【摘 要】目的：探討腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）對帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者運動癥狀、認(rèn)知功能和情緒的影響。方法：納入2018年1月至2023年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科PD患者123例，應(yīng)用年齡相關(guān)的白質(zhì)改變（age‐related white matter changes，ARWMC）量表評估患者頭顱MRI影像學(xué)的腦白質(zhì)病變程度，根據(jù)評分結(jié)果將患者分為輕度WML組（46例），中重度WML組（77例）；使用帕金森病統(tǒng)一評定量表第三部分、Hoehn amp; Yahr（H‐Y）分級量表評定運動癥狀及疾病嚴(yán)重程度，簡易精神狀態(tài)檢查（mini‐mental state examination，MMSE）評估PD的認(rèn)知功能，漢密爾頓抑郁量表，漢密爾頓焦慮量表評定情緒狀態(tài)，Barthel指數(shù)評定患者日常生活功能狀態(tài)。比較兩組患者的運動癥狀、認(rèn)知及情緒評分等差異，應(yīng)用Logistic回歸分析PD患者的WML與臨床癥狀的關(guān)系。結(jié)果：中重度WML組的高血壓發(fā)生率（41.6% vs. 23.9%，Plt;0.05）高于輕度WML組。中重度WML組的H‐Y分級高于輕度WML組［2.5（1.5，3.0） vs. 2.0（1.5，2.5），Plt;0.05］，UPDRS‐Ⅲ評分高于輕度WML組［（34.0±16.5） vs.（ 24.09±11.04），Plt;0.01］。此外，中重度WML組的MMSE評分低于輕度WML組［24.0（18.5，27.0）vs. 26.0（23.8，27.0），Plt;0.01］，Barthel 得分亦低于輕度WML 組［（77.4±17.4） vs. （83.5±11.7），Plt;0.05］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)分析顯示，ARWMC總分與HY及UPDRS‐Ⅲ得分呈正相關(guān)，與年齡亦呈正相關(guān)。ARWMC總分與MMSE得分及Barthel評分呈負相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，重度WML損害與認(rèn)知障礙有相關(guān)性（回歸系數(shù)β=1.072，95%CI=1.078～7.918，P=0.035）。結(jié)論：WML與PD運動障礙、認(rèn)知功能損害及生活質(zhì)量下降相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】帕金森??；腦白質(zhì)病變；運動障礙；認(rèn)知障礙

【中圖分類號】R742.5 【文獻標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-04

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，65 歲以上老年人群患病率為1.7%。隨著老齡化進程的加速，到2040年全球PD患者的人數(shù)預(yù)計將增加1倍[1]。該病表現(xiàn)為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，也可伴有認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、情緒異常等非運動癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）同樣是一種年齡相關(guān)疾病，在普通老年人群中發(fā)生率較高可達30％～55％[2]。WML 是引起非PD 老年人群運動障礙、步態(tài)異常、認(rèn)知功能損害的重要因素[3]。部分研究顯示，PD患者可同時合并腦白質(zhì)病變[4]，且與患者臨床癥狀及認(rèn)知功能下降有關(guān)，白質(zhì)病變可能會加速PD的臨床進程[5-7]。然而，也有部分研究未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變對臨床癥狀的影響[8]。此外，不同區(qū)域及程度的WML對臨床癥狀影響是否存在特異性，目前尚無一致結(jié)果。本研究分析WML與PD患者臨床癥狀的相關(guān)性，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2018年1月至2023年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PD的診斷基于3個核心運動癥狀，必須存在運動遲緩，同時存在靜止性震顫或肌強直2項癥狀的1項。不存在絕對排除標(biāo)準(zhǔn)，至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)。沒有警示征象或者警示征象低于2條且可以通過支持標(biāo)準(zhǔn)抵消。為與血管性帕金森綜合征鑒別，入組患者還需要符合主觀報告左旋多巴明顯改善運動癥狀或藥物測評顯示gt;30%的多巴反應(yīng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。②嚴(yán)重癡呆或語言障礙不能配合完成量表測評者。③中重度腦外傷、腦積水、顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重心、腦、腎功能不全、惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)號：20200349）。

1.2 方法

1.2.1 基本臨床資料

收集PD患者的人口學(xué)資料及臨床資料，包括年齡、性別、病程、飲酒史、吸煙史、既往疾病史（糖尿病、高血壓）、教育年限、藥物應(yīng)用情況：多巴日等效劑量（Levodopaequivalent daily dose，LEDD），具體計算公式為總LEDD（mg）=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片（mg）×1+左旋多巴控釋片（mg）×0.75+普拉克索（mg）×100+吡貝地爾緩釋（mg）×1+羅匹尼羅（mg）×20+司來吉蘭（mg）×10+金剛烷胺（mg）×1+（左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75）×0.33（若同時服用恩他卡朋）。

1.2.2 臨床癥狀評估。

臨床癥狀應(yīng)用帕金森病運動分級量表（Hoehn‐Yahr分級，H‐Y）、統(tǒng)一帕金森評定量表第三部分（unified Parkinson’s disease rating scale Ⅲ，UPDRS-Ⅲ，關(guān)期時）評估運動癥狀、Barthel指數(shù)評定患者日常生活功能狀態(tài)，簡易精神狀態(tài)檢查（mini‐mental state examination，MMSE）評估認(rèn)知功能，根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)（文盲gt;17，小學(xué)gt;20，初中及以上gt;24為認(rèn)知功能正常）確定是否存在認(rèn)知障礙。應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）評估情緒狀態(tài)。

1.2.3 腦白質(zhì)病變評估

對患者的頭顱MRI應(yīng)用年齡相關(guān)的白質(zhì)改變（age‐related white matter changes，ARWMC）量表評估白質(zhì)病變程度。ARWMC分級方法：每側(cè)大腦半球分別被劃分為額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區(qū)域（包括小腦和腦干）和基底節(jié)區(qū)（包括紋狀體、蒼白球、丘腦、內(nèi)囊、外囊、島葉）5個區(qū)域，每個區(qū)域單獨評分，根據(jù)損害嚴(yán)重情況記為0～3分，白質(zhì)高信號評分標(biāo)準(zhǔn)如下，0分：無病變；1分，局灶性病變；2分：病灶開始融合；3分：整個區(qū)域彌漫性受累。基底節(jié)區(qū)病變：0分，無病變；1分，1個病灶；2分，病灶gt;1個；3分：整個區(qū)域彌漫性損害。根據(jù)5個不同區(qū)域得分之和，總分為0～30分。根據(jù)總分評定WML程度，輕度腦白質(zhì)病變組為0～2分，中重度腦白質(zhì)病組為3分及以上。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，組間比較采用χ2檢驗；腦白質(zhì)病變與臨床癥狀的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析檢驗；logistic回歸分析WML與PD患者臨床癥狀間的關(guān)系。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較

本研究共納入PD 患者123 例，其中男71 例，女52 例。根據(jù)腦白質(zhì)病變程度分為輕度WML組及中重度WML組，其中輕度WML組46例，中重度WML組77例。2組的性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病史、體位性低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。中重度WML組的高血壓發(fā)生率高于輕度WML組（Plt;0.05），見表1。

2.2 2組患者的臨床特征比較

中重度WML組的H‐Y分級及UPDRS Ⅲ評分均高于輕度WML組（Plt;0.05）。中重度WML組Barthel得分為（77.4±17.4）低于輕度WML組（83.5±11.7），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。中重度WML組的MMSE評分低于輕度WML組（Plt;0.01）。中重度WML組認(rèn)知障礙發(fā)生率為35.1%，輕度WML組認(rèn)知障礙發(fā)生率為15.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.672，P=0.017）。2組間的病程、HAMA、HAMD評分、LEDD差異無統(tǒng)計學(xué)意義。輕度WML組的ARWMC評分為2.0（1.0，2.0），中重度WML組的ARWMC評分為6.0（4.0，9.0），見表2。

2.3 PD白質(zhì)病變與臨床癥狀的相關(guān)性分析

ARWMC評分總分與HY（rs=0.256，P=0.004），UPDRS‐Ⅲ得分（rs=0.308，P=0.001）呈正相關(guān)，與年齡呈正相關(guān)（rs=0.402，P=0.001）。ARWMC 評分總分與Barthel 評分呈負相關(guān)（rs=-0.228，P=0.011），與MMSE得分呈負相關(guān)（rs=-0.278，P=0.002）?？刂颇挲g因素后，ARWMC 評分總分仍然與UPDRS-Ⅲ得分呈正相關(guān)（rs=0.183，P=0.043），基底節(jié)區(qū)域評分與UPDRS‐Ⅲ得分呈正相關(guān)（rs=0.186，P=0.041）。MMSE評分與顳葉區(qū)域評分（rs=-0.292，P=0.001）呈負相關(guān)。然而，對于以上相關(guān)性分析結(jié)果，其相關(guān)系數(shù)絕對值未達到0.3的，認(rèn)為相關(guān)性不強。以PD患者WML為因變量（重度=1，非重度=0），臨床癥狀分析中有統(tǒng)計學(xué)差異項目為自變量，校正高血壓因素，應(yīng)用logistic回歸對進行分析。結(jié)果顯示，重度WML與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性（回歸系數(shù)β=1.072，95%CI=1.078～7.918，P=0.035）。見表3。

3 討論

1987年Hachinski首先提出了WML，其表現(xiàn)為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）或t2加權(quán)磁共振圖像顯示的信號增強，大約30%～50% 的PD 患者存在WML[9]。本研究分析WML對PD患者的運動及非運動癥狀影響，發(fā)現(xiàn)PD合并中重度WML患者高血壓發(fā)生率增高，WML與PD運動障礙和認(rèn)知障礙相關(guān)。

1項對1 018例患者的研究表明，高血壓與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷有明顯相關(guān)性，從成年早期到中年期間血壓的升高與未來WML體積的增加有關(guān)[10]，而進行高血壓治療后LA進展風(fēng)險降低[11]，提示高血壓可能是腦白質(zhì)病變的危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，PD合并中重度WML的高血壓發(fā)生率高于輕度WML者。高血壓尤其是舒張期高血壓，與腦血管密度降低和腦血管分支數(shù)減少明顯相關(guān)，引起血供異常和血腦屏障的破壞，這些與腦白質(zhì)病變有一定相關(guān)性[12-13]。因此，積極監(jiān)測血壓，適當(dāng)干預(yù)對PD合并WML的治療尤為重要。

認(rèn)知障礙是PD最常見和致殘的非運動癥狀之一，其中輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患病率為19%～38%，90%的患者最終發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14]。既往認(rèn)為，PD認(rèn)知功能障礙與路易小體形成、β-淀粉樣斑塊沉積、多巴胺能神經(jīng)元損害等病理有關(guān)。然而，1項對77例PD患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Braak NFT分期相比，腦小血管病對PD 癡呆患者的影響更大[15]。PD癡呆患者比認(rèn)知正常對照組表現(xiàn)出更明顯的腦葉微出血及腦白質(zhì)病變[16]，這說明血管病理在PD認(rèn)知能力下降機制中也具有重要影響。本研究顯示，共病WML的PD患者認(rèn)知功能明顯降低，重度WML與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性。與此相似，Hou MM等[17]發(fā)現(xiàn)，CSVD負擔(dān)≥1的PD患者語言、延遲回憶、定向等方面的MoCA認(rèn)知評分明顯低于無CSVD負擔(dān)PD患者。1項對139例PD患者的縱向研究評估了白質(zhì)病變和認(rèn)知障礙的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)基線白質(zhì)評分大于4分與MCI風(fēng)險相關(guān)，基線時存在MCI和嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷負擔(dān)是PD癡呆最強的預(yù)測因子[18]。PD的腦白質(zhì)損害參與認(rèn)知功能障礙的機制目前尚未完全明確，推測與以下原因有關(guān)。首先，腦白質(zhì)完整性對維持認(rèn)知功能有重要作用。其病變會影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接和結(jié)構(gòu)連接，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害。其次，WML會阻斷顳葉內(nèi)側(cè)及外囊區(qū)的膽堿能纖維，破壞源自Mynert基底核的膽堿能通路，從而影響認(rèn)知執(zhí)行功能[19]。此外，腦白質(zhì)破壞可導(dǎo)致血腦屏障的異常和神經(jīng)血管、類淋巴系統(tǒng)功能障礙[20]，使β-淀粉樣蛋白的清除障礙，也可導(dǎo)致α突觸核蛋白寡聚化，加速異常蛋白的沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知下降[21]。目前，對PD認(rèn)知障礙的治療方法仍較有限，定期篩查腦白質(zhì)病變，及早干預(yù)可能對延遲認(rèn)知功能下降有所裨益。

有研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損害的PD患者UPDRS評分及運動障礙程度較明顯[22-23]，與本研究一致。Jeong SH等[24]也發(fā)現(xiàn)WMHs加重PD的運動癥狀，特別是軸向癥狀，這種影響?yīng)毩⒂诤谫|(zhì)紋狀體的多巴胺變性?；坠?jié)區(qū)域與運動的自我啟動相關(guān)，基底節(jié)區(qū)域的擴大血管周圍間隙是PD 運動障礙進展的重要指標(biāo)[25]。PD運動及步態(tài)控制的神經(jīng)環(huán)路包括復(fù)雜的機制和相互交織的結(jié)構(gòu)，其中高級皮層區(qū)域通過與皮層下結(jié)構(gòu)的交互連接間接調(diào)節(jié)運動區(qū)域的輸出。腦白質(zhì)損害會導(dǎo)致皮層下和皮層區(qū)域之間的網(wǎng)絡(luò)連接功能失調(diào)[26]，影響多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運，引起及加重運動癥狀。當(dāng)然，也有部分研究未發(fā)現(xiàn)PD白質(zhì)病變與運動癥狀之間的相關(guān)性[27-28]，矛盾的結(jié)果可能是由于評估WML的方法差異，WML的程度不同，存在一定異質(zhì)性等有關(guān)。

本研究有一定的局限性，為基于單個中心的回顧性研究，樣本量不大，雖然進行了認(rèn)知功能的整體評價，但未評估各個認(rèn)知領(lǐng)域。今后需要進一步對足夠數(shù)量的患者進行縱向研究。綜上所述，WML合并PD的運動障礙及認(rèn)知功能損害更加明顯。應(yīng)積極控制WML的發(fā)生和進展，以利于改善PD的臨床運動癥狀及認(rèn)知障礙，提高生活質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項目：2022年度安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究科研基金資助項目（編號：2022ZHYJ08）。