摘要：2024年諾貝爾化學獎授予了三位科學家：David Baker，Demis Hassabis和John Jumper，表彰他們在計算蛋白質(zhì)設計和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的開創(chuàng)性工作.這一成就不僅突破了人類對蛋白質(zhì)這一生命基本分子的理解，還在生物技術、藥物開發(fā)、材料科學等領域引發(fā)了革命性變革.

關鍵詞：諾貝爾化學獎；計算蛋白質(zhì)設計；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測;Rosetta軟件;AlphaFold技術

中圖分類號：O 629.73 """文獻標志碼：A """文章編號：1001-988Ⅹ（2024）06-0119-03

The 2024 Nobel prize in chemistry：A new era in

computational protein design and protein structure prediction

GUO Fu-hu

（College of Chemistry and Molecular Engineering，Peking University，Beijing 100871，China）

Abstract：The 2024 Nobel prize in chemistry is awarded to three scientists：David Baker，Demis Hassabis，and John Jumper，in recognition of their pioneering work in computational protein design and protein structure prediction.This achievement not only enhances our understanding of proteins as the fundamental molecules of life，but also catalyzes revolutionary transformations in fields such as biotechnology，drug development，and materials science.

Key words：Nobel prize in chemistry;computational protein design;protein structure prediction;Rosetta software;AlphaFold technology

2024年諾貝爾化學獎授予David Baker，Demis Hassabis和John Jumper三位科學家，以表彰他們在計算蛋白質(zhì)設計和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的開創(chuàng)性工作.他們的研究不僅極大地推動了基礎生物學的進步，也為生物技術、醫(yī)藥開發(fā)、環(huán)境保護和材料科學帶來了新的應用前景.隨著這些技術的進一步發(fā)展，科學家們有望解決更多人類面臨的重大挑戰(zhàn)，推動生命科學邁入全新的時代.

1 蛋白質(zhì)：生命活動的主要承擔者

蛋白質(zhì)是生命的基本構(gòu)成單元，幾乎所有的生物過程都離不開它們的參與.從催化化學反應的酶、傳遞信號的受體，到為細胞提供結(jié)構(gòu)支持的結(jié)構(gòu)蛋白，蛋白質(zhì)的多樣性和功能性使其成為維持生命活動的核心分子.蛋白質(zhì)由氨基酸鏈折疊而成，其三維結(jié)構(gòu)決定了它們的功能.因此，理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對于生物學研究、疾病治療，乃至工業(yè)應用都至關重要.然而，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預測一直是分子生物學領域的巨大挑戰(zhàn).雖然科學家早已掌握了蛋白質(zhì)的氨基酸序列（由基因編碼），但預測這些氨基酸如何在三維空間中折疊成復雜的結(jié)構(gòu)是極為困難的.傳統(tǒng)的實驗方法，如X射線晶體學、核磁共振成像和冷凍電鏡，雖然可以解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但這些方法耗時且昂貴，限制了其在大規(guī)模應用中的實用性.

2 "David Baker與計算蛋白質(zhì)設計

Baker是計算蛋白質(zhì)設計領域的先鋒，他的團隊致力于利用計算工具設計出自然界不存在的蛋白質(zhì)，并賦予這些蛋白質(zhì)特定功能，如治療疾?。?，2］、催化特定化學反應［3，4］等.Baker的研究基于這樣一個核心理念：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定功能，如果能夠設計出符合需求的結(jié)構(gòu)，就可以制造出“定制版”蛋白質(zhì)，從而為解決生物學和醫(yī)學中的許多難題提供新的途徑.

Baker開發(fā)的Rosetta軟件是這一領域的基礎工具之一，研究人員可以利用它設計全新的蛋白質(zhì)，或優(yōu)化已有蛋白質(zhì)的性能.例如，Baker的團隊設計出了一種人工蛋白質(zhì)，用于幫助疫苗開發(fā)［5-8］和癌癥治療［4，9，10］.這些蛋白質(zhì)可以通過特定結(jié)構(gòu)精確靶向病變細胞，從而大大提高治療的有效性和安全性.

除了醫(yī)學應用，研究者們還探索了蛋白質(zhì)在環(huán)境保護中的潛力.通過設計能夠分解塑料和其他污染物的蛋白質(zhì)，科學家們希望解決長期困擾全球的塑料污染問題.這些“人工酶”可以快速高效地降解塑料分子，遠比自然分解過程快得多［11］.

3 Demis Hassabis和John Jumper：AlphaFold的革命

與David Baker的蛋白質(zhì)設計不同，Demis Hassabis和John Jumper的貢獻在于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測領域.他們隸屬于DeepMind，這是一家專注于人工智能的公司，曾以圍棋“AlphaGo”聞名于世.2020年，他們推出了AlphaFold2，這項技術在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面實現(xiàn)了突破.

AlphaFold2通過深度學習算法，從數(shù)以百萬計的已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中“學習”如何準確預測蛋白質(zhì)的三維折疊形態(tài).長期以來，科學家試圖根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列推斷出其最終的三維結(jié)構(gòu)，這稱為“蛋白質(zhì)折疊問題”，她是生物學中最為復雜和具有挑戰(zhàn)性的問題之一.然而，AlphaFold2的出現(xiàn)改變了這一現(xiàn)狀.

AlphaFold2能夠在幾小時內(nèi)精準預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，其準確性接近實驗測定方法的水平，這使得它在藥物開發(fā)、遺傳研究以及疾病機制研究中具有極高的應用價值［12，13］.例如，AlphaFold2已經(jīng)幫助科學家揭示了與某些疾病相關的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如阿爾茨海默病［14］、帕金森?。?5］等神經(jīng)退行性疾病.

2024年5月，DeepMind推出了AlphaFold3，相較于AlphaFold2，AlphaFold3在處理復雜的蛋白質(zhì)相互作用、動態(tài)變化和多肽鏈結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)更為出色，特別是能結(jié)合DNA或RNA等分子的結(jié)構(gòu)信息對蛋白質(zhì)進行建模.它利用先進的深度學習技術，結(jié)合大規(guī)模蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，能夠快速生成高質(zhì)量的三維結(jié)構(gòu)預測.

4 計算蛋白質(zhì)技術的應用前景

計算蛋白質(zhì)設計和結(jié)構(gòu)預測的結(jié)合為生物學研究和技術應用打開了全新的大門.

4.1 藥物設計

藥物設計是蛋白質(zhì)研究的一個重要應用領域.大多數(shù)藥物通過與體內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用起作用，因此理解藥物與靶蛋白的結(jié)合方式是開發(fā)有效治療方案的關鍵.AlphaFold2能夠快速解析與疾病相關的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，幫助研究人員設計更精準、更有效的藥物.與之相輔相成的，Baker的蛋白質(zhì)設計工具可以創(chuàng)造出新的蛋白質(zhì)，用于修復或增強細胞功能，從而開發(fā)全新的生物治療方法.

4.2 基因編輯和合成生物學

合成生物學是一個快速發(fā)展的領域，它涉及重新設計生命系統(tǒng)或創(chuàng)造新生命形式以實現(xiàn)特定功能.蛋白質(zhì)設計技術可以幫助科學家設計出更高效的基因編輯工具，如優(yōu)化的CRISPR酶.這些工具可以更精準地修改基因，從而用于治療遺傳性疾病.

4.3 新材料的開發(fā)

通過設計具有特定功能的蛋白質(zhì)，科學家們可以創(chuàng)造出超出自然界已有材料的新材料.這些新材料可能具有特殊的強度、彈性或?qū)щ娦?，能夠應用于生物材料、納米技術等領域，推動電子、醫(yī)療器械和能源領域的進步.

隨著計算技術和生物學知識的不斷進步，蛋白質(zhì)設計和結(jié)構(gòu)預測技術將變得更加精確和廣泛.未來，科學家們有望設計出更復雜、功能性更強的蛋白質(zhì)，并應用于更廣泛的領域.例如，在疾病治療中，個性化醫(yī)療可能會結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測技術，根據(jù)患者的特定基因組信息設計出量身定制的治療方案；設計蛋白質(zhì)可以作為靶向藥物，與患者體內(nèi)的特定蛋白質(zhì)相互作用，從而更精準地治療疾病，而不損害健康組織.此外，隨著對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能理解的加深，科學家們有可能解鎖更多生物系統(tǒng)的奧秘，進而推動整個生命科學領域的技術革新.

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（責任編輯 馬宇鴻）