［摘要］ 目的

探討乳腺實性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）患者的臨床特點、病理特征及預后。

方法 回顧性分析2017年8月—2023年5月我院收治的144例乳腺SPC患者的臨床資料，尤其是對腫瘤病理切片ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Syn、CK5/6、p63等病理指標的免疫組化檢測結(jié)果進行分析。

結(jié)果 144例患者中，女性患者142例，年齡（64.6±10.7）歲，腫瘤組織最大徑中位數(shù)為8.0（4.3，19.0）cm。原位型SPC 62例，伴浸潤性癌82例，出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。144例患者行免疫組化檢測，其ER均為陽性表達，且HER-2為陰性表達，其中130例（92.2%）患者的Ki-67陽性率≤20%（呈Luminal A型免疫表型）。全部患者中29例進行保留乳房的乳腺癌切除術(shù)，94例接受全乳房切除術(shù)，21例進行乳腺癌改良根治術(shù)，98例患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。患者隨訪期中位數(shù)為31（16，58）個月，所有患者均未發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移。

結(jié)論 乳腺SPC是一類具有特殊組織學形態(tài)的低度惡性腫瘤，常表現(xiàn)為Luminal A型的免疫表型，治療方法通常依據(jù)原位癌或相應浸潤性癌進行手術(shù)及內(nèi)分泌治療，患者預后良好。

［關(guān)鍵詞］ 癌，乳頭狀；乳腺腫瘤；免疫組織化學；預后

［中圖分類號］ R737.9;R446.6-3

［文獻標志碼］ A

Clinicopathological features of patients with solid papillary carcinoma of the breast： An analysis of 144 cases

WANG Jingnan， LIU Yixuan， LI Xueqing， KONG Weimao， WANG Jigang

（Department of Pathology， School of Basic Medicine， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of patients with solid papillary carcinoma （SPC） of the breast.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 144 patients with SPC of the breast who were admitted to our hospital from August 2017 to May 2023， especially the immunohistochemistry results of related pathological indicators in pathological sections， including estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2）， Ki-67， p53， Syn， cytokeratin 5/6 （CK5/6）， and p63.

Results Among the 144 patients， there were 142 female patients， with a mean age of （64.6±10.7） years and a median tumor largest diameter of 8.0 （4.3，19.0） cm. There were 62 patients with in situ SPC， 82 with invasive carcinoma， and 3 with ipsilateral axillary lymph node metastasis. Immunohistochemistry was performed for all 144 patients， with the positive expression of ER and the negative expression of HER-2 in all patients， among whom 130 patients （92.2%） had a Ki-67 positivity rate of ≤20% （presenting with the Luminal A immunophenotype）. Of all patients， 29 underwent breast-sparing mastectomy for breast cancer， 94 underwent total mastectomy， 21 underwent modified radical mastectomy for breast cancer， and 98 underwent postoperative adjuvant endocrine therapy. The follow-up time was 31 （16，58） months for these patients， and no recurrence or metastasis was observed.

Conclusion SPC of the breast is a type of low-grade malignant tumor with special morphological features， and it often presents with the Luminal A immunophenotype. Surgery and endocrine therapy are the main treatment methods based on carcinoma in situ or corresponding invasive carcinoma， and patients tend to have a good prognosis.

［KEY WORDS］ Carcinoma， papillary; Breast neoplasms; Immunohistochemistry; Prognosis

乳腺實性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一種以乳腺導管中形成實性乳頭狀結(jié)節(jié)為特點的腫瘤，屬于特殊類型乳頭狀腫瘤，好發(fā)于老年女性，發(fā)病率不足全部乳腺癌的1%［1-2］。乳腺SPC通常起源于乳頭內(nèi)部組織，癥狀主要表現(xiàn)為乳頭出血、溢液或腫塊。治療方面通常包括手術(shù)切除腫瘤、輔助放療或化療，患者的預后一般較好［3］。《WHO乳腺腫瘤分類（2019版）》［4］將乳腺SPC分為原位型乳腺SPC和乳腺SPC伴浸潤兩種類型，兩種類型都有特殊的組織學形態(tài)。原位型乳腺SPC的結(jié)節(jié)呈圓形，具有邊界清楚的輪廓，在完整肌上皮存在的情況下，屬于導管原位癌［3］；乳腺SPC伴浸潤是指在結(jié)節(jié)以外存在局限性浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌等其他類型的癌［5］。雖然乳腺SPC預后一般較好，但臨床上相當一部分乳腺SPC病例未得到正確診斷，目前該病存在漏診的問題。本研究回顧性分析了我院144例乳腺SPC患者的臨床資料，旨在總結(jié)乳腺SPC的臨床特點、病理特征及預后以提高臨床上對該病的認識。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

選擇2017年8月—2023年5月我院收治的乳腺SPC病例144例，所有病例均有手術(shù)切除標本病理切片，且術(shù)前均未接受輔助治療。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤病理切片結(jié)果、腫瘤組織學分類、腫瘤組織免疫組化結(jié)果［包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、腫瘤增殖細胞核抗原（Ki-67）、腫瘤蛋白53（p53）、神經(jīng)內(nèi)分泌標志物突觸素（Syn）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、腫瘤蛋白63（p63）、細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）等指標］、伴隨病變、手術(shù)方式、術(shù)后隨訪結(jié)果（我院病歷系統(tǒng)查詢或聯(lián)系手術(shù)醫(yī)師）等。將所有患者的病理切片再次經(jīng)過兩名高年資病理科醫(yī)師復閱，乳腺SPC的診斷參照《2019年WHO乳腺腫瘤分類》中的標準［4］，染色結(jié)果由兩名醫(yī)師共同報告。

2 結(jié)" 果

2.1 臨床特點分析

本研究共納入144例乳腺SPC患者，其中男性2例，女性142例，年齡29～87歲，平均為（64.6±10.7）歲，60歲以上的老年人占72.9%（105/144），而40歲以下僅占2.8%（4/144）。腫瘤位于左側(cè)乳腺者82例（56.9%），右側(cè)乳腺者56例（38.9%），雙側(cè)同時發(fā)生者僅6例（4.2%）。腫瘤最大徑0.5～20.0 cm，最大徑中位數(shù)8.0（4.3，19.0）cm。144例中，僅有3例伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例為乳腺SPC伴非特殊型浸潤性癌。144例患者當中，有104例進行了穿刺活檢，其中27例（26.0%）為導管原位癌，32例（30.8%）為浸潤性癌，22例診斷為導管內(nèi)乳頭狀癌（21.2%），良性病變8例（8.0%），小葉原位癌2例（2.0%），包裹性乳頭狀癌3例（3.0%），104例患者中僅有10例（10.0%）診斷為乳腺SPC，誤診率高達90%。對比我院同期診斷的乳腺癌患者共16 426例（包括原位癌1 460例），乳腺SPC占所有乳腺癌的0.88%。

2.2 病理學特征分析

所有患者中，原位型乳腺SPC 62例，其中原位癌（肌上皮存在）51例，膨脹浸潤性11例；82例乳腺SPC伴浸潤，其中浸潤性導管癌67例，黏液癌15例。原位型乳腺SPC患者病理切片結(jié)果顯示，腫瘤組織呈膨脹性結(jié)節(jié)狀生長，與周圍組織界限清楚，多個結(jié)節(jié)可相互融合，結(jié)節(jié)內(nèi)腫瘤細胞圍繞纖維血管軸心生長。乳頭相互融合，呈實性乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞大小形態(tài)一致，細胞核呈圓形或卵圓形，輕-中度異型，染色質(zhì)細膩，細胞漿豐富淡染，核分裂象罕見（圖1A）；結(jié)節(jié)周圍的肌上皮標記物p63、CK5/6可以存在（原位癌）或不存在（膨脹浸潤性），但內(nèi)部纖維血管軸心的周圍肌上皮完全缺失或僅有少量存在（圖1B）。與原位型乳腺SPC病灶膨脹性邊界不同，乳腺SPC伴浸潤病變浸潤灶形態(tài)多不規(guī)則（圖1C），腫瘤間質(zhì)淋巴細胞浸潤比例1%～30%。

2.3 免疫組化特征分析

共有144例患者進行了ER、PR、HER-2、Ki-67的免疫組化染色，結(jié)果顯示所有患者均為PR陽性、ER彌漫陽性，陽性范圍＞50%（圖2A），所有患者HER-2均為陰性，Ki-67增殖指數(shù)為5%～50%，其中130例（92.2%）患者Ki-67增殖指數(shù)≤20%（圖2B）。共有106例患者進行了神經(jīng)內(nèi)分泌指標Syn的檢測，其中有83例（78.3%）為不同程度的陽性表達，23例（21.7%）為陰性；共有81例患者進行了p53檢測，結(jié)果均為野生型表達方式（圖2C）；分別有103例和124例患者檢測了p63及CK5/6，結(jié)果均為陰性（圖2D、E）；43例患者進行了PD-L1檢測，所有病例的完全陽性評分均＜1分。

2.4 治療及預后分析

144例患者中，29例進行保留乳房的乳腺癌切除術(shù)，94例接受全乳房切除術(shù)，21例進行乳腺癌改良根治術(shù)。原位型乳腺SPC均未見遠處轉(zhuǎn)移和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。僅有3例乳腺SPC伴浸潤的患者出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，乳腺SPC伴浸潤的患者均行全乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃。98例患者術(shù)后采用內(nèi)分泌治療，其中原位型乳腺SPC患者的治療以雌激素受體拮抗劑及芳香化酶抑制劑類藥物為主，乳腺SPC伴浸潤患者的治療以蒽環(huán)類和紫杉類藥物為主。共有108例患者有隨訪記錄，隨訪時間為2～70個月，中位數(shù)為31（16，58）個月，隨訪期內(nèi)所有病例均未出現(xiàn)復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 討" 論

乳腺SPC是一種罕見的呈實體狀生長的乳腺腫瘤［2］，好發(fā)于60歲以上的老年人，極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中乳腺SPC占所有類型乳腺癌的0.88%，其形態(tài)學可表現(xiàn)為原位癌或膨脹浸潤的生長方式，也可伴發(fā)其他類型的浸潤性癌，具有低級別的細胞核，大部分患者表現(xiàn)為Luminal A型的免疫表型，p53表現(xiàn)為野生型表達模式，Syn多呈陽性表達，所有隨訪患者未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果表明，乳腺SPC是具有特殊形態(tài)學特點的惰性乳腺癌。

組織學上，原位型乳腺SPC的診斷強調(diào)結(jié)節(jié)呈圓形、具有邊界清楚的輪廓，不以結(jié)節(jié)的周邊是否存在肌上皮為標準。在周圍存在完整肌上皮的情況下，乳腺SPC應屬于導管原位癌，而在結(jié)節(jié)周邊沒有肌上皮的情況下，有研究稱之為“膨脹浸潤性”SPC［6］。乳腺SPC伴浸潤是指在腫瘤細胞實性膨脹性結(jié)節(jié)以外存在局限性浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌等其他類型的癌，同上述“膨脹浸潤性”SPC實際上也并不相同［7］。僅依靠形態(tài)學來區(qū)分SPC屬于“原位癌”還是“膨脹浸潤性”較為困難，還需依靠免疫組化染色判斷結(jié)節(jié)周邊是否有肌上皮的缺失；實際上這兩種類型均屬于原位型乳腺SPC，且均具有較好的預后［8-9］，因此我們認為準確區(qū)分“原位癌”還是“膨脹浸潤性”SPC或許對治療乳腺SPC的臨床價值有限，但準確區(qū)分原位型乳腺SPC和乳腺SPC伴浸潤卻有重要意義。乳腺SPC常常與其他類型的浸潤性癌同時發(fā)生，例如神經(jīng)內(nèi)分泌癌、黏液癌、導管癌、小葉癌等［8-11］。本研究中超過一半的病例為乳腺SPC伴浸潤，約1/3的病例同時伴發(fā)其他類型的浸潤性癌，其中浸潤性導管癌和黏液癌是最常見的兩種組織學類型，這說明這部分患者的腫瘤仍具有轉(zhuǎn)移可能，特別是對于伴發(fā)其他類型浸潤性癌的患者，應充分取材腫瘤組織，尋找低分化的細胞核區(qū)域以避免漏診［12］。

乳腺SPC的病理特征同其他類型的原位癌及非特殊類型的浸潤癌相似，與周圍乳腺組織界限清楚［13］。其主要形態(tài)學特點有：低倍鏡下腫瘤細胞呈實性膨脹性結(jié)節(jié)狀的生長方式，與周圍細胞界限較清楚；纖維血管軸心周圍腫瘤細胞呈柵欄狀排列；高倍鏡下腫瘤細胞呈圓形、卵圓形或梭形，細胞異型性較小，細胞核居中或偏位，呈中高分化，核分裂象少見，細胞胞漿豐富，呈嗜酸性細顆粒狀［1，14］；腫瘤細胞內(nèi)外可見黏液分泌，細胞外可形成黏液湖，腫瘤細胞漂浮在黏液湖中，可觀察到印戒樣細胞。乳腺SPC組織的免疫表型多為Luminal A型，其特征主要表現(xiàn)為ER、PR均陽性，HER-2陰性，Ki-67增殖指數(shù)較低［15］。Syn、嗜鉻素A可在SPC組織的細胞質(zhì)中表達，但并非所有患者都表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物［16-17］。本研究中所有患者ER和PR均為陽性，HER-2均為陰性，大部分患者（92.2%）Ki-67增殖指數(shù)≤20%，屬于Luminal A型，這提示腫瘤低度惡性，且對內(nèi)分泌治療可能有效［18］。

臨床工作中，乳腺SPC需與乳腺的普通型導管上皮增生及不典型增生、低級別導管原位癌、導管內(nèi)乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相鑒別［19-21］。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ER、PR亦呈陽性表達，HER-2陰性表達，但其廣泛地表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，因此腫瘤結(jié)節(jié)周圍肌上皮細胞標記物p63的陰性表達有助于鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及乳腺SPC［9］。因此，對于乳腺SPC的診斷，形態(tài)學關(guān)注點應該是中高分化細胞核及膨脹性生長方式，如果發(fā)現(xiàn)低分化細胞核特點，即使組織結(jié)構(gòu)特點具有乳腺SPC的實性乳頭狀生長方式，也應該診斷為高級別導管原位癌或其他高級別浸潤癌。

乳腺SPC屬于生物學行為惰性腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，預后良好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往僅出現(xiàn)在伴浸潤性癌的患者中［22］。本研究中僅有3例患者出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，符合上述特點。乳腺原位型SPC的手術(shù)治療可選擇保乳手術(shù)或是單純性乳腺切除術(shù)，伴浸潤性癌患者多選擇全乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后進行輔助內(nèi)分泌治療。部分伴發(fā)浸潤癌的患者按浸潤癌類型分類進行治療后，一般預后較好。

綜上所述，乳腺SPC是一類具有特殊組織學形態(tài)的低度惡性腫瘤，常表現(xiàn)為Luminal A型的免疫表型，其治療可按照原位型或者伴發(fā)的浸潤性癌類型對應治療，一般預后良好。充分認識乳腺SPC的臨床及病理學特征，對該疾病的治療有重要意義。

作者聲明：王婧楠、王繼綱、劉藝璇參與了研究設(shè)計；王婧楠、李雪晴、孔維懋參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）