【中圖分類(lèi)號(hào)】R61 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B 【收稿日期】2023-06-06

庫(kù)尼斯綜合征（kunis syndrome，KS）主要表現(xiàn)為胸痛、心電圖明顯缺血變化的冠脈內(nèi)局部炎癥反應(yīng)伴有嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高。Kounis綜合征可導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作心絞痛，誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致心力衰竭、猝死，盡早識(shí)別有助于改善預(yù)后。

1 病例資料

患者，男，67歲，高血壓史10余年，有慢性乙型病毒性肝炎病史，既往無(wú)其他藥物及食物過(guò)敏史。2020年4月18日因“反復(fù)胸痛67 h”入院。體檢：血壓112/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙肺呼吸音清，心界無(wú)擴(kuò)大，心率76 次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音及額外雜音，肝脾無(wú)腫大。入院后查心電圖示竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、avF、V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波低平。心臟彩超：左房增大，主動(dòng)脈瓣少量返流，二尖瓣少量反流，左室舒張功能減低。血常規(guī)、肝功、腎功能、電解質(zhì)、血脂、肌鈣蛋白Ⅰ、腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）均正常。入院后服用阿司匹林腸溶片100 mg 1次/天、替格瑞洛90 mg 2次/天、瑞舒伐他汀鈣10 mg 1次/天、美托洛爾12.5 mg 2次/d、泮托拉唑40 mg 1次/d、單硝酸異山梨酯20 mg 2次/天治療。4月19日查超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.146 ng/mL（0～0.03 ng/mL）。

4月20日行冠狀動(dòng)脈造影，術(shù)中造影為碘克沙醇，造影結(jié)果：左主干無(wú)異常，前降支近段狹窄90%～95%，中段狹窄60%，遠(yuǎn)段狹窄95%，前向血流TIMI3 級(jí)；回旋支近段狹窄30%，遠(yuǎn)段狹窄50%，前向血流TIMI3級(jí)；右冠狀動(dòng)脈近段至中段狹窄30%～50%，前向血流TIMI3級(jí)?；颊呒覍僖笊塘亢鬀Q定是否行支架植入，見(jiàn)圖１。

4月21日復(fù)查心電圖V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置0.2～0.3 mv，15 時(shí)22 分行前降支經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coro?nary intervention，PCI），術(shù)中造影劑為碘克沙醇，于前降支遠(yuǎn)段、近段分別植入2.5×20 mm BuMa、3.5×15 mm BuMa雷帕霉素藥物涂層支架。16時(shí)55分手術(shù)結(jié)束，手術(shù)順利，術(shù)中對(duì)病變進(jìn)行了充分預(yù)處理及充分后擴(kuò)張，術(shù)中術(shù)后患者無(wú)瘙癢皮疹等不適。術(shù)后即刻復(fù)查心電圖顯示T波倒置約0.4 mv，見(jiàn)圖2。

4 月22 日12 時(shí)29 分發(fā)作心絞痛，復(fù)查心電圖Ⅱ、Ⅲ、avF、V4-V6 導(dǎo)聯(lián)T 波低平，床旁心臟超聲未見(jiàn)室壁運(yùn)動(dòng)異常。舌下含服硝酸甘油后緩解，后續(xù)泵入替羅非班注射液治療。14時(shí)14分再次出現(xiàn)心絞痛發(fā)作，泵入硝酸甘油，并皮下注射嗎啡5 mg，低分子肝素5 000 U皮下注射，患者心絞痛癥狀緩解。

4月22日至4月24日患者均無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹，心絞痛反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)5～10 min，胸痛發(fā)作時(shí)V3-V6導(dǎo)聯(lián)T波深倒置，考慮冠脈痙攣可能。4月24日凌晨加用尼可地爾治療，4月25日加用地爾硫唑、單硝酸異山梨酯，患者癥狀未改善，仍間斷發(fā)作，嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行性升高，11時(shí)再發(fā)心絞痛，與家屬溝通后行急診冠脈造影（碘克沙醇），顯示冠狀動(dòng)脈支架通暢，未見(jiàn)冠脈痙攣、夾層、血栓形成，血流TIMI3級(jí)?？紤]Kounis綜合征，予以甲潑尼龍40 mg靜滴、左西替利嗪5mg qd治療，此后患者胸痛未再次發(fā)作，嗜酸性粒細(xì)胞比例較前下降，見(jiàn)圖3。

改用口服糖皮質(zhì)激素（醋酸潑尼松片30 mg qd）治療時(shí)，患者未遵醫(yī)囑，自行停藥，再發(fā)胸痛，性質(zhì)同前，復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞再次進(jìn)行性升高。繼續(xù)予以醋酸潑尼松片30 mg 1次/天治療后，5月2日復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，患者未再發(fā)作胸痛，5月4日出院，出院時(shí)甲潑尼龍減量至25 mg 1次/天，并囑出院后一周復(fù)查。

5月11日門(mén)診復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞正常，患者出院后一直未發(fā)作胸痛，囑潑尼松每周減量一片直至停用。

2021年5月25日（1年后）復(fù)查血常規(guī)正常。復(fù)查冠脈造影（碘克沙醇）顯示支架通暢，無(wú)再狹窄及血栓形成，余血管病變較前無(wú)明顯變化，見(jiàn)表1，圖4。

2 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，PCI術(shù)后殘余心絞痛比例高達(dá)30%以上，術(shù)后發(fā)生心絞痛多與分支閉塞、不完全血運(yùn)重建、早期支架內(nèi)血栓形成、無(wú)復(fù)流或慢血流、冠狀動(dòng)脈痙攣等因素相關(guān)[1]。本病例中，冠脈支架術(shù)后反復(fù)發(fā)作胸痛，伴心電圖ST-T動(dòng)態(tài)演變，術(shù)中未發(fā)生無(wú)復(fù)流及慢血流，無(wú)分支閉塞，無(wú)不完全血運(yùn)重建情況，遂主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行鑒別診斷：①早期支架內(nèi)血栓形成？②冠狀動(dòng)脈原發(fā)痙攣？③冠狀動(dòng)脈微血管病變？④冠狀動(dòng)脈繼發(fā)痙攣（Kounis綜合征）？

冠脈支架內(nèi)早期血栓形成。早期支架內(nèi)血栓[2]常見(jiàn)于支架貼壁不良、支架擴(kuò)張不全、支架過(guò)長(zhǎng)（gt;30 mm）、置入多個(gè)串聯(lián)支架、支架置入術(shù)后殘余狹窄。支架貼壁不良是發(fā)生支架內(nèi)血栓的最常見(jiàn)因素，開(kāi)口病變、分叉病變、成角、鈣化病變等，術(shù)中選擇支架直徑偏小、擴(kuò)張壓力不足和（或）充盈時(shí)間不夠都會(huì)導(dǎo)致支架貼壁不良；支架過(guò)長(zhǎng)、置入多個(gè)串聯(lián)支架，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜下組織和膠原暴露過(guò)多，激活血小板和纖維蛋白附著及沉積形成血栓和血栓瀑布效應(yīng)。Horrison-AMI 研究進(jìn)行了急性心肌梗死支架內(nèi)血栓的血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）觀察和分析，得出嚴(yán)重殘余狹窄（管腔面積lt;4 mm）、斑塊負(fù)荷gt;70%、支架邊緣夾層、明顯的血栓或斑塊突出管腔為支架內(nèi)血栓形成的重要預(yù)測(cè)因素[3]。該患者術(shù)前經(jīng)過(guò)充分抗血小板治療，術(shù)中病變充分預(yù)處理及充分?jǐn)U張，無(wú)支架貼壁不良及膨脹不全，無(wú)明顯殘余狹窄，復(fù)查冠脈造影排除早期血栓形成。

冠狀動(dòng)脈原發(fā)痙攣（coronary artery spasm，CAS）。CAS是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生一過(guò)性收縮，這一現(xiàn)象自1959 年P(guān)rinzmetal M等[4]首先描述后，引起血管部分或完全閉塞，導(dǎo)致心肌缺血的一組臨床綜合征。介入治療前CAS在嚴(yán)重狹窄處和非狹窄部位的發(fā)生率分別為67%和38%；介入治療術(shù)后6個(gè)月內(nèi)96%的患者會(huì)發(fā)生CAS，77%的患者發(fā)生在支架植入血管，62%的患者會(huì)出現(xiàn)多支血管痙攣。尼可地爾既有硝酸鹽類(lèi)作用又具有K+通道激活劑作用，因此，對(duì)于冠狀動(dòng)脈痙攣也有治療效果[5]，該患者使用單硝酸異山梨酯、尼可地爾、地爾硫卓擴(kuò)張血管治療均未使得患者癥狀緩解，故單純冠脈痙攣無(wú)法解釋患者胸痛。

冠狀動(dòng)脈微血管病變（coronary microvascular disease，CMVD）。CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。以往小樣本的臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠狀動(dòng)脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率約為45%～60%[6]。該患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈完全血運(yùn)重建術(shù)后仍反復(fù)發(fā)作心絞痛癥狀，且復(fù)查造影排除支架內(nèi)血栓形成，需要考慮CMVD可能，首選治療藥物為尼可地爾，但該患者加用該藥治療效果不佳，且CMVD通常不伴隨嗜酸性粒細(xì)胞升高。

冠狀動(dòng)脈繼發(fā)痙攣（Kounis綜合征）。嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高為該疾病的重要特點(diǎn)。該患者支架術(shù)后反復(fù)發(fā)作心絞痛，伴有嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行性升高，符合Kounis綜合征特點(diǎn)。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療有效，中途短暫停用糖皮質(zhì)激素后患者出現(xiàn)病情反彈，嗜酸性粒細(xì)胞再次上升并出現(xiàn)胸痛癥狀，后經(jīng)糖皮質(zhì)激素繼續(xù)治療后嗜酸性粒細(xì)胞降至正常范圍，長(zhǎng)期隨訪患者也未再發(fā)作胸痛，后續(xù)維持糖皮質(zhì)激素治療并逐漸減量，出院后門(mén)診復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞正常，一年后冠脈造影復(fù)查均正常，故該患者考慮診斷為Kounis綜合征該病最早于1991年由Kounis NG[7]首先提出，定義為急性冠狀動(dòng)脈綜合征同時(shí)伴發(fā)一種過(guò)敏或過(guò)敏性的變態(tài)反應(yīng)。

是患者對(duì)一些物質(zhì)過(guò)敏、在過(guò)敏反應(yīng)及高反應(yīng)狀態(tài)下，肥大細(xì)胞和炎癥細(xì)胞激活，被激活的肥大細(xì)胞與炎癥細(xì)胞相互作用及相互激活，肥大細(xì)胞脫顆粒、炎癥介質(zhì)（組胺、血小板活化因子、花生四烯酸、中性蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子）的釋放，多器官系統(tǒng)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為急性冠脈綜合征的相關(guān)癥狀和體征——心絞痛的癥狀、心肌缺血相應(yīng)的心電圖和血清酶學(xué)的改變。

根據(jù)急性冠脈綜合征的病理生理機(jī)制，Kounis綜合征分3型：Ⅰ型（無(wú)冠狀動(dòng)脈疾?。捍诵突颊邿o(wú)冠心病危險(xiǎn)因素或冠狀動(dòng)脈病變，系由過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈痙攣。心電圖可出現(xiàn)缺血表現(xiàn)，心肌酶和肌鈣蛋白可以正常也可以與急性心肌梗死一樣發(fā)生變化。有學(xué)者認(rèn)為此型可能的病理生理機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙或伴有微血管病變。Ⅱ型（有冠狀動(dòng)脈疾?。夯颊哂泄跔顒?dòng)脈粥樣硬化病史，可以是靜息心絞痛或者是勞累性心絞痛患者。急性過(guò)敏反應(yīng)時(shí)可以使血小板侵蝕破壞，最后導(dǎo)致急性心肌梗死。Ⅲ型（冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架血栓形成）：見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入患者，發(fā)病時(shí)患者有支架內(nèi)急性血栓形成；分別經(jīng)吉姆薩和蘇木精染色后發(fā)現(xiàn)存在肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞。最新研究顯示，Kounis綜合征患者血液中存在大量高過(guò)敏反應(yīng)標(biāo)志物，同時(shí)通過(guò)血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)這些患者存在極高的支架覆蓋不完全以及血管重構(gòu)[8]。

本研究介入術(shù)前術(shù)后藥物為心血管內(nèi)科常用藥物，長(zhǎng)期規(guī)律使用無(wú)藥物過(guò)敏反應(yīng)，患者多次行冠脈造影未出現(xiàn)全身性過(guò)敏反應(yīng)，基本排除造影劑相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)，患者僅表現(xiàn)為心絞痛癥狀而未出現(xiàn)全身性過(guò)敏反應(yīng)，故考慮藥物洗脫支架植入的局部過(guò)敏反應(yīng)可能性最大。

支架植入引起的過(guò)敏反應(yīng)可能由伴隨藥物或支架本身引起。支架本身含有金屬骨架、聚合物涂層及洗脫藥物等組分[9]，報(bào)道稱(chēng)[10]10%的患者對(duì)鉬、鎳和鉻等金屬過(guò)敏，而該病例術(shù)后3個(gè)月至今胸痛未再發(fā)作，且據(jù)報(bào)道[11]，藥物涂層支架涂層部分約在植入后2～3個(gè)月降解，本例患者過(guò)敏持續(xù)時(shí)間約3個(gè)月，故考慮支架涂層過(guò)敏可能性大。藥物洗脫支架過(guò)敏的原因是雷帕霉素藥物還是聚合物涂層目前尚無(wú)定論[12]。

藥物洗脫支架所致過(guò)敏并不罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)為疼痛、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱、呼吸及血壓等變化。支架引起的過(guò)敏，既可以是全身性的，也可以是冠脈局部的[6]。而該病例為非典型的過(guò)敏癥狀，主要表現(xiàn)為胸痛，故易忽略藥物洗脫支架所致的過(guò)敏表現(xiàn)，臨床工作中需高度警惕。1項(xiàng)關(guān)于DES植入術(shù)后患者嚴(yán)重彌漫性冠狀動(dòng)脈痙攣的報(bào)道中[13]，5例患者出現(xiàn)多支血管痙攣，其中2 例死亡，尸檢結(jié)果提示Kounis綜合征所致。因此，對(duì)冠脈介入術(shù)后反復(fù)心絞痛，考慮可能為過(guò)敏所致的冠脈痙攣時(shí)，應(yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素和組胺受體拮抗劑抗過(guò)敏治療，盡早識(shí)別及治療有助于改善預(yù)后。

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（責(zé)任編輯：周一青）