【摘 要】疾病修正治療（disease-modifying therapy，DMT）是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）緩解期減少復(fù)發(fā)、改善預(yù)后的標準治療。目前多種不同作用靶點和機制的DMT藥物已在國內(nèi)獲批上市。隨著對MS疾病機制的認識不斷加深，對MS治療目標的不斷提高，多種新型藥物也在積極開展臨床試驗，以追求更佳的療效，更好的安全性。本文將對國內(nèi)已獲批DMT藥物的作用機制、臨床試驗結(jié)果進行介紹，并對幾種新型DMT藥物的研究現(xiàn)狀進行綜述。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性硬化；疾病修正治療；無疾病活動證據(jù)

【中圖分類號】R741.05 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-01-25

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種復(fù)雜的、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的、炎性退行性自身免疫疾病，其基本病理特征包括神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性改變[1]。一般將MS分為復(fù)發(fā)型和進展型2種基本的臨床類型。急性神經(jīng)炎癥主要與復(fù)發(fā)相關(guān)，而慢性的神經(jīng)退行性改變主要與疾病進展、腦萎縮與認知減退相關(guān)[1-2]。MS的疾病修正治療（disease-modifyingtherapy，DMT）是MS緩解期控制疾病活動，改善長期預(yù)后的標準治療。近年來，隨著人們對MS疾病機制的了解不斷加深，MS疾病治療領(lǐng)域內(nèi)不同作用靶點和機制的DMT藥物不斷涌現(xiàn)，這些藥物極大地改變了MS的預(yù)后和病程[1]。目前國際上獲批上市的DMT已有10余種，多種DMT藥物也得以在中國獲批上市，亦有多種新型DMT藥物在積極開展臨床試驗[3]。

目前觀點認為，MS的DMT治療目標提倡實現(xiàn)無疾病活動證據(jù)（no evidence of disease activity，NEDA）。NEDA 的評價指標已在傳統(tǒng)的減少疾病復(fù)發(fā)、延緩疾病殘疾進展、減少活動性核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）病灶這3項基本目標（NEDA-3）的基礎(chǔ)上增加了延緩腦容量丟失的治療目標，構(gòu)成NEDA-4[4]。此外，血清神經(jīng)纖維絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）、認知功能評估也被提出可成為NEDA的一部分，以多維度反映DMT對疾病進展與預(yù)后的改善程度[5]。這些治療目標不僅是藥物臨床試驗的主要或次要終點，也是臨床實踐中選擇DMT藥物和評估療效的重要指標。本文將對目前國內(nèi)外已上市和開展臨床試驗在研的DMT藥物進行綜述，為MS的臨床治療決策提供參考。

1 國內(nèi)已上市的DMT藥物

目前我國食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的DMT藥物共7種，包含口服（5種：特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、富馬酸二甲酯）和皮下（2種：奧法妥木單抗、醋酸格拉替雷）制劑，作用機制包括DNA合成抑制劑、鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受體調(diào)節(jié)劑、核因子-E2 相關(guān)因子2（nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）通路調(diào)節(jié)劑、CD20單克隆抗體和合成多肽類免疫調(diào)節(jié)劑。這些藥物在中國可用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（relapsing MS，RMS），包括臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（relapsing-remitting MS，RRMS）以及活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（secondary progressiveMS，SPMS）。

1.1 特立氟胺

特立氟胺為嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻礙淋巴細胞增殖及炎癥反應(yīng)。特立氟胺于2018年7月在我國獲批上市，為國內(nèi)首個獲批的口服DMT，屬于中效DMT[6-7]，適用于10歲及以上RMS患者。特立氟胺的Ⅲ期臨床試驗TEMSO顯示，與安慰劑相比，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d口服治療降低年復(fù)發(fā)風(fēng)險分別為31.2%和31.5%[8]。包含中國32家醫(yī)院參與的TOWER研究顯示，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d對比安慰劑可降低年復(fù)發(fā)風(fēng)險分別為22.3%和36.3%，且14 mg/d治療可延遲3個月確認殘疾進展的發(fā)生時間[9]。特立氟胺的另一項Ⅲ期臨床試驗TOPIC顯示，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d口服治療均可降低CIS發(fā)展至臨床確診MS 的風(fēng)險，風(fēng)險比分別為0.628 和0.574[10]。TERIKIDS研究共納入166例兒童患者，研究結(jié)果顯示在兒童患者中特立氟胺治療組年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低34%，且安全性特征與成人相似[11]。特立氟胺的治療劑量推薦14 mg每日口服1次。該藥常見不良反應(yīng)為淋巴細胞減少、肝酶異常、脫發(fā)、胃腸道癥狀（腹瀉、惡心、嘔吐）、周圍神經(jīng)病變以及急性腎衰竭等。治療前需檢測血常規(guī)、肝功能、感染及妊娠篩查。起始治療后半年內(nèi)需每月監(jiān)測血常規(guī)及轉(zhuǎn)氨酶水平，此后每2～3個月監(jiān)測1次。由于對胎兒具有潛在致畸性，應(yīng)避免在計劃妊娠或妊娠期間使用。

1.2 S1P 受體調(diào)節(jié)劑

目前國內(nèi)上市的S1P受體調(diào)節(jié)劑類藥物包括芬戈莫德、西尼莫德和奧扎莫德。這一類藥物通過與外周S1P受體結(jié)合并誘導(dǎo)其內(nèi)化而達到抑制淋巴細胞從淋巴結(jié)遷出、減少淋巴細胞的中樞浸潤的作用，屬于高效DMT藥物[6-7]。

芬戈莫德于2019年7月國內(nèi)獲批上市，為國內(nèi)首個上市的S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療10歲及以上的RMS。該藥的Ⅲ期臨床試驗TRANSFORMS研究顯示，對比干擾素β-1a，芬戈莫德（劑量：0.50 mg/d和1.25 mg/d）治療1年后患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險分別下降52%和39%[12]。FREEDOMS研究顯示治療2年后芬戈莫德治療組患者血清NfL濃度較安慰劑組明顯下降[13]。該藥治療劑量推薦0.5 mg每日口服1次。

西尼莫德是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物經(jīng)優(yōu)化合成的S1P受體調(diào)節(jié)劑，在2020年5月于國內(nèi)獲批上市，適用于成人RMS。其治療RRMS患者的Ⅱ期臨床試驗BOLD研究顯示，西尼莫德（2 mg/d）治療6個月后，治療組較安慰劑組的年復(fù)發(fā)率明顯下降[14]。同時，西尼莫德治療SPMS的Ⅲ期臨床試驗EXPAND研究表明，西尼莫德對于SPMS患者的3個月和6個月確認殘疾進展具有一定降低作用，且具有認知改善作用而獲批用于治療SPMS[15]。西尼莫德的治療劑量與CYP2C9基因型有關(guān)，因此用藥前需進行基因型篩查，且需要劑量滴定。對于CYP2C9*1*1、* 1*2、* 2*2基因型，推薦第1～2天口服0.25 mg/d，第3天0.5 mg/d，第4天0.75 mg/d，第5天1.25 mg/d，此后維持2 mg/d。對于CYP2C9*2*3 或*1*3 基因型，推薦第1～2 天口服0.25 mg/d，第3 天0.5 mg/d，第4 天0.75 mg/d，此后維持1 mg/d。西尼莫德禁用于CYP2C9*3*3基因型患者。

奧扎莫德是新一代的S1P受體調(diào)節(jié)劑，可高選擇性作用于S1P1和S1P5受體，同時通過免疫依賴機制和非免疫依賴機制在外周和中樞發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用[16]。該藥于2023 年1月在國內(nèi)獲批上市，用于治療成人RMS患者。奧扎莫德的2 項關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗（SUNBEAM 和 RADIANCE）共納入2 600余例患者，結(jié)果顯示與干擾素β-1a相比，奧扎莫德治療組患者12個月及24個月的年復(fù)發(fā)風(fēng)險分別降低48%和38%；同時奧扎莫德可減少MRI活動性病灶數(shù)，減少NfL水平，在延緩腦容量丟失方面也具有良好效果（包括延緩全腦容量、皮層灰質(zhì)容量和丘腦容量的丟失）[17-19]。長期擴展研究顯示，奧扎莫德持續(xù)治療3年后77%患者的認知功能得到改善或保護[20]。奧扎莫德重定基線后2年NEDA-4達標率可達33.5%[21]。匹配調(diào)整間接比較（matching-adjusted indirectcomparison，MAIC）分析表明，奧扎莫德對比芬戈莫德、特立氟胺、富馬酸二甲酯和ponesimod 均具有更優(yōu)的獲益風(fēng)險比[22-25]。總體上，該藥不僅可有效控制疾病復(fù)發(fā)、延緩殘疾進展，在改善患者認知功能及延緩腦萎縮方面具有優(yōu)勢。治療推薦采用每日1次口服遞增方案，第1～4天0.23 mg/d，第5～7天0.46 mg/d，此后維持0.92 mg/d。

S1P 受體調(diào)節(jié)劑需要關(guān)注的不良反應(yīng)為感染、黃斑水腫、緩慢型心律失常和、肝損傷等，并可能有進行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）的風(fēng)險，其發(fā)生與一些風(fēng)險因素有關(guān)（例如免疫力受損的患者、多種免疫抑制劑治療）。建議用藥前檢查心電圖、血常規(guī)、肝功能、血壓和妊娠篩查。所有患者首次使用芬戈莫德用藥后6 h內(nèi)均需觀察有無心動過緩的癥狀和體征，每小時檢測脈搏、血壓；西尼莫德及奧扎莫德僅需在已有心臟疾病患者首次使用時監(jiān)測心動過緩的癥狀和體征。此外，所有患者在使用芬戈莫德和西尼莫德前均需眼科檢查，奧扎莫德僅在有糖尿病、葡萄膜炎或視網(wǎng)膜病史的患者治療前接受眼科檢查。用藥后均需監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、血壓及視力變化等。

1.3 富馬酸二甲酯

富馬酸二甲酯可通過激活Nrf2通路達到免疫調(diào)節(jié)作用從而減輕神經(jīng)元和髓鞘的炎性損傷。2021年4月該藥獲批在國內(nèi)上市，屬于中效DMT[6-7]，適應(yīng)證為成人RMS。DEFINE研究顯示，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可明顯降低53%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險及38% 的殘疾進展風(fēng)險[26]。CONFIRM 研究顯示，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可明顯降低44%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險[27]。2項研究同時也表明富馬酸二甲酯可降低影像學(xué)的疾病活動表現(xiàn)[26-27]。推薦劑量為起始每日兩次，每次120 mg口服給藥，根據(jù)耐受情況7 d 后增加至每日2 次，每次240mg。該藥常見的副作用為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、淋巴細胞減少和潮紅，以及潛在的PML風(fēng)險增加。建議用藥前查血常規(guī)、肝功能、感染及妊娠（女性）篩查，用藥后監(jiān)測血常規(guī)、肝功能，并需關(guān)注感染事件。Diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，該藥在制劑上進行了緩釋優(yōu)化以降低胃腸道刺激的不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于富馬酸二甲酯[28]，目前僅在國外上市。

1.4 CD20單克隆抗體

奧法妥木單抗是一種全人源化CD20單克隆抗體（IgG1型）。2021年12月于國內(nèi)上市，用于治療成人RMS，屬于高效DMT [7]。ASCLEPIOSⅠ/Ⅱ這2項Ⅲ期臨床試驗表明，對比特立氟胺，奧法妥木單抗可明顯降低50%和60%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險，且在延緩殘疾進展、減少活動性MRI病灶、降低血清NfL濃度、改善認知方面均優(yōu)于對照組[29]。推薦的使用方法為第1、2、3周各20 mg皮下注射給藥，從第5周開始每月給藥1次。由于特異性清除CD20陽性B細胞，奧法妥木單抗可能導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥、機會性感染的發(fā)生或感染的再激活以及PML的風(fēng)險增加，需在有條件監(jiān)測B細胞及血清免疫球蛋白水平的中心開展使用。建議用藥前查血常規(guī)、血清免疫球蛋白水平、感染（至少包含乙肝病毒）、尿常規(guī)及妊娠篩查，起始治療后3個月監(jiān)測血常規(guī)、血清免疫球蛋白、肝腎功能，此后每6～12個月復(fù)查1次。

另一種具有MS適應(yīng)證的CD20單克隆抗體奧瑞珠單抗目前已用于臨床，但國內(nèi)尚未上市[30-31]。新型糖工程化抗CD20 單克隆抗體Ublituximab 可靶向成熟B 淋巴細胞上CD20 的獨特表位，目前已完成Ⅲ期臨床試驗，但尚未上市[32]。

1.5 醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷是由4種天然氨基酸（L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸）按一定比例組成的多肽復(fù)合物。于2023 年6 月在國內(nèi)被批準用于成人RMS，屬于中效DMT[6-7]。醋酸格拉替雷的Ⅲ期臨床試驗顯示該藥與安慰劑相比可使RRMS患者的年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低29%[33]。在CIS患者中的研究顯示，與對照組相比，醋酸格拉替雷可將可能的MS轉(zhuǎn)化為確診MS的風(fēng)險降低45%[34]。推薦的使用方法為每日20 mg或每周3次40 mg皮下注射治療。醋酸格拉替雷安全性較好，可用于妊娠和哺乳期的女性患者[35]。常見的不良反應(yīng)為注射后不適、局部皮膚脂肪萎縮、肝損傷。

2 在研DMT藥物

2.1 BTK抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）屬于Tec激酶家族中的一類酪氨酸激酶[36]。已有研究表明BTK在B淋巴細胞和膠質(zhì)細胞的發(fā)育、活化和遷移中發(fā)揮重要作用[37]。近年來，BTK抑制劑在數(shù)種自身免疫性疾病中已開展臨床試驗[37]。在MS治療領(lǐng)域，目前有5種BTK抑制劑在MS患者中開展臨床試驗。

Evobrutinib由默克公司開發(fā)。Ⅱ期臨床試驗顯示Evobrutinib與安慰劑相比，接受每天2次75 mg口服劑量的患者在第12～24周的隨訪期間表現(xiàn)出顱內(nèi)釓增強病灶明顯減少，且以劑量依賴性方式降低血清神經(jīng)絲輕鏈水平[38]。但該藥的2項Ⅲ期臨床試驗EVOLUTION RMS 1和2近期已公布試驗結(jié)果，顯示與對照藥物特立氟胺相比，Evobrutinib未達到降低ARR這一主要終點。

Tolebrutinib由賽諾菲開發(fā)，其Ⅱb期臨床試驗結(jié)果顯示Tolebrutinib治療48周后疾病活動性降低，釓增強病灶的數(shù)量呈劑量依賴性減少，經(jīng)過1年隨訪患者耐受性良好[39]。該藥的優(yōu)勢為可透過血腦屏障進入中樞，通過作用于小膠質(zhì)細胞發(fā)揮對神經(jīng)炎癥的直接調(diào)節(jié)作用。該藥的多項Ⅲ期臨床試驗，包括針對RMS（GEMINI 1 和2）、非活動性SPMS（HERCULES）和原發(fā)進展型MS（PERSEUS）正在進行中。

Fenebrutinib由羅氏公司開發(fā)，是一種具有雙重作用機制的新型可逆非共價第3代BTK抑制劑，可同時抑制B細胞和小膠質(zhì)細胞的激活。該藥Ⅱ期臨床試驗（FENopta）顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)enebrutinib明顯減少新增釓增強病灶及新增或擴大的T2病灶數(shù)量[40]。以特立氟胺作為對照藥的Ⅲ期臨床試驗FENhance正在進行中。

Remibrutinib 是由諾華公司開發(fā)的一種高選擇性共價BTK抑制劑。包含國內(nèi)研究單位在內(nèi)的Ⅲ期（REMODEL Ⅰ和Ⅱ）臨床試驗正在進行中，對照藥物為特立氟胺。

奧布替尼是繼澤布替尼后的第二種國產(chǎn)BTK抑制劑，由諾誠健華開發(fā)。奧布替尼具有高度靶向選擇性和血腦屏障透過能力。在該藥目前正在開展的全球多中心Ⅱ期臨床試驗中期分析顯示該藥較安慰劑可明顯降低MS的疾病活動。其Ⅲ期臨床試驗尚未開展。

雖然BTK抑制被認為具有較好的治療前景，但多項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)部分患者用藥后存在肝功能損傷，可能會限制該藥的應(yīng)用。如何平衡療效與安全性問題是未來BTK抑制劑需要解決的問題。同時BTK抑制劑的效果與目前已臨床應(yīng)用的B細胞清除療法的有效性和安全性對比尚缺乏證據(jù)，其中樞作用機制也有待進一步闡明。

2.2 CD40L單抗

Frexalimab（SAR-441344）是ImmuNext和賽諾菲共同開發(fā)的一種針對CD40L的第二代單克隆抗體[41]，可通過抑制共刺激分子和配體CD40/CD40L相互作用而減輕自身免疫性炎癥反應(yīng)。該藥的優(yōu)勢在于無須清除特定淋巴細胞亞群而達到治療目的。目前已完成Ⅱ期臨床試驗顯示經(jīng)過12周的治療，F(xiàn)rexalimab 與安慰劑相比可明顯降低RMS 的疾病活動，且安全性和耐受性良好[41]?；冖蚱谂R床試驗數(shù)據(jù)，該藥針對成人RRMS和非復(fù)發(fā)性SPMS的Ⅲ期臨床試驗即將開展。

2.3 選擇性二氫乳清酸脫氫酶免疫調(diào)節(jié)劑

Vidofludimus calcium（IMU-838）是由Immunic公司開發(fā)的下一代選擇性口服免疫調(diào)節(jié)劑，可通過阻斷活化的T細胞和B細胞中的二氫乳清酸脫氫酶而抑制淋巴細胞代謝。由于該藥具有高選擇性，不影響其他免疫細胞及機體抗感染功能而具有更好的安全性[42]。Ⅱ期臨床試驗顯示該藥較對照組可減少RMS患者顱內(nèi)新發(fā)病灶，且可延緩確認的殘疾進展，與安慰劑相比未增加感染發(fā)生率 [43]。目前該藥的Ⅲ期臨床試驗（ENSURE-1和ENSURE-2）正在進行中。

2.4 酪氨酸激酶抑制劑

馬賽替尼（Masitinib，AB1010）是由AB Science開發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，被認為可通過抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性以及抑制1型巨噬細胞集落刺激因子受體而減輕外周和中樞的炎癥反應(yīng)。目前該藥已在成人PPMS和非復(fù)發(fā)性SPMS患者中開展Ⅲ期臨床試驗（MAXIMS）。

2.5 RIPK1調(diào)節(jié)劑

受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-1（receptorinteractingprotein kinase 1，RIPK1）參與調(diào)節(jié)細胞程序性死亡通路，在細胞死亡信號調(diào)控中扮演“雙向角色”[44]。由于RIPK1在驅(qū)動細胞死亡和炎癥中具有重要作用，同時抑制RIPK1可能具有較好的安全性，且RIPK1的蛋白結(jié)構(gòu)特征便于設(shè)計開發(fā)小分子抑制劑，使得RIPK1成為神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病治療的新型靶點[45]。DNL758（SAR443820）是賽諾菲與Denali Therapeutics合作開發(fā)的能夠透過血腦屏障的RIPK1小分子抑制劑。該藥已在成人MS患者中開展Ⅱ期臨床試驗，目前尚未公布結(jié)果。

3 總結(jié)與展望

多種DMT藥物的問世為MS的治療帶來更多選擇。由于藥物具有不同的作用機制、療效及不良反應(yīng)特征，治療策略應(yīng)基于患者疾病活動程度、疾病進展風(fēng)險、不良反應(yīng)、耐受程度、對劑型的偏好而制定。DMT的藥物選擇還受到個體特征、年齡、性別、合并癥、妊娠、職業(yè)、社會經(jīng)濟情況等多種因素的影響，因此，所有治療決策均需經(jīng)醫(yī)患充分溝通達成共識，以提高依從性，達到最佳長期療效。隨著對MS發(fā)病機制的認識深入以及藥物研發(fā)技術(shù)的迭代，相信未來仍將不斷出現(xiàn)新的DMT 藥物，這些DMT 藥物將追求更加全面的治療目標、更好的安全性以及用藥便捷性以改善MS 患者的預(yù)后。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：82171341）。