【摘 要】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一種自身免疫介導的主要以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NMOSD的發(fā)病主要由水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體引起,具有高復發(fā)、高致殘的特點,每次復發(fā)都可能導致神經(jīng)損傷和殘疾逐步累積,因此應盡早使用有效的預防復發(fā)的藥物,從而減少復發(fā)率、改善患者的長期預后。目前,隨著對NMOSD致病機制的研究不斷深入,新興治療靶點單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn)。本文主要就AQP4抗體陽性的NMOSD的慢性期防復發(fā)治療展開綜述。
【關鍵詞】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??;水通道蛋白4;靶向藥物
【中圖分類號】R741.05 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-02-07
視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrumdisorders,NMOSD)是一種自身免疫介導的主要以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要有6組核心臨床癥候:視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。NMOSD的發(fā)病主要由水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體引起。AQP4-IgG主要聚集于脊髓灰質、中腦導水管腦室周圍的星形膠質細胞足突中,與星形膠質細胞上的AQP4 通道結合后,可首先導致星形膠質細胞損傷,隨后引起少突膠質細胞損傷,然后引起脫髓鞘和神經(jīng)元的丟失[1]。NMOSD具有高復發(fā)、高致殘的特點,常遺留嚴重甚至永久性的神經(jīng)功能障礙,因此,NMOSD疾病管理的主要目標是減少復發(fā)率從而改善患者的長期預后。隨著對NMOSD發(fā)病機制的深入研究,新興治療靶點單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn),NMOSD患者的用藥范圍逐漸擴大。使用抗CD20+B 細胞抗體如利妥昔單抗(rituximab,RTX)及奧法木單抗(ofatumumab,OFA)、白細胞介素6受體(interleukin-6 receptor,IL-6R)抑制劑薩特利珠單抗(satralizumab)、抗CD19+B細胞抗體依奈利珠單抗(inebilizumab,MEDI-551)和終端補體蛋白C5抑制劑依庫珠單抗(eculizumab)等靶向藥物治療的AQP4-IgG 陽性NMOSD患者的復發(fā)率明顯降低?,F(xiàn)就AQP4-IgG陽性NMOSD患者的靶向治療藥物的作用機制、臨床療效及安全性等進行綜述。
1 NMOSD的發(fā)病機制
1.1 固有免疫
補體系統(tǒng)在固有免疫中發(fā)揮著至關重要的作用。AQP4抗體與AQP4 結合后可通過補體依賴細胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC)和抗體依賴細胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)引起星形膠質細胞損傷。在CDC中,除了可以通過形成膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC)而產(chǎn)生細胞損傷,補體的激活還產(chǎn)生C3a和C5a因子,這些因子可以增加血管通透性,導致免疫效應細胞如中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞等通過血腦屏障[1]。補體成分C5a既有促炎作用,還可以促進中性粒細胞、嗜酸性粒細胞的趨化作用,破壞血腦屏障,刺激補體激活[2]。補體成分C5b可促進膜攻擊復合物形成從而產(chǎn)生細胞毒性。在ADCC中,中性粒細胞、巨噬細胞和NK細胞通過Fcγ受體與AQP4抗體的Fc區(qū)結合,導致相應的病理損害。NMOSD患者血清及腦脊液中的IL-6水平升高,急性期尤其明顯[3]。IL-6可與IL-6受體結合,通過與B細胞相互作用促進炎癥進展,誘導B細胞分化成漿細胞,維持外周漿細胞存活及漿母細胞分泌AQP4抗體[4],還能夠促進Th17細胞分化。托珠單抗是一種重組的人源化抗IL-6R單克隆抗體,可通過特異性結合IL-6R,阻斷IL-6信號傳導發(fā)揮治療作用。
1.2 B細胞和T細胞
B細胞在NMOSD的發(fā)病中主要發(fā)揮產(chǎn)生抗體、抗原提呈以及分泌促炎因子等多種作用。B細胞被抗原激活后可分化為漿母細胞及漿細胞,從而產(chǎn)生AQP4抗體,AQP4抗體作為NMOSD的特異性標志物,可誘導NMOSD產(chǎn)生特征性病理性改變。AQP4-Ab可與AQP4通道結合從而觸發(fā)補體級聯(lián)激活反應,引起星形膠質細胞病變、補體依賴性細胞毒性、血腦屏障(blood brain barrier,BBB)破壞、脫髓鞘、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)變性。有研究表明,血清AQP4-IgG 滴度與NMOSD的疾病活動性無關,但血清抗體滴度可反映NMOSD患者發(fā)作期的神經(jīng)功能損害程度或病情嚴重程度[5],這體現(xiàn)了B細胞和漿細胞在NMOSD發(fā)病中的重要性。B細胞的作用不僅局限于產(chǎn)生致病抗體,還可以作為抗原提呈細胞在效應T細胞的發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用。此外,促炎性記憶B細胞可分泌IL-6,從而通過促進漿細胞存活、刺激AQP4抗體的產(chǎn)生、破壞BBB 的完整性以及促進Th17 細胞的分化增加NMOSD的疾病活動性。而IL-6以及Th17細胞產(chǎn)生的B細胞活化因子和增殖誘導配體又能促進B 細胞的激活和分化[6]。因此,通過使用靶向藥物耗竭B細胞可有效抑制神經(jīng)免疫炎性反應,從而降低NMOSD的疾病活動性。
2 NMOSD的治療進展
2.1 B細胞耗竭劑
RTX是一種抗CD20+的單克隆嵌合抗體,與CD20有高度親和力,與CD20結合后可以通過ADCC、CDC及誘導B細胞凋亡等方式清除B細胞。CD20在初始B細胞、成熟B細胞和記憶B細胞上表達,RTX可選擇性清除這些細胞從而降低復發(fā)率[7]。目前RTX治療NMOSD有多種用藥方案。國內多項研究采用小劑量RTX治療NMOSD。其中減量RTX治療方案為靜脈滴注100 mg(第1 天)+500 mg(第2天),簡稱“1+5”方案,定期隨訪患者外周血CD19+B細胞占比,比值gt;1%時給予追加500 mg RTX治療[8]。1項大型觀察性單中心隊列納入了111例AQP4-IgG陽性的接受RTX治療的NMOSD患者,結果顯示在接受中位療程為3.7年的治療后,患者中位數(shù)年化復發(fā)率由1.1降低為0(Plt;0.001)。這提示RTX治療可明顯降低患者的復發(fā)率[9]。2018年開展的1項薈萃分析中,共研究了577例NMOSD患者,其中包括AQP4抗體陽性患者435例,結果發(fā)現(xiàn)RTX治療使平均年化復發(fā)率降低了1.56%,平均擴展殘疾狀況(expanded disability status scale,EDSS)評分降低了1.16分[10],這提示RTX能夠明顯降低患者的復發(fā)率并改善殘疾狀況。有研究中觀察到部分患者對RTX治療反應不佳,一些患者需要增加補充RTX輸注的頻率來將CD19+B細胞水平維持在1%以下。這可能與抗RTX抗體的生成有關。增加RTX的回輸頻率是維持抗RTX抗體陽性患者的治療反應的必要手段[11]。
靶向B細胞清除治療的藥物還有OFA。OFA是一種完全人源化的針對CD20的單抗。與RTX相比,OFA完全人性化的設計可以降低產(chǎn)生抗藥抗體的風險。此外,由于OFA的給藥方式主要為皮下注射,因此,OFA輸液相關的全身反應的發(fā)生率更低。對于對RTX不耐受或產(chǎn)生抗RTX抗體的患者,應用OFA 可能是一種耐受性良好的有效替代方案。在1例病例報道中,1例難治性的NMOSD患者,在應用靜脈注射糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及RTX后仍不能有效控制復發(fā),在應用OFA后,患者的癥狀得到有效控制,CD19+B 細胞也被控制在較低水平[12]。這個病例表明對于對其他現(xiàn)有免疫療法有抵抗力的NMOSD患者,OFA可能是一種有效且安全的替代療法,OFA在治療NMOSD方面有很大的潛力,未來需要大規(guī)模的研究來進一步評估OFA的安全性和有效性。
伊奈利珠單抗是糖基化修飾的人源化抗CD19單克隆抗體。CD20主要存在于前B細胞、幼稚B細胞、成熟B細胞或記憶性B細胞以及部分T細胞上,而CD19還存在于漿母細胞和漿細胞表面。與CD20相比,CD19在B細胞中的表達更廣泛,因此相對于RTX及OFA,伊奈利珠單抗能夠更廣泛地耗竭B細胞。在1項多中心的雙盲隨機安慰劑對照2/3期研究中,納入了230例EDSS≤8分的成年NMOSD患者,這些患者在1年內有過至少1次復發(fā)或2年內有過至少2次復發(fā)。230例患者按照3∶1隨機分為伊奈利珠單抗治療組和對照組,最終結果提示在接受伊奈利珠單抗的患者中有12%患者復發(fā),接受安慰劑的患者中有39%的患者復發(fā)。因此,與安慰劑相比,伊奈利珠單抗能有效降低NMOSD患者復發(fā)率[13]。依奈利珠單抗最常見的不良反應主要有尿路感染、鼻咽炎、輸液反應、關節(jié)痛等[14]。
2.2 IL-6R抑制劑
托珠單抗(tocilizumab)是一種人源化的抗IL-6R單抗。IL-6信號的阻斷可通過減少AQP-4抗體的產(chǎn)生、抑制促炎T細胞的分化、降低血腦屏障的通透性影響NMOSD的活動。國內開展的1項多中心研究共納入118例臨床高度復發(fā)的確診為NMOSD的患者,納入標準為隨機前1年至少有2次復發(fā),或者隨機前2年至少有3次復發(fā)。所有患者按照1∶1的比例隨機分為托珠單抗組和硫唑嘌呤組。研究結果提示與硫唑嘌呤相比,托珠單抗明顯延長了疾病復發(fā)的時間并降低了復發(fā)風險[15]。研究結果提示對于高度復發(fā)或難治性NMOSD患者,尤其是合并自身免疫性疾病的患者,托珠單抗可作為NMOSD的首選。托珠單抗引起的不良反應大多為輕至中度,如上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、高血壓和肝功能異常等[14]。
薩特利珠單抗是一種新型重組人源化IgG2 單克隆抗體。在外周血中,薩特利珠單抗可抑制T/B淋巴細胞異?;罨瑴p少CD4+ T細胞向Th17細胞轉化,并降低漿母細胞的數(shù)量及存活率,從而減少AQP4-IgG的產(chǎn)生。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內,薩特利珠單抗可通過減輕IL-6介導的血腦屏障破壞,阻止炎性介質及AQP4-IgG進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內,從而減少神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘損傷[16],適用于12歲及以上的AQP4抗體陽性的NMOSD患者。兩項多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(SAkuraSky、SAkuraStar)探討了薩特利珠單抗單藥治療NMOSD患者的有效性,結果顯示,薩特利珠單抗單藥治療或基線聯(lián)合免疫抑制劑可明顯降低NMOSD的復發(fā)風險[17]。此外,由于薩特利珠單抗為皮下注射給藥,有利于提高患者用藥依從性,利于NMOSD的慢病長程管理。
2.3 終端補體蛋白C5抑制劑
AQP4-IgG與中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質細胞膜上的AQP4結合后可激活補體,補體級聯(lián)反應可造成星形膠質細胞膜溶解而使細胞死亡。補體級聯(lián)反應是NMOSD患者病變的明顯病理特征。伊庫珠單抗的主要機制為抑制補體C5裂解為活性形式[18]。PREVENT試驗納入了143例成年患者,以2∶1隨機分組,分別接受依庫珠單抗靜脈注射或安慰劑治療,結果證實,與安慰劑組比較,接受依庫珠單抗治療的患者生活質量改善更高,證明了依庫珠單抗長期治療NMOSD的安全性和有效性[19]。在依庫珠單抗治療中,上呼吸道感染和頭痛為較常見的不良反應[14]。
2.4 嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T 細胞療法
CAR-T細胞療法作為一種新型靶向療法,在多種血液腫瘤的治療中取得了明顯療效,由于其具有精準、高效的特點,目前也被應用于許多自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、尋常性天皰瘡、重癥肌無力等。CAR-T細胞療法的主要過程為從患者身上分離特定的T細胞亞群后,將其進行基因修飾,從而得到可表達CAR 基因的CAR-T 細胞,然后在體外大量擴增CAR-T 細胞,最后將擴增的CAR-T細胞輸回患者體內,從而實現(xiàn)對疾病的精準靶向治療。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院王偉教授團隊開展的1項開放標簽的Ⅰ期臨床試驗中共納入12 例接受CAR-T 細胞療法的AQP4-IgG 陽性的NMOSD患者,隨訪時間中位數(shù)為5.5個月,最終結果顯示11例(92%)患者沒有復發(fā),且所有患者均觀察到殘疾和生活質量的改善[20]。CAR-T細胞療法有望成為治療復發(fā)或難治性AQP4-IgG陽性的NMOSD新方法。
2.5 造血干細胞移植
骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)移植對NMOSD 的神經(jīng)保護作用是通過對濾泡輔助性T細胞和IL-6、IL-21等細胞因子的免疫調節(jié)來實現(xiàn)的[21]。自體骨髓間充質干細胞移植的效果已經(jīng)在多發(fā)性硬化患者中進行了研究并證明可明顯改善一些繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化患者的視覺損害。1項在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院開展的研究評估了自體骨髓間充質干細胞作為NMOSD的潛在治療方法的安全性和有效性,研究共納入15例NMOSD 患者。研究觀察到,患者在接受骨髓間充質干細胞移植12個月后,復發(fā)率及殘疾程度均降低,且沒有發(fā)現(xiàn)任何與MSC相關的嚴重不良事件[21]。因此,在NMOSD患者中,MSC輸注是安全的,并且可有效減少復發(fā)頻率、減輕神經(jīng)功能障礙。未來仍需要開展更多研究為造血干細胞移植治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的有效性及安全性提供更多有力證據(jù)。
3 結語
NMOSD是一組以自身免疫異常引起的以髓鞘損傷為特征的疾病,隨著對NMOSD發(fā)病機制的深入研究以及對該疾病的更加深入的了解,新興治療靶點單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn),NMOSD患者的用藥范圍逐漸擴大,不同靶點的靶向藥物也逐步進入臨床實踐當中。目前,需要進一步開展更多針對NMOSD的靶向治療的臨床研究,為NMOSD的治療提供更多的指導及建議。此外,其他新的靶點及靶向藥物仍需進一步地研究與驗證。
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(責任編輯:曾 玲)
基金項目:國家自然科學基金面上資助項目(編號:82072079)。