【摘 要】目的：探討不同靶點(diǎn)腦深部電極植入術(shù)（deep brains stimulate，DBS）治療Meige綜合征的療效。方法：回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2019年3月至2022年4月行不同靶點(diǎn)DBS治療的8例患者的臨床資料。8例原發(fā)性Meige綜合征患者分別接受了雙側(cè)丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）或蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus，GPI）腦深部電刺激術(shù)。采用肌張力障礙評定量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxietyscale，HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）分別對患者術(shù)前和術(shù)后肌張力、肢體運(yùn)動(dòng)功能及精神情況進(jìn)行評估并記錄術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果：術(shù)后12個(gè)月8例患者的BFMDRS平均改善率為（77.17±11.63）%，且接受GPI刺激與接受STN刺激患者之間平均運(yùn)動(dòng)評分改善率分別是76.49%、77.85%，兩個(gè)靶點(diǎn)均能有效改善患者癥狀，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。另HAMA量表、HAMD量表各項(xiàng)評分較術(shù)前均有不同程度改善。結(jié)論：不同靶點(diǎn)的DBS治療均能有效、安全改善Meige綜合征的臨床癥狀，可作為藥物、肉毒素局部注射治療無效情況下的替代性方案。

【關(guān)鍵詞】Meige綜合征；蒼白球內(nèi)側(cè)部；丘腦底核；腦深部電刺激術(shù)

【中圖分類號】R651.11 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-07-09

Meige綜合征是一種罕見的成人肌張力障礙，其特征為眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙和頸肌張力障礙。通常女性比男性更容易患原發(fā)性Meige綜合征。以眼瞼痙攣?zhàn)鳛槌跏及Y狀出現(xiàn)，嚴(yán)重者可能發(fā)生功能性失明[1]。由于Meige綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，各種類型的保守治療，如肉毒桿菌毒素雖能改善患者的早期癥狀，但長期結(jié)果仍不令人滿意[2]。腦深部電極植入術(shù)（deep brains stimulate，DBS）是治療肌張力障礙的方法之一，在大腦的特定部位植入刺激電極，并連續(xù)發(fā)射電信號以抑制異常放電和調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)回路[3]。雖然蒼白球內(nèi)側(cè)部（globuspallidus internus，GPI）是Meige綜合征治療中DBS最常用的靶點(diǎn)[4-5]，但有研究已經(jīng)提示丘腦底核（sub?thalamic nucleus，STN）也可作為治療靶點(diǎn)，具有同樣的有效性和安全性[6]。本研究旨在比較雙側(cè)蒼白球神經(jīng)刺激（globus pallidus internus deep brain stimu?lation，GPI-DBS）與丘腦底核神經(jīng)刺激（subthalamicnucleus deep brain stimulation，STN-DBS）治療Meige綜合征的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的神經(jīng)外科在2019年3月至2022年4月接受雙側(cè)DBS手術(shù)的Meige綜合征患者8例的臨床資料，并進(jìn)行回顧性分析。DBS手術(shù)前，所有患者均簽署了書面知情同意書。本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查（批號：2022-K570）。所有患者均符合Meige綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且均通過術(shù)前CT或MRI掃描排除顱內(nèi)實(shí)質(zhì)性病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)神經(jīng)內(nèi)外科聯(lián)合診斷，明確診斷為Meige綜合征的患者；②曾接受口服藥物治療效果差或無法耐受藥物不良反應(yīng)的患者；③曾接受肉毒素治療后效果不佳的患者；④腦核磁共振成像顯示顱內(nèi)無器質(zhì)性病變的患者；⑤無患有嚴(yán)重精神疾病及其他嚴(yán)重影響患者健康疾病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①身體基本狀況差或患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病難以耐受手術(shù)打擊的患者；②生活難以自理，不能下床活動(dòng)者；③有癡呆、自殺傾向等嚴(yán)重精神疾病的患者。

1.2 手術(shù)程序和術(shù)后程控

雙側(cè)DBS手術(shù)由本中心的一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行。采用常規(guī)DBS手術(shù)流程，術(shù)前完善3.0 T導(dǎo)航MRI，將圖像導(dǎo)入手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)，手術(shù)當(dāng)日早晨安裝定位框，行CT導(dǎo)航序列，融合導(dǎo)航MRI和導(dǎo)航CT，定位前后聯(lián)合（anteriorcommissure-posterior commissure，AC-PC），調(diào)整誤差小于0.2 mm，計(jì)算靶點(diǎn)，調(diào)整電極入路，盡量避開血管。使用立體定向頭架，局麻下切開頭皮，12 mm鉆頭打開骨孔，根據(jù)靶點(diǎn)固定微推進(jìn)器，通過微推進(jìn)器調(diào)整電極位置。術(shù)中微電極記錄通過觀察神經(jīng)元放電模式來驗(yàn)證目標(biāo)位點(diǎn)。利用體外臨時(shí)脈沖發(fā)生器進(jìn)行預(yù)刺激，測試功效和不良反應(yīng)，如在安全范圍內(nèi)且患者癥狀能夠得到明顯改善，且電生理提示植入電極位于靶點(diǎn)，則術(shù)中行CT排除顱內(nèi)出血和其他神經(jīng)外科手術(shù)并發(fā)癥并且再次確認(rèn)電極位置，證實(shí)電極無偏移。最后在全麻下將雙通道脈沖發(fā)生器植入左側(cè)鎖骨皮下，連接導(dǎo)線。術(shù)后2周，啟動(dòng)體內(nèi)程控儀并調(diào)整參數(shù)。刺激核團(tuán)中的每個(gè)電極接觸分別在兩個(gè)半球的單極模式下測試。根據(jù)癥狀變化和不良影響選擇最佳接觸點(diǎn)和刺激參數(shù)。此外，根據(jù)每個(gè)患者對神經(jīng)刺激的反應(yīng)，可以在門診隨訪或遠(yuǎn)程醫(yī)療應(yīng)用下逐步調(diào)整參數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪時(shí)間

每位患者在基線（手術(shù)前3 d內(nèi)）和連續(xù)神經(jīng)刺激后的一系列隨訪中進(jìn)行評估。術(shù)前和術(shù)后在住院病房和門診中使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方法記錄。采用肌張力障礙評定量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS）運(yùn)動(dòng)和功能障礙分量表評估基線和手術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的肌張力障礙嚴(yán)重程度。計(jì)算改善率[改善率=（術(shù)前BFMDRS 評分-術(shù)后 BFMDRS 評分）/術(shù)前 BFMDRS評分×100 %]，最終數(shù)據(jù)比較以術(shù)后12個(gè)月為準(zhǔn)。采用漢密爾頓焦慮量表（Hamil?ton anxiety scale，HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton de?pression scale，HAMD）對每位患者手術(shù)前和神經(jīng)刺激后的1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的情況進(jìn)行評估。并記錄下每位患者術(shù)后12個(gè)月程控時(shí)所使用的脈沖發(fā)生器的刺激參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征

8 例患者分別接受了雙側(cè)GPI-DBS 或STN-DBS 手術(shù)，并且接受術(shù)后隨訪。男女比為3∶5，平均年齡為（53.38±7.39）歲（范圍為46～67歲）。所有患者術(shù)前均做了簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、HAMD和HAMA量表。8例患者的基本資料見表1。

2.2 療效分析

DBS刺激對8例Meige綜合征患者術(shù)前和術(shù)后BFMDRS評分和子項(xiàng)情況見表2。所有患者術(shù)后12個(gè)月與術(shù)前相比較，眼瞼、口下頜或者頸部肌張力障礙等癥狀均得到明顯改善。8例患者的BFMDRS運(yùn)動(dòng)癥狀評分從13.88±6.23降低至3.63±3.42，改善了（77.17±11.63）%；BFMDRS 功能障礙評分從7.63±3.42降低至2.50±1.41，改善了（67.92±7.17）%。其中STN-DBS 組術(shù)后12 個(gè)月的運(yùn)動(dòng)癥狀平均改善率為77.85%；GPI-DBS組運(yùn)動(dòng)癥狀平均改善率為76.49%，兩患者改善率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。結(jié)果還表明，隨著電刺激時(shí)間的延長，運(yùn)動(dòng)癥狀的改善得到進(jìn)一步改善。8例患者術(shù)前運(yùn)動(dòng)癥狀評分為13.88±6.23，術(shù)后1個(gè)月開機(jī)時(shí)、6個(gè)月、12個(gè)月運(yùn)動(dòng)癥狀評分分別為4.50±4.07、4.25±3.58、3.63±3.42?？梢婋姶碳r(shí)間越長患者癥狀改善越明顯（圖2）。

其中患者8運(yùn)動(dòng)癥狀評分改善率為56.52%，較其余納入研究的患者改善較差，可能是因?yàn)槠潆S訪時(shí)間較短（未滿12個(gè)月）?；颊?在術(shù)后12個(gè)月運(yùn)動(dòng)分量表改善率為67.3%，較其余納入研究的患者改善稍差，在最近1次門診隨訪中，本研究發(fā)現(xiàn)該患者癥狀與術(shù)后12個(gè)月錄制隨訪視頻時(shí)的癥狀改善更加明顯，再次證實(shí)了盡管個(gè)體改善率較平均改善率稍差，但針對個(gè)體而言電刺激時(shí)間越長癥狀改善越明顯。

術(shù)后最后1次的隨訪刺激參數(shù)見表3。接受GPI刺激的患者平均電壓為2.79 V，而STN 為1.59 V，兩者差異明顯。GPI刺激和STN刺激的平均脈寬分別為97.5 μs和60 μs，平均頻率分別為150 Hz和130 Hz同樣存在差異。

HAMD評分量表（總分52，得分越高患者抑郁情緒越嚴(yán)重）和HAMA評分量表（總分56，得分越高表明患者越焦慮）在神經(jīng)刺激一段時(shí)間后均有一定程度的改善，且兩個(gè)不同靶點(diǎn)患者之間相對于基線的平均變化無顯著不同（圖3）。

2.3 不良事件

所有患者手術(shù)順利，均未出現(xiàn)顱內(nèi)血腫、電極斷裂等重大并發(fā)癥，術(shù)后切口愈合良好，復(fù)查頭部CT 電極均位于雙側(cè)GPI或STN內(nèi)。有患者在開機(jī)后及術(shù)后門診程控時(shí)出現(xiàn)短暫的肢體麻木（例2）、言語不清（例7）或者精神癥狀（例1），在調(diào)整刺激參數(shù)后均得到緩解甚至消失。

3 討 論

目前Meige綜合征病因尚不明確，但一致認(rèn)為是肌張力障礙類疾病的一種?，F(xiàn)在肌張力障礙性疾病的治療通常是對癥治療，以提高生活質(zhì)量為主。局部注射肉毒素可以明顯控制癥狀，但是隨著肉毒素注射的次數(shù)和時(shí)間的增長，注射效果明顯減弱，可能是由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗肉毒素抗體，減弱了肉毒素的藥效，產(chǎn)生了耐藥性。自2005 年以來，DBS逐漸被公認(rèn)是難治性Meige綜合征的有效和安全的治療方案[7]。刺激STN或GPI均可緩解癥狀并改善患者的生活質(zhì)量，且無嚴(yán)重不良事件，但關(guān)于靶點(diǎn)的優(yōu)先級幾乎沒有共識[8]。此次的研究試圖提供靶點(diǎn)優(yōu)先級的證據(jù)，但未發(fā)現(xiàn)兩處靶點(diǎn)臨床療效的明顯不同。在此之前比較GPI靶點(diǎn)與STN靶點(diǎn)的論文中，也顯示了相似的臨床療效。一個(gè)相關(guān)的meta分析報(bào)告GPI-DBS隊(duì)列的BFMDRS-M評分改善為62.8%，STN-DBS隊(duì)列的BFMDRS-M評分改善42.8%[8]。

在本研究中，行DBS 治療的8 例患者的BFMDRS-M 評分平均改善了（77.17±11.63）% ；BFMDRS-D評分平均改善了（67.92±7.17）%，這與之前的相關(guān)的研究報(bào)告是相符合的[8-11]。本研究比較了STN-DBS和GPI-DBS對Meige綜合征的療效。STN-DBS 和GPI-DBS 不僅對BFMDRS-M 和BFMDRS-D評分有相似的影響，而且對眼睛、嘴、言語和吞咽等子項(xiàng)目也有相似的影響。因此，研究結(jié)果顯示，兩組不同靶點(diǎn)患者之間長期臨床療效是相似的。這可能是由于GPI和STN均參與了基底節(jié)-小腦-丘腦-皮質(zhì)回路中涉及的直接、間接和超直接通路[12]。電極植入無論是STN靶點(diǎn)還是GPI靶點(diǎn)，都可以抑制基底節(jié)的同步和破壞性活動(dòng)，從而改善肌張力障礙患者的臨床癥狀[12-13]。1項(xiàng)關(guān)于肌張力障礙的隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)研究表明刺激STN比刺激GPI能產(chǎn)生更明顯的BFMDRS運(yùn)動(dòng)評分改善[14]，是治療肌張力障礙的更好的選擇，但是在這項(xiàng)研究中主要體現(xiàn)在痙攣性斜頸患者中兩者有較大差異，該結(jié)論對于Meige綜合征患者不一定適用，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管刺激GPI與刺激STN對Meige綜合征的肌張力障礙改善程度無明顯差異，但有研究表明STN-DBS 能在刺激后立馬出現(xiàn)癥狀的改善[11]，這與本研究觀察到的結(jié)果是一致的，不過這并不能成為選擇靶點(diǎn)的決定性因素。在刺激相關(guān)不良反應(yīng)方面GPI與STN是不同的，有研究表明STNDBS對于言語功能損害更大，更容易產(chǎn)生頭暈、煩躁不安等癥狀[15]，不過這些不良反應(yīng)都是一過性的，在調(diào)整參數(shù)后會出現(xiàn)緩解或消失[16]。對GPI-DBS而言有1項(xiàng)研究表明雙側(cè)GPI-DBS 不僅可能損害運(yùn)動(dòng)功能，而且可能發(fā)生情緒變化甚至導(dǎo)致自殺[17]，不過本研究中8例患者在隨訪期間并沒有觀察到任何的自殺傾向。因此本研究中不建議有癡呆、自殺傾向以及嚴(yán)重精神疾病的Meige綜合征患者行DBS手術(shù)治療。

在本研究門診隨訪過程中觀察到，STN-DBS組患者的平均刺激電壓、脈沖寬度和頻率低于GPIDBS組患者，STN-DBS患者更換脈沖發(fā)生器的時(shí)間間隔可能更長，這使得長期治療成本更低，并降低了更換脈沖發(fā)生器相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。本研究觀察到的電壓差異與一項(xiàng)隨機(jī)研究一致，該研究涉及接受蒼白球刺激或丘腦底刺激的帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）患者，其中兩種神經(jīng)刺激的平均電壓在術(shù)后1年時(shí)相差了0.8 V[20]。STN-DBS 中的電壓刺激低于GPI-DBS，可能是由于STN 的體積較小，并且靠近中腦里的其他相關(guān)結(jié)構(gòu)[21]。相比之下，在帕金森病患者的GPI-DBS中可以觀察到較高的電刺激設(shè)置，可能是由于蒼白球體積較大[22]。但是隨著脈沖發(fā)生器技術(shù)的進(jìn)步，可能會使這一因素在以后變得不那么重要。因此在本研究中選擇可充電脈沖發(fā)生器的患者植入的靶點(diǎn)為GPI，選擇不可充電脈沖發(fā)生器的患者植入靶點(diǎn)為STN，目的是使選擇不可充電脈沖發(fā)生器的患者盡可能地延長脈沖發(fā)生器的使用壽命。

另外本研究的HAMD量表評分、HAMA量表評分提示部分患者術(shù)前有較為明顯的焦慮抑郁情緒，在最近1次隨訪時(shí)這些患者術(shù)后HAMD量表評分、HAMA量表評分均有不同程度降低提示患者焦慮抑郁情緒較前好轉(zhuǎn)。雖然有研究表明焦慮抑郁和肌張力障礙的嚴(yán)重程度無因果關(guān)系，但肌張力障礙的患者往往存在嚴(yán)重的焦慮抑郁情緒，因此對于肌張力障礙的患者需要進(jìn)行心理疏導(dǎo)，必要時(shí)在服用藥物的基礎(chǔ)上可提高生活質(zhì)量[23]。所以非運(yùn)動(dòng)功能也是Meige綜合征患者生活質(zhì)量的重要決定因素，選擇DBS靶點(diǎn)時(shí)應(yīng)予以考慮。本研究并未觀察到不同靶點(diǎn)對患者焦慮抑郁情緒以及生活質(zhì)量的明顯差異，可能是由于本研究所采納的樣本量較少，而本研究團(tuán)隊(duì)今后將進(jìn)行大樣本量的分析，從抑郁焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀方面對患者的靶點(diǎn)的選擇進(jìn)行科學(xué)有效的研究。

本研究表明，雙側(cè)GPI-DBS 或STN-DBS 均是難治性Meige 綜合征的有效且相對安全的治療選擇，均大幅減少了肌張力障礙的嚴(yán)重程度，且兩個(gè)靶點(diǎn)之間運(yùn)動(dòng)功能方面改善率并無明顯差異，均可以改善患者神經(jīng)系統(tǒng)功能，提高生活質(zhì)量。對于選擇不可充電脈沖發(fā)生器的患者本研究建議盡量選擇植入STN靶點(diǎn)，因?yàn)樵摪悬c(diǎn)更小的刺激參數(shù)能夠擁有較GPI靶點(diǎn)更長的脈沖發(fā)生器使用壽命。另外，不同靶點(diǎn)均對患者抑郁焦慮情況有一定改善，并且焦慮抑郁情況及患者生活質(zhì)量對靶點(diǎn)的選擇有著重要的影響。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）