［摘要］"目的

分析不同顱腦磁共振（MRI）表現的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療維持方案與患者預后的關系。

方法"收集2016年1月—2021年1月于齊魯醫(yī)院確診的抗NMDAR腦炎94例患者的診治和隨訪資料，比較本病相關MRI結果陽性組（M組，35例）和陰性組（N組，59例）患者發(fā)病特點，以及免疫治療的維持方案與患者遠期預后的關系。

結果"經過為期4～73個月的隨訪，M組患者中位fCASE為1（0，3）分，24例出現癥狀學預后不良；N組患者中位fCASE為0（0，1）分，21例出現癥狀學預后不良；N組患者的預后好于M組（Plt;0.05）。M組中，行長期（療程≥6個月）免疫治療的患者癥狀學預后更好（Plt;0.05）；N組患者短期（療程lt;6個月）與長期免疫治療效果無顯著差異（Pgt;0.05）。

結論"顱腦MRI發(fā)現相關責任病灶的自身免疫性腦炎患者預后相對較差，應采用更長期的免疫治療維持方案。

［關鍵詞］"抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎；磁共振成像；免疫療法；預后

［中圖分類號］"R742.1;R745

［文獻標志碼］"A

Association between maintenance regimens for immunotherapy and prognosis in patients with MRI-positive or MRI-negative anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

WANG Kemo， YAN Cuihua， JIANG Jing， LIU Xuewu

（Carotid and Cerebrovascular Ultrasound， Department of Neurosurgery， The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China）

［ABSTRACT］Objective To investigate the association between the maintenance regimens for immunotherapy and prognosis in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor （NMDAR） encephalitis and different cranial MRI manifestations.

Me-

thods Diagnosis， treatment， and follow-up data were collected from 94 patients with a confirmed diagnosis of anti-NMDAR encephalitis in Qilu Hospital from January 2016 to January 2021， and the features of the disease were compared between the positive MRI group （group M with 35 patients） and the negative MRI group （group N with 59 patients）， as well as the association between the maintenance regimens for immunotherapy and the long-term prognosis of patients.

Results After follow-up for 4-73 months， group M had a median fCASE score of 1 （0，3）， with 24 patients exhibiting poor symptomatic prognosis， and group N had a median fCASE score of 0 （0，1）， with 21 patients exhibiting poor symptomatic prognosis， suggesting that group N had a better prognosis than group M （Plt;0.05）. In group M， the patients who received long-term （treatment duration ≥6 months） immunotherapy had abetter symptomatic prognosis （Plt;0.05）， while in group N， there was no significant difference in treatment outcome between the patients receiving short-term （treatment duration lt;6 months） immunotherapy and those receivinglong-term immunotherapy （Pgt;0.05）.

Conclusion Autoimmune encephalitis patients with related responsible lesions found by cranial MRI have a relatively poor prognosis and should receive a longerterm of maintenance regimen for immunotherapy.

［KEY WORDS］ Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; Magnetic resonance imaging; Immunotherapy; Prognosis

劉學伍，教授、主任醫(yī)師、博士研究生導師。山東大學癲癇病學研究所所長，山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院癲癇中心主任、學術帶頭人。曾為美國Hartford Hospital訪問學者。

目前擔任中國抗癲癇協會常務理事兼癲癇藥物治療委員會副主任委員，中國醫(yī)師協會神經調控分會

常委，中國卒中學會神經調控分會常委，山東省研究型醫(yī)院協會神經內科學分會主任委員，山東省癲癇協會副會長兼青委會主任委員，山東省疼痛醫(yī)學會常務理事兼癲

癇專業(yè)委員會主任委員，山東省醫(yī)師協會癲癇與發(fā)作性疾病專業(yè)委員會名譽主任委員，山東省醫(yī)學會癲癇與腦電圖學組名譽組長，山東省癲癇專家聯盟主席，國家自然科學基金評審專家。

長期從事癲癇病的基礎與臨床研究工作，主持國家自然科學基金面上項目2項，曾獲省科技進步二等獎（第一位）2項，獲省醫(yī)學科技二等獎（第一位）1項，獲省高校成果二等獎（第一位）1項。主編專著3部，在國內以及國外核心期刊上發(fā)表論文共170余篇，其中以第一或者通訊作者發(fā)表SCI論文共62篇，中華系列雜志上發(fā)表論文共33篇。

現擔任《精準醫(yī)學雜志》《中華神經科雜志》《癲癇與神經電生理雜志》等多種雜志的編委、通訊編委或副主編。

自身免疫性腦炎（AE）是一種異質性的神經系統炎癥性疾病。當前的研究已經識別出16種不同的AE受體亞型［1-2］，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎由針對神經元NMDAR-GluN1（NR1）亞基的自身抗體引起，這些抗體通過受體內化干擾NMDAR在神經可塑性、突觸傳遞、記憶和學習中的功能，導致病癥的發(fā)生［3］，是最早被發(fā)現，也是目前最常見的致病性AE類型，平均發(fā)病率估計每100萬人中有2～3例［4］。

目前，抗NMDAR腦炎的主要治療方法是免疫治療和對癥治療。大約85%的患者免疫治療有效，但通常需要數月甚至1年以上的時間才能恢復，部分預后良好的患者仍可能遺留神經功能紊亂癥狀，甚至在癥狀穩(wěn)定后仍可能出現復發(fā)的情況［5-6］。目前尚沒有關于AE后維持治療的國際指南，而且世界各國對患者病程期間的免疫治療和維持治療都有不同的管理策略［7］。

1"資料和方法

選取2016年1月—2021年1月于山東大學齊魯醫(yī)院確診為抗NMDAR腦炎患者94例。排除標準：①從發(fā)病到出院期間未進行顱腦MRI檢查，或本次發(fā)病前已有其他結構性顱腦改變者；②臨床表現符合其他類型AE，并經血清或腦脊液檢測確認相關抗體陽性者；③多發(fā)性腦病繼發(fā)于敗血癥或全身性炎癥反應綜合征者；④同時存在HIV感染、腦膿腫等中樞神經系統的感染性或非感染性疾病者；⑤在腦炎發(fā)作前已確診癲癇、腦外傷或其他神經系統疾病者；⑥失訪患者。隨訪方式為患者定期到神經內科門診復查，隨訪內容包括：①是否進行顱腦MRI復查及其與出院前相比的影像學變化；②首次免疫治療的方案及出院后的藥物維持時間；③出院后的臨床轉歸情況。

顱腦MRI提示相關責任病灶（如T2/Flair示高信號灶或皮質萎縮）的患者為MRI陽性組（M組），否則為MRI陰性組（N組）。對兩組患者在入院時和末次隨訪時的臨床嚴重程度采用AE臨床評估量表（CASE）和改良Rankin量表（mRS）進行評估。癥狀學預后分為預后良好（CASE評分為0分，即無相關遺留癥狀）和預后不良（CASE評分≥1分，或出現復發(fā)或死亡）?；颊咴诎Y狀改善或穩(wěn)定至少2個月后，又出現了新的癥狀，或原有癥狀出現惡化，即為復發(fā)。免疫治療療程分為短期治療和長期治療，在患者確診后的第一階段免疫治療（包括一線或二線免疫治療）維持時間lt;6個月為短期治療，持時間≥6個月為長期治療。

采用SPSS 26.0和GraphPadPrism 8.0軟件進行數據分析和圖的制作。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗或t檢驗；計數資料以例（率）進行表示，組間比較采用Fisher精確檢驗或卡方檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2"結""果

2.1"臨床特點和輔助檢查結果

顱腦MRI檢查結果顯示，病灶可以位于單側或雙側，呈局灶或多發(fā)分布，常見于大腦皮質及皮質下白質區(qū)域，顳葉最常見（20例）。在所有患者中，有36例進行了顱腦MRI復查，其中初始MRI檢查陰性患者中有14例復查仍為陰性；M組中有22例進行了復查，初始MRI顯示異常信號灶的4例患者在復查時轉為陰性，另有1例初始顯示異常信號灶及腦萎縮的患者最終遺留了萎縮病灶。

94例患者發(fā)病至確診間隔時間為2～300 d，中位確診時間為20 d。兩組患者的年齡、性別、臨床癥狀等比較，差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表1。

兩組住院期間血清學、腦脊液常規(guī)檢測及腦電圖檢查等結果比較無明顯差異（Pgt;0.05）。見表2。所有患者入院后均行腦脊液和（或）血清AE自身抗體譜檢測（抗體滴度用0～4＋表示），腦脊液和（或）血清樣本NMDAR-Ab滴度至少1＋，且組間比較無差異（Pgt;0.05）。

2.2"治療和預后

所有患者隨訪中位時間31（16，52）個月，其中，N組隨訪中位時間為29（4，71）個月，M組中位時間為31（7，73）個月，組間差異無顯著性（Pgt;0.05）。至末次隨訪為止，所有存活病例（89例）末次CASE評分（fCASE）均為0～8分。其中，M組患者的中位fmRS為1（0，2）分，中位fCASE為1（0，3）分，癥狀學預后良好的患者占31.43%；N組患者中位fmRS為0（0，1）分，中位fCASE為0（0，1）分，癥狀學預后良好率為64.41%，N組患者的預后好于M組（χ2=9.574，Plt;0.05）。

M組患者中，3例死亡，11例復發(fā)，24例發(fā)生癥狀學預后不良。其中，16例患者接受了短期免疫治療，14例發(fā)生癥狀學預后不良；19例患者接受了長

期免疫治療，10例發(fā)生癥狀學預后不良。M組中，相比于短期治療的患者，接受長期免疫治療的患者其遠期預后更佳（OR=0.159，95%CI=0.028～0.899，Plt;0.05），見圖1a。N組患者中，有2例死亡，7例復發(fā)，21例發(fā)生癥狀學預后不良。其中29例患者接受了短期免疫治療，9例發(fā)生癥狀學預后不良；30例患者接受了長期免疫治療，12例發(fā)生癥狀學預后不良，長期治療組和短期治療組之間在預后上沒有顯著差異（Pgt;0.05），見圖1b。

3"討""論

自身免疫性疾病是僅次于病毒性和急性播散性

腦脊髓炎的第三大常見導致腦炎原因［8］。其中，抗NMDAR腦炎是報道最多的一種［9］，多數患者預后良好，但免疫治療延遲或不足會導致預后不佳。重癥監(jiān)護病房的年輕患者當中，大約1%被診斷為抗NMDAR腦炎［10］。對于抗NMDAR腦炎患者盡早

確診和盡早進行免疫治療非常重要，但同時還要注意治療方案對預后的影響。

3.1"MRI影像的改變

在臨床實踐中，超過一半的抗NMDAR患者在常規(guī)顱腦MRI檢查中顯示正常，僅少數病例會發(fā)現輕微或短暫的非特異性異常病灶［11-12］。與正常人相比，抗NMDAR腦炎患者的腦白質結構和功能MRI常出現明顯的異常改變，但這些改變在常規(guī)及高分辨率MRI影像中難以顯示，與其嚴重的臨床癥狀不一致［13］。故常規(guī)MRI檢查陰性的患者不能排除抗NMDAR腦炎的診斷，這是AE患者常被誤診的原因之一［14］。因此功能MRI分析或代謝分析技術（如正電子發(fā)射計算機斷層顯像PET-CT），可能在該病早期診斷中更有意義［15-16］。盡管顱腦MRI對AE患者缺乏明顯特異性，但其對評估腦損傷的程度及性質，并對鑒別非炎性病變及其他類型的炎性病變會起到關鍵作用［17］。

3.2"MRI檢查結果與臨床預后的關系

抗NMDAR腦炎患者如果顱腦MRI檢查結果顯示合并責任病灶時，提示該患者的預后相對欠佳，部分患者可能會遺留嚴重的功能缺陷，甚至可能繼發(fā)免疫性癲癇或導致死亡，且12%～25%患者可能復發(fā)［10，18］。本研究發(fā)現，與MRI陰性患者相比，MRI陽性患者的神經功能恢復程度（fmRS%）比較低，復發(fā)率較高，癥狀學預后明顯更差。國內的一項研究對抗NMDAR腦炎患者進行了為期1年的隨訪，結果顯示，MRI檢查正常的患者恢復速度明顯快于MRI檢查異常的患者［19］。有研究顯示，顱腦MRI檢查結果是患者1年后功能狀態(tài)的獨立預測因素［20］。因此抗NMDAR腦炎患者治療方案的制定依據患者的顱腦MRI檢查結果是可行的。

3.3"MRI檢查結果對患者免疫治療效果的影響

抗NMDAR腦炎治療的關鍵是采用各種免疫療法來干預自身抗體的產生，從而減少其對受體的影響［21］。目前在國際上尚無統一的AE治療指南，只能依據回顧性研究和專家共識的治療建議?，F行的治療策略包括清除免疫激活來源（如畸胎瘤或其他腫瘤）和免疫治療［22］。

當AE患者的免疫治療延誤或不足時，患者后期復發(fā)的風險增加［23-24］。因此，AE的治療應當規(guī)范化并考慮個體差異。對于病程呈慢性化趨勢或治療反應不佳的腦炎類型，需要更積極地采取長期免疫治療方案［25］。在本研究中，以末次隨訪時間為節(jié)點，按照顱腦MRI檢查結果將抗NMDAR腦炎患者分為兩組，發(fā)現MRI檢查陰性的患者長期和短期免疫治療的預后無顯著差異，而MRI檢查陽性的患者預后較差，且與短期治療相比，第一階段免疫治療超過半年的患者預后更好，故長期免疫治療可以顯著降低MRI檢查陽性患者的復發(fā)風險，顱腦MRI發(fā)現相關責任病灶的患者免疫治療時間應更長。

總之，顱腦MRI檢查結果對于抗NMDAR腦炎患者的免疫治療方案具有重要的指導作用。對于MRI檢查陽性的患者，免疫治療的維持時間建議要延長，而MRI檢查陰性的患者短期治療（少于半年）也能取得良好效果。

基于本研究的現狀，仍需在以下幾個方面進行探索：①顱腦功能MRI分析在AE診斷和預后中的價值尚需進一步研究；②其他預后相關因素對AE患者治療方案和預后的影響。

倫理批準和知情同意：本研究中的所有實驗已獲得山東大學齊魯醫(yī)院科學倫理委員會的批準（文件編號KYLL-202008-044）。實驗過程嚴格遵循《赫爾辛基宣言》的規(guī)定。所有參與者或其家屬均已簽署知情同意書。

作者聲明：劉學伍、王柯黙參與了研究設計；王柯黙、嚴翠華和姜荊參與了論文的撰寫和修改。所有作者均已閱讀并同意發(fā)表該論文，并聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

［1］PRSS H. Autoantibodies in neurological disease［J］. Nat Rev Immunol， 2021，21（12）：798-813.

［2］DALMAU J， GEIS C， GRAUS F. Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune di-

seases of the central nervous system［J］. Physiol Rev， 2017，97（2）：839-887.

［3］HUANG Q， XIE Y， HU Z， et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis： A review of pathogenic mechanisms， treatment， prognosis［J］. Brain Res， 2020， 1727 146549.

［4］GUASP M， DALMAU J. Encephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor［J］. Med Clin （Barc）， 2018，151（2）：71-79.

［5］GONG X， CHEN C， LIU X， et al. Long-term functional outcomes and relapse of anti-NMDA receptor encephalitis： A cohort study in western China［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2021，8（2）：e958.

［6］RIVET S， DURCAN L， DUBEAU F. Persistent central hypoventilation following probable remission from anti-N-me-

thyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Can J Neurol Sci， 2024，51（2）：328-329.

［7］GANESH A， BARTOLINI L， WESLEY S F. Worldwide survey of neurologists on approach to autoimmune encephalitis［J］. Neurol Clin Pract， 2020，10（2）：140-148.

［8］GRANEROD J， AMBROSE H E， DAVIES N W， et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England： A multicentre， population-based prospective study［J］. Lancet Infect Dis， 2010，10（12）：835-844.

［9］JIANG X Y， ZHANG L， JIANG X， et al. Allergy in patients with anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis［J］. Epilepsy Behav， 2018，79：188-192.

［10］NGUYEN L， WANG C. Anti-NMDA receptor autoimmune encephalitis： Diagnosis and management strategies［J］. Int J Gen Med， 2023，16：7-21.

［11］NISSEN M S， RVIK M S， NILSSON A C， et al. NMDA-receptor encephalitis in Denmark from 2009 to 2019：A national cohort study［J］. J Neurol， 2022，269（3）：1618-1630.

［12］劉涵靜，羅天友. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的磁共振成像研究進展［J］. 磁共振成像， 2022，13（9）：139-143.

［13］FINKE C， KOPP U A， SCHEEL M， et al. Functional and structural brain changes in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Ann Neurol， 2013，74（2）：284-296.

［14］FLANAGAN E P， GESCHWIND M D， LOPEZ-CHIRIBOGA A S， et al. Autoimmune encephalitis misdiagnosis in adults［J］. JAMA Neurol， 2023，80（1）：30-39.

［15］SOLNES L B， JONES K M， ROWE S P， et al. Diagnostic value of 18F-FDG PET/CT versus MRI in the setting of antibody-specific autoimmune encephalitis［J］. J Nucl Med， 2017，58（8）：1307-1313.

［16］GALOVIC M， AL-DIWANI A， VIVEKANANDA U， et al. In vivo N-methyl-d-aspartate receptor （NMDAR） density as assessed using positron emission tomography during recovery from NMDAR-antibody encephalitis［J］. JAMA Neurol， 2023，80（2）：211-213.

［17］VOGRIG A， JOUBERT B， DUCRAY F， et al. Glioblastoma as differential diagnosis of autoimmune encephalitis［J］. J Neurol， 2018，265（3）：669-677.

［18］NOSADINI M， GRANATA T， MATRICARDI S， et al. Relapse risk factors in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Dev Med Child Neurol， 2019，61（9）：1101-1107.

［19］WANG R， LAI X H， LIU X， et al. Brain magnetic resonance-imaging findings of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis： A cohort follow-up study in Chinese patients［J］. J Neurol， 2018，265（2）：362-369.

［20］BALU R， MCCRACKEN L， LANCASTER E， et al. A score that predicts 1-year functional status in patients with anti-NMDA receptor encephalitis［J］. Neurology， 2019，92（3）：e244-e252.

［21］TANGUTURI Y C， CUNDIFF A W， FUCHS C. Anti-N-methyl d-aspartate receptor encephalitis and electroconvulsive therapy： Literature review and future directions［J］. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am， 2019，28（1）：79-89.

［22］STEINKE S， KIRMANN T， LOI E A， et al. NMDA-receptor-Fc-fusion constructs neutralize anti-NMDA receptor antibodies［J］. Brain， 2023，146（5）：1812-1820.

［23］KADOYA M， ONOUE H， KADOYA A， et al. Refractory status epilepticus caused by anti-NMDA receptor encephalitis that markedly improved following combination therapy with rituximab and cyclophosphamide［J］. Intern Med， 2015，54（2）：209-213.

［24］ZHONG R， CHEN Q， ZHANG X， et al. Clinical characteristics and prognostic analysis of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with status epilepticus in children［J］. Seizure， 2022，99：79-86.

［25］關鴻志，崔麗英. 自身免疫性腦炎診療的規(guī)范化與個體化［J］. 中華神經科雜志， 2020，53（1）：5-7.

（本文編輯"耿波）