【摘 要】步態(tài)障礙是帕金森病（Parkinson's disease，PD）最常見的中軸癥狀之一，嚴重損害患者活動能力和生活質量。神經(jīng)調控是PD步態(tài)障礙藥物、運動和康復治療之外的重要療法，其中侵入性手術是常采用的調控手段。鑒于步態(tài)障礙的高發(fā)病率和現(xiàn)有療法的療效局限性，近年來侵入性神經(jīng)調控出現(xiàn)了許多針對新靶點和新模式的研究。本文對侵入性神經(jīng)調控在治療PD步態(tài)障礙方面取得的一些進展進行綜述和展望。

【關鍵詞】帕金森?。徊綉B(tài)障礙；侵入性神經(jīng)調控；腦深部電刺激

【中圖分類號】R742.5；R651 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-01-26

步態(tài)障礙是帕金森?。≒arkinson's disease，PD）最常見的中軸癥狀之一，隨著PD病程延長愈發(fā)成為降低日?；顒幽芰蜕钯|量的主要因素[1]。早期PD的步態(tài)障礙受到典型癥狀（運動遲緩、僵直、運動幅度和自動性降低）的影響，以持續(xù)性步態(tài)障礙為主，表現(xiàn)為步速和步長減小，節(jié)律性受損，變異性和不對稱性增加，缺少擺臂動作等。晚期PD則以短暫性步態(tài)障礙為主，表現(xiàn)為慌張步態(tài)和凍結步態(tài)（freezing ofgait，F(xiàn)OG），容易發(fā)生跌倒、骨折等危及生命的不良事件[2]。PD步態(tài)障礙的發(fā)病機制目前仍不完全明確，現(xiàn)有的研究主要集中在多巴胺能通路受損、膽堿能通路受損及認知功能損害等方面。

藥物治療是整個PD治療過程中首選且主要的治療手段[3]。雖然常用的多巴胺能藥物能改善步態(tài)癥狀的某些方面（如步速和步長），但對步態(tài)的時間特征和FOG的療效個體差異很大，且隨著疾病進展效果逐漸減退。其他治療手段如運動療法、物理治療、心理干預、智能穿戴設備、侵入性和非侵入性神經(jīng)調控等對PD步態(tài)障礙都有積極療效且各有優(yōu)勢[3-4]。其中，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）被證實可改善PD運動及非運動癥狀，提高生活質量，是中晚期PD常用的侵入性神經(jīng)調控療法。然而，與藥物療效類似，常規(guī)高頻刺激（high frequency stimulation，HFS）雖然可以明顯改善患者的肢體癥狀，但對步態(tài)障礙等中軸癥狀的長期療效有限且難以預測，影響患者總體獲益和生活質量。因此，近年來侵入性神經(jīng)調控領域針對PD步態(tài)障礙的治療又有了諸多探索，包括DBS新靶點（腳橋核、黑質網(wǎng)狀部等）和新刺激模式（低頻刺激、變頻刺激、閉環(huán)刺激等），新的侵入性神經(jīng)調控方法如脊髓電刺激等。本文即綜述近期PD步態(tài)障礙的侵入性神經(jīng)調控進展、探討其局限并對未來方向進行展望。

1 腦深部電刺激

1.1 新刺激靶點

丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）和內側蒼白球（globuspallidus internus，GPi）是目前DBS常用的刺激靶點，它們對PD總體運動癥狀和生活質量的改善類似，但對于步態(tài)障礙的療效個體差異大，總體遠期獲益有限。新近研究探索了其他潛在的DBS 治療靶點，其中腳橋核（pedunculopontineSNr）被主要用于步態(tài)障礙和姿勢不穩(wěn)（postural instabilityand gait difficulty，PIGD）的臨床前研究和臨床嘗試。

PPN主要用于PD中軸癥狀的探索性治療，尤其是對于藥物反應不佳的步態(tài)障礙和姿勢不穩(wěn)的治療[5]。PPN參與感覺和運動信息處理和反饋環(huán)路，是步態(tài)控制的關鍵區(qū)域；同時作為上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的一部分，參與覺醒、意識和認知功能的調節(jié)。因此，PPN作為刺激靶點在理論機制上可能有效。PPN DBS通常使用低頻刺激（20～80 Hz），包括單側或雙側刺激，PPN單獨刺激或合并STN/GPi刺激等方式。前期研究中，PPN DBS似乎可以改善藥物抵抗性的步態(tài)障礙和跌倒，對于姿勢穩(wěn)定性和生活質量的效果則尚不清楚。目前文獻報道的PPN DBS手術不足100例，且手術方式和療效異質性較大[5]。PPN的確切解剖位置和邊界難以確定，PPN DBS的針道及刺激亞區(qū)（喙側或尾側）也不一致，且存在腦干手術風險較大等問題。近期的隨機對照研究則表明直接刺激PPN不能長期改善步態(tài)與平衡障礙[6-7]。因此，PPN是否可以作為PD治療步態(tài)障礙的有效靶點還有待驗證。

SNr也是近年來治療PD步態(tài)障礙的新靶點，生理上表現(xiàn)為對非自主運動的持續(xù)抑制。在PD疾病模型中，SNr的過度激活導致PD患者的運動不能，因此理論上靶向SNr刺激可能改善PD癥狀。SNr位于STN的腹側區(qū)域，早期回顧性研究中發(fā)現(xiàn)STN DBS改善步態(tài)障礙的部分有效觸點位于SNr內，之后臨床開始嘗試直接以SNr作為刺激靶點。前期多項臨床研究主要嘗試了以SNr作為STN的聯(lián)合靶點刺激，發(fā)現(xiàn)其在改善步態(tài)障礙上具有潛在優(yōu)勢，且兼顧肢體和中軸癥狀的治療。與單獨STN刺激相比，以相同頻率（125 Hz）聯(lián)合刺激STN和SNr更能控制抵抗性FOG，但平衡障礙沒有差異[8]。另一項交叉隨機試驗研究了以不同頻率同時刺激STN和SNr（STN 126 Hz、SNr 63 Hz），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激能獲得最佳的FOG和平衡的改善[9]。在STN和SNr對比方面，1項開放性研究顯示，STN在步態(tài)和平衡控制方面優(yōu)于SNr，但刺激SNr也可改善步態(tài)的時間參數(shù)[10]。也有研究表明在控制PD患者的預期姿勢調整方面，刺激SNr比刺激STN更好[11]。

但是，SNr同樣面臨刺激參數(shù)如何選擇的問題，高頻刺激和低頻刺激在前期研究中都有應用且都有積極療效。似乎低頻刺激能更好改善PD的步態(tài)障礙，其結論還有待進一步研究[12]。由于SNr與STN解剖靶點鄰近，能夠使用單根電極貫穿兩靶點。新的DBS刺激模式將支持單根電極同時輸出不同頻率刺激，期待未來有更多的相關臨床試驗，為SNr刺激改善PD步態(tài)障礙提供更高的臨床證據(jù)。

1.2 新刺激模式

除刺激靶點外，神經(jīng)調控領域還對PD步態(tài)障礙的新刺激模式進行了探索，并取得了一定療效。STN DBS相比GPiDBS在PD臨床實踐和研究中應用更為廣泛，所以刺激模式的創(chuàng)新亦主要集中于STN，主要包括幅值和頻率的調整。

1.2.1 單側幅值調整

PD 患者常表現(xiàn)為不對稱的運動損害，導致步態(tài)協(xié)調性和對稱性的異常，而STN DBS可能會進一步干擾肢體協(xié)調，從而誘發(fā)FOG等步態(tài)障礙[13]。因此有研究對STN刺激的幅值進行分側調整，觀察其對肢間協(xié)調和整體步態(tài)表現(xiàn)產(chǎn)生的影響。研究結果表明，降低步長較大側肢體的對側STN的刺激幅值，短期內可使PD患者的步態(tài)對稱性和協(xié)調性恢復正常，從而減少FOG的發(fā)生頻率和持續(xù)時間。長期研究未表現(xiàn)出步態(tài)癥狀的改善，還可能惡化肢體癥狀[14-15]，因此療效有限且不能耐受。但通過改善步態(tài)協(xié)調性和不對稱性，從而改善步態(tài)治療思路仍值得進一步探索。

1.2.2 低頻刺激

與高頻刺激相比，60～80 Hz 的STN低頻刺激（low frequency stimulation，LFS）可能更好地改善PD 患者的步態(tài)障礙、姿勢不穩(wěn)、言語障礙和吞咽障礙等中軸癥狀[16]。2008年，Moreau C等[17]首次報道介于二者之間的60 Hz低頻刺激（low frequency stimulation，LFS），發(fā)現(xiàn)能明顯改善長期HFS后FOG的發(fā)生，但震顫控制不如HFS。部分研究則嘗試80 Hz的STN刺激，僅有部分患者急性期癥狀改善，不能維持長程療效，因此仍認為60 Hz LFS療效更佳[16]。此后多項研究都證實LFS相比HFS在步態(tài)障礙方面的療效優(yōu)勢。也有部分研究報道了LFS不耐受的患者，其中震顫癥狀被認為是LFS療效不佳的主要癥狀。療效預測因素的研究認為，年齡越大、震顫越輕、運動遲緩和中軸癥狀越嚴重，可能越能從LFS中獲益[18-19]。Meta分析表明，STN LFS和HFS在改善整體運動癥狀和僵直方面療效類似；LFS對藥物關期震顫的療效不如HFS，藥物開期則沒有差異；而治療運動遲緩和步態(tài)障礙（尤其FOG）方面LFS更有優(yōu)勢[20]。

LFS臨床療效的評價可能受限于中軸癥狀改善的持續(xù)時間和肢體癥狀如震顫的緩解程度。仍有相當部分的患者短期內療效即消退，無法從長期LFS中獲得中軸改善。另一部分患者雖然改善了中軸癥狀，但肢體癥狀加重導致無法長期耐受?？偠灾?，相較于HFS的中軸負性作用，60～80 Hz的LFS對步態(tài)障礙的短期療效確切，但長期獲益的患者間差別較大，且可能對震顫等肢體癥狀療效不足。臨床實踐中，對于HFS改善不佳的伴有震顫的步態(tài)障礙患者，如果藥物可以有效控制震顫，仍然可以嘗試LFS的治療。

1.2.3 變頻刺激

鑒于LFS存在部分患者肢體癥狀加重和長期獲益不確定的問題，一些學者希望能結合HFS肢體癥狀改善和LFS中軸改善的優(yōu)勢，提供穩(wěn)定長期的整體獲益。我國學者提出交替使用高低頻刺激，即變頻刺激（variablefrequency stimulation，VFS）[21-24]，用于治療伴有步態(tài)障礙的PD患者。目前為止共有5例案例報道，在急性期切換后均獲得了良好的步態(tài)改善和總體運動癥狀改善[21-23]。但VFS的程控策略，即頻率選擇和時間間隔設置方面尚無結論。報道的5例患者中，1例采用固定的HFS 20s+LFS 20s設置[21]，而另4 例采用隨機組合的方式，每10 秒或30 秒1 個頻率（HFS或LFS），5個頻率為1個循環(huán)。研究者希望將來能夠根據(jù)患者的肢體癥狀和中軸癥狀特點來特異性選擇患者不同的刺激頻率組合和各自時長[22]。在長期效果方面，研究者提到1 項未發(fā)表的研究（n=28），表明VFS 與HFS 和LFS 相比，可改善帕金森病患者的FOG和肢體運動癥狀并可獲益12個月，但未見其詳細報道[24]。

總結而言，目前關于STN VFS的報道尚停留在急性期的案例報道階段，尚缺少有效的長期對照研究。雖然提示能夠改善步態(tài)，但如何設置變頻的最佳頻率和時間間隔有待進一步研究。變頻刺激改善步態(tài)障礙的注冊多中心隨機雙盲研究目前正在進行[24]，期待其為STN VFS的步態(tài)療效帶來更堅實的證據(jù)。

1.2.4 閉環(huán)自適應刺激

常用的DBS參數(shù)保持相對恒定，并由運動障礙病專家根據(jù)患者的癥狀變化定期進行經(jīng)驗性程控。然而這種恒定的DBS輸出對于FOG等陣發(fā)性的步態(tài)障礙不能達到良好的治療效果。目前，可感知的DBS設備已經(jīng)在臨床應用，如果可以根據(jù)感知的顱內局部場電位（local filed potential，LFP）等生物標志物，反饋性給予刺激，也就是閉環(huán)自適應的DBS（adaptive deep brain stimulation，aDBS），可能達到更好的步態(tài)改善并減少刺激引起的副作用。PD步態(tài)障礙中，陣發(fā)性的FOG尤其適合作為反饋刺激的目標癥狀。然而目前aDBS針對于步態(tài)的生物標志物研究相對較少，因而臨床療效研究有限。在一項使用β振蕩作為標志物的STN aDBS 案例報道中，相比于開環(huán)持續(xù)刺激，aDBS減少了患者的FOG發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時間，維持了更好的步態(tài)節(jié)律，且刺激總能量無明顯差異[25]。另一項研究則對伴有藥物難治性FOG的PD患者（n=5）進行了PPN+GPi DBS手術，并對PPN靶點進行LFP記錄并嘗試aDBS。研究者經(jīng)過前期摸索后，對PPN 的2.5～7.5 Hz 的LFP 頻段進行了記錄，一旦能量超過閾值，即給予雙側PPN時長3.5 s的65 Hz-60 μs治療電壓的刺激。然而該研究受到手術安全性的干擾，2例患者因為手術并發(fā)癥退出，其余3例患者在FOG的發(fā)生次數(shù)上有所改善，但在總體水平上沒有差異。因此研究者認為療效異質性很大，該研究未達到預期[26]?？傮w而言，目前對于步態(tài)障礙的aDBS研究報道仍非常有限，但研究和應用前景廣闊。

2 脊神經(jīng)電刺激

脊神經(jīng)電刺激（spinal cord stimulation，SCS）最早用于神經(jīng)痛及缺血性疾病的治療，近年來由于對PD步態(tài)障礙的治療潛力而受到關注。研究者在合并疼痛的PD患者中進行了一系列SCS的嘗試，在改善疼痛的同時觀察到對于步態(tài)障礙的積極療效。在1項回顧性研究中，伴有疼痛癥狀的15例PD患者在接受SCS治療3個月后，UPDRS Ⅲ、計時起立行走測試（timed up and go test，TUG）和10米步行測試均有明顯改善，但只有10米步行測試的改善在治療1年后依然保持。SCS是通過改善疼痛進而改善了步態(tài)障礙，還是對步態(tài)障礙本身有治療效果，尚有待確證[27]。目前有多項研究報道了SCS治療不伴疼痛的PD患者的步態(tài)障礙的療效。其中1項研究報道了STN-DBS術后的5例患者因步態(tài)障礙接受了高胸段T2～T4的SCS手術。在6個月隨訪時，總體運動功能、步態(tài)癥狀和生活質量都得到了明顯改善[28]。后續(xù)對照研究顯示，患者的步態(tài)僅在300 Hz高頻刺激下得到改善，而在假刺激和60 Hz低頻刺激下無明顯變化。也有研究報道了SCS治療非疼痛步態(tài)障礙患者的無效案例[29]。

總體而言，SCS可以有效改善PD患者的腰背部疼痛以及伴發(fā)的步態(tài)障礙或姿勢異常。但SCS治療不伴有疼痛的步態(tài)障礙的研究仍然缺乏高質量證據(jù)。SCS治療步態(tài)障礙尚存在樣本量較小、刺激方法異質性大，安慰劑效應難以避免和缺少長期雙盲臨床試驗等問題。例如，刺激節(jié)段方面，大多數(shù)研究采用胸段（T7～T12），少數(shù)研究使用高頸段（C2～C3）[27]，但這兩個區(qū)域的刺激結果均不一致，因此無法就SCS電極位置對步態(tài)的影響提出建議。刺激參數(shù)方面，同樣存在幅值（0.3～15.9 mA 或1～4 V）、頻率（5～300 Hz）、脈寬（50～500 μs）和模式（連續(xù)刺激或Burst刺激）選擇問題，且缺少令人信服的結論。相比于治療疼痛使用的60～200 Hz，治療步態(tài)障礙的刺激頻率似乎更高[27]。由于SCS導致的麻木感易被患者感知，可能存在一定的安慰劑效應，也是難以實現(xiàn)雙盲的原因。Burst刺激相比于連續(xù)刺激造成的感覺麻木更小，未來或可用于雙盲研究[27]。

3 骶神經(jīng)電刺激

PD常伴發(fā)尿失禁、尿頻和尿潴留等盆底肌功能障礙，導致患者焦慮，進一步加重步態(tài)障礙。骶神經(jīng)電刺激（sacralneuro stimulation，SNS）常用于盆底功能障礙的治療，目前也嘗試用于PD伴發(fā)盆底肌功能障礙和步態(tài)障礙患者的癥狀控制。本中心曾報道過1例SNS同時改善尿潴留和步態(tài)的PD病例[30]。其參數(shù)設置為1.9 V-16 Hz-210 ms，并采用開啟-關閉交替的循環(huán)刺激?；颊咴诮邮躍NS治療后表現(xiàn)出尿潴留和步態(tài)的明顯改善。而在關閉SNS數(shù)小時后，癥狀又慢慢惡化，表明刺激產(chǎn)生了持續(xù)效應。在SNS 治療后的3個月內，患者FOG的發(fā)生頻率和持續(xù)時間都有明顯減少，其日常任務信心和生活質量得到明顯改善。對SNS的療效推測可能源于對排尿焦慮的減少以及對周圍神經(jīng)的刺激效應。SNS對于PD步態(tài)障礙的療效還有待進一步探索，臨床上對于伴發(fā)盆底功能障礙和步態(tài)障礙的PD患者，可以進行SNS的嘗試。

4 總結與展望

PD步態(tài)障礙不僅僅是運動功能障礙，也是大腦步態(tài)相關的認知功能，情感環(huán)路以及感知覺功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)[31]。對于PD步態(tài)障礙的治療應當以藥物治療及針對性的康復訓練為基礎，可以加用物理治療和心理干預等治療，或采用經(jīng)顱磁刺激，經(jīng)顱電刺激等非侵入性神經(jīng)調控方法；對于上述治療仍然無法改善的步態(tài)障礙，可以考慮采用侵入性神經(jīng)調控治療[32]。

PD步態(tài)障礙的神經(jīng)調控近年來取得了一定的進展，在新的治療靶點和新刺激模式方面都有了一定成果，但大多缺少高級別的臨床證據(jù)。針對每位PD步態(tài)障礙患者侵入性神經(jīng)調控的治療方案需要認真分析原因，采取個體化的治療方案才能帶來最大獲益。對于已經(jīng)植入STN DBS的患者，可以嘗試LFS、VFS等方式，可能獲得一定程度的改善；對于DBS術前明確步態(tài)障礙的PD患者，可以嘗試使用SNr貫穿STN的聯(lián)合刺激方法，或者采用可感知功能的DBS設備。對于伴有疼痛和步態(tài)障礙的PD患者，SCS可能帶來兩者的同時獲益；而對于伴有盆底功能障礙的PD患者，可以嘗試SNS治療，觀察其步態(tài)癥狀的變化。未來，以多模態(tài)生物標志物為基礎的閉環(huán)刺激、神經(jīng)假體和腦-脊髓神經(jīng)接口[33]等精準醫(yī)療方法也可能為PD步態(tài)障礙的治療帶來新的希望。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學基金面上資助項目（編號：81971294）；上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”資助項目（編號：22Y11903900）。