徐少平，毛心輝

（寶應(yīng)縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225800）

血液透析患者發(fā)生腎性貧血的概率較大，可能與促紅細(xì)胞生成素分泌及紅細(xì)胞代謝等因素有關(guān)，此外還與鐵代謝失衡、微炎癥狀態(tài)等因素有關(guān)[1]。臨床可通過(guò)補(bǔ)充鐵劑改善鐵代謝水平，進(jìn)而改善貧血，達(dá)到治療目的。但是臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)顯示，部分患者給予鐵劑或單用人促紅素注射液治療后仍存在貧血的情況[2]。羅沙司他屬于抗腎性貧血藥，能夠通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶的作用，穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子水平，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素，從而改善貧血[3]。基于此，本研究進(jìn)一步分析上述兩種藥物聯(lián)合用于血液透析腎性貧血患者中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2021年6月寶應(yīng)縣人民醫(yī)院收治的60例血液透析并發(fā)腎性貧血患者分為研究組和對(duì)照組，各30例。研究組患者中男性16例，女性14例；年齡35～65歲，平均年齡（51.21±3.14）歲；體質(zhì)量50～80 kg，平均體質(zhì)量（68.84±2.10）kg；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎12例，糖尿病腎病8例，其他10例。對(duì)照組患者中男性17例，女性13例；年齡35～63歲，平均年齡（50.68±3.50）歲；體質(zhì)量50～76 kg，平均體質(zhì)量（69.15±2.23）kg；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎15例，糖尿病腎病9例，其他6例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量及原發(fā)疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)寶應(yīng)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②接受規(guī)律血液透析且透析時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；③單獨(dú)應(yīng)用鐵劑或人促紅素注射液3個(gè)月及以上，血紅蛋白（Hb）仍不能達(dá)標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫、凝血系統(tǒng)功能障礙者；②伴有嚴(yán)重心肺疾病者；③伴有精神、意識(shí)障礙者；④對(duì)本研究用藥有禁忌證者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予飲食指導(dǎo)（包括低蛋白、低鹽及補(bǔ)鈣等），調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充維生素等常規(guī)治療，并定期規(guī)律進(jìn)行血液透析。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用人促紅素注射液聯(lián)合鐵劑治療。皮下注射人促紅素注射液（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20000026，規(guī)格：1 mL∶3 000 IU），100～150 IU/kg，1次/d，2～3次/周；口服琥珀酸亞鐵（金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005，規(guī)格：0.1 g/片），0.2～0.4 g/次，1次/d。研究組患者采用羅沙司他聯(lián)合鐵劑治療。鐵劑治療方案同對(duì)照組，體質(zhì)量為45～60 kg者口服羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024，規(guī)格：50 mg/粒]，100 mg/次，3 次 / 周，間隔 1 d 用藥 1 次。體質(zhì)量＞60 kg者口服羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180023，規(guī)格：20 mg/粒]，120 mg/次，3次/周，間隔1 d用藥1次。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。顯效：頭暈、乏力、面色蒼白等貧血癥狀明顯改善，Hb、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）水平比治療前升高＞90%；有效：貧血癥狀緩解，Hb、TSAT水平比療前升高50%～90%；無(wú)效：貧血癥狀未見好轉(zhuǎn)或甚至惡化，Hb、TSAT水平比治療前升高＜50%[4]。②比較兩組患者Hb水平。采集患者晨起空腹外周靜脈血2 mL（采集時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療1個(gè)月后及治療3個(gè)月后），以全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本Sysmex，型號(hào)：xn2800）檢測(cè)Hb水平。③比較兩組患者鐵代謝指標(biāo)。采集患者晨起外周空腹靜脈血5 mL（采集時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療后），以離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，型號(hào)：CTK120C）離心（3 000 r/min，6 min，離心半徑10 cm）后取上清液，以全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)雅培公司，型號(hào)：Alinity c）檢測(cè)血清鐵（SF）、TSAT及白蛋白（ALB）水平。④比較兩組患者炎癥因子水平。血樣采集及處理同③，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察用藥后患者呼吸道感染、惡心嘔吐及外周水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效、不良反應(yīng)結(jié)果以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；Hb、鐵代謝指標(biāo)及炎癥因子結(jié)果以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)結(jié)果比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，其兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者整體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者Hb水平比較 兩組患者治療前Hb水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后，兩組患者Hb水平均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者Hb水平比較（g/L，）

表2 兩組患者Hb水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。Hb：血紅蛋白。

組別例數(shù)治療前治療1個(gè)月后治療3個(gè)月后研究組3072.14±6.45123.01±8.23*138.54±10.14*對(duì)照組3070.15±6.89115.54±8.68*125.54±9.68*F組間，P組間5.421，＜0.05 F時(shí)間，P時(shí)間1.685，＜0.05 F交互，P交互2.451，＜0.05

2.3 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前鐵代謝指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SF、TSAT及ALB水平均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。SF：血清鐵；TSAT：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；ALB：白蛋白。

組別例數(shù)SF(μg/L)TSAT(%)ALB(g/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組30152.41±10.24368.54±15.41*10.12±2.1420.14±3.55*26.45±3.1339.54±5.24*對(duì)照組30150.52±11.35322.14±14.12*9.85±2.2616.57±2.68*25.95±3.0235.15±4.54*t值0.67712.1600.4754.3960.6303.468 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較 兩組患者治療前炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CRP、PCT及IL-6水平均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較（）

表4 兩組患者炎癥因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別例數(shù)CRP(mg/L)PCT(μg/L)IL-6(pg/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組3015.24±3.108.12±1.22*0.68±0.250.42±0.05*135.41±10.0170.45±6.33*對(duì)照組3014.89±3.0610.36±1.45*0.70±0.300.56±0.10*132.01±10.2582.22±7.42*t值0.4406.4750.2816.8591.3006.610 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)主要為呼吸道感染、惡心嘔吐及外周水腫，發(fā)生率的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

血液透析是慢性腎病終末期患者主要的治療途徑，由于腎臟功能減退、炎癥反應(yīng)等綜合因素的作用，在長(zhǎng)期接受血液透析治療的患者中容易并發(fā)腎性貧血，不利于原發(fā)疾病的病情控制，且會(huì)提高心血管疾病的發(fā)生率[5]。臨床研究顯示，輕度貧血和重度貧血患者原發(fā)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為42%、73%，并且全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，因此對(duì)腎性貧血的預(yù)防和治療極為重要[6]。臨床針對(duì)該類患者常給予補(bǔ)充鐵劑治療，鐵劑是一種含有鐵元素的藥物，主要作用是補(bǔ)充人體所需鐵元素，提供造血原料，從而改善貧血。在腎性貧血患者中單純采用補(bǔ)鐵治療效果不佳，常需要聯(lián)合人促紅素注射液等藥物治療。促紅細(xì)胞生成素是一種集落刺激因子，可刺激紅細(xì)胞生成，對(duì)貧血的改善效果顯著。本研究采用的羅沙司他是一種脯氨酰羥化酶抑制劑，適用于治療慢性腎臟病引起的貧血，可有效提高促紅細(xì)胞生成素水平[7]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者整體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后，兩組患者Hb水平均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，提示兩藥聯(lián)用改善血液透析腎性貧血患者的貧血癥狀。羅沙司他通過(guò)穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子水平，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增加促紅細(xì)胞生成素水平，促進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞的生成[8]。并且羅沙司他也能夠協(xié)調(diào)鐵代謝機(jī)制，降低鐵調(diào)素水平，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平及活性，促進(jìn)鐵的吸收利用。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者SF、TSAT及ALB水平均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-脯氨酰羥化酶（PH）酶抑制劑，通過(guò)穩(wěn)定HIF，抑制其降解，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)鐵元素的轉(zhuǎn)化和紅細(xì)胞的生成。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后炎癥因子水平均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，提示羅沙司他聯(lián)合鐵劑能夠改善機(jī)體微炎癥水平。炎癥可引起功能性缺鐵和腎臟促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)性降低，CRP、PCT及IL-6等炎癥因子誘導(dǎo)毒素生成并于體內(nèi)蓄積，從而對(duì)紅細(xì)胞成熟起到抑制作用，促進(jìn)貧血的發(fā)生[9]。血液透析能夠顯著減輕炎癥水平，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鐵劑和羅沙司他可幫助改善微炎癥狀態(tài)，羅沙司他具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素生成，改善鐵的吸收，同時(shí)能夠提供一個(gè)良好的耐受環(huán)境，減少患者的不適感[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)主要為呼吸道感染、惡心嘔吐及外周水腫，發(fā)生率的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合羅沙司他用藥安全性良好。臨床用藥經(jīng)驗(yàn)提示，羅沙司他耐受性好，不良反應(yīng)少，部分患者可發(fā)生胃腸道相關(guān)反應(yīng)，但相對(duì)輕微，能夠自行緩解[11]。

綜上所述，對(duì)于血液透析腎性貧血患者，羅沙司他聯(lián)合鐵劑應(yīng)用效果良好，可改善Hb水平及微炎癥狀態(tài)，且用藥安全性良好，值得臨床應(yīng)用。