物，再到第三代的新型卟啉以及納米卟啉，光敏劑的發(fā)展有力的推動(dòng)了光動(dòng)力治療在腫瘤及癌癥治療方面的應(yīng)用。與納米材料相結(jié)合有效的提升了卟啉光敏劑的性能，也拓寬了卟啉光敏劑的發(fā)展和應(yīng)用方向。更多安全實(shí)用的卟啉光敏劑正不斷涌現(xiàn)，光動(dòng)力治療也必定會(huì)有著更廣闊的應(yīng)用前景。