【中圖分類號】R373.3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B 【收稿日期】2023-06-25

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocy?topenia syndrome，SFTS）是由新型布尼亞病毒（severe feverwith thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）引起的一種傳染病，多由蜱蟲叮咬所導(dǎo)致，具有較強(qiáng)的傳染性。患者病情進(jìn)展較快，臨床癥狀以發(fā)熱伴血小板和血細(xì)胞減少、伴不同程度的胃腸道癥狀為主，部分患者可伴有神志不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。2009年SFTSV首次在中國被發(fā)現(xiàn)，是一種新發(fā)傳染病，臨床報(bào)道較少。本文報(bào)告重慶市首例因蜱蟲叮咬導(dǎo)致SFTSV感染的病例，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對此疾病的認(rèn)識，同時(shí)討論相關(guān)治療方案在SFTSV感染診治方面的療效評價(jià)。

1 病例資料

患者，女，74歲，因“納差、乏力5+ d”于2023年6月3日收入我院腫瘤血液科。入院5+ d前患者無明顯誘因出現(xiàn)納差、食欲下降伴全身乏力，進(jìn)食后嘔吐少量胃內(nèi)容物，無噴射性嘔吐?；颊咦栽V發(fā)熱，最高體溫38 ℃，不伴畏寒、寒顫、咳嗽咳痰等癥狀。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血常規(guī)提示：血細(xì)胞三系減低，白細(xì)胞0.59×109 個(gè)/L，血紅蛋白95 g/L，血小板51×109 個(gè)/L，予以補(bǔ)液、降溫等對癥處理無明顯好轉(zhuǎn)，診斷考慮“白血?。俊?。為明確全血細(xì)胞減少原因，收入重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院腫瘤血液科?；颊呒韧w健，從事務(wù)農(nóng)及畜牧養(yǎng)殖（牛）工作，自訴有蜱蟲接觸史，居住環(huán)境中偶可見蜱蟲爬行。

2 治療經(jīng)過

入院查體：生命體征平穩(wěn)，全身可見散在紅色皮疹，壓之褪色，左下腹可見1蜱蟲附著，立即移除，蜱蟲頭部及體部完整，蟲體約8 mm（圖1），蜱蟲附著處可見2 cm×2 cm皮下紅腫，中間可見針刺樣瘀點(diǎn)（圖2）。腹部平坦，腸鳴音約每分鐘3～4次，無壓痛、反跳痛及肌緊張，Murphy征（-），雙下肢無水腫。入院輔助檢查：白細(xì)胞0.49×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞0.29×109 個(gè)/L，紅細(xì)胞3.72×1012 個(gè)/L，血紅蛋白109 g/L、血小板48×109 個(gè)/L，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partialthromboplastin time，APTT）55.6 s，PCT 0.48 ng/mL，白蛋白34.8 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alaninetransaminase，ALT）255 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST，aspartate aminotrans?ferase）615 U/L，總T 淋巴細(xì)胞數(shù)91 個(gè)/μL，CD8+ 30 個(gè)/μL，CD4+ 46 個(gè)/μL，白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）13.81 pg/mL，α-干擾素72.46 pg/mL，γ-干擾素 90.87 pg/mL，余無明顯異常。胸部CT提示：雙上肺少許實(shí)性結(jié)節(jié)，雙上肺后葉分對稱性絮狀影，建議隨訪。上下腹及盆腔CT提示：中腹部腸系膜根部脂肪間隙稍模糊，并少許滲出影，考慮脂膜炎，肝左內(nèi)葉下段囊性變。診斷：①全血細(xì)胞減少原因待查：新型布尼亞病毒感染？造血系統(tǒng)疾病，再障、白血病、MDS？②粒細(xì)胞缺乏伴感染；③肝功能不全；④低蛋白血癥；⑤凝血功能異常；⑥雙肺結(jié)節(jié)。因發(fā)現(xiàn)蜱蟲附著于患者左下腹，考慮蜱蟲相關(guān)性疾病，送檢宏基因組二代測序技術(shù)（metage?nomics next-generation sequencing，mNGS）及蜱蟲叮咬相關(guān)抗體檢測查找病原學(xué)依據(jù)，同時(shí)完善骨髓穿刺檢查及骨髓活檢，排除血液系統(tǒng)疾??；患者粒細(xì)胞缺乏，PCT輕度升高，白蛋白降低，CT提示腹腔內(nèi)有滲出，警惕發(fā)生腹膜炎，予以頭孢哌酮舒巴坦3 g q8h聯(lián)合奧硝唑0.5 g bid抗感染；予以口服甘草酸銨膠囊150 mg tid保護(hù)患者肝細(xì)胞膜，改善肝臟功能；人免疫球蛋白2.5 g qd及胸腺法新1.6 mg qd提高免疫力；葡萄糖、氨基酸補(bǔ)液，口服腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑營養(yǎng)支持治療；患者凝血功能異常，密切觀察患者出血傾向，必要時(shí)血小板輸注。2023年6月6日，mNGS結(jié)果回報(bào)，患者血液中檢出SFTSV，序列數(shù)2。重慶市疾控中心血漿抗體檢測及qPCR結(jié)果均提示檢出SFTSV（Ct值31.89），未檢出伯疏螺旋體，立克次體、無形體、巴爾通體。骨髓涂片提示骨髓受抑制，反應(yīng)性淋巴細(xì)胞占5%，無惡性血液系統(tǒng)疾病表現(xiàn)；骨髓活檢提示：骨髓有核細(xì)胞增生大致正常，粒/紅比大致正常，未見幼稚細(xì)胞及漿細(xì)胞明顯增多（圖3、圖4）。入院4 d后，患者仍訴進(jìn)食困難、進(jìn)食后嘔吐癥狀未緩解，腸鳴音減弱，入院后一直未解大便。根據(jù)目前患者病情，擬經(jīng)胃鏡安置鼻胃空腸管，行腸內(nèi)營養(yǎng)灌注，同時(shí)予以奧美拉唑40 mg qd抑酸、生長抑素減少胰液分泌、胃管注藥莫沙比利5 mg tid調(diào)節(jié)胃腸道蠕動(dòng)，乳果糖軟化大便。入院5 d后，qPCR復(fù)檢患者SFTSV病毒載量，病毒核酸載量較前有降低（Ct值37.41）。入院7 d后，患者排便，大便常規(guī)提示隱血陽性，查見真菌及鉤蟲卵（圖5），立即予以氟康唑200 mg qd 抗真菌治療，阿苯達(dá)唑抗鉤蟲治療。隨訪血常規(guī)提示：全血細(xì)胞減少情況好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞3.11×109個(gè)/L，血小板134×109個(gè)/L，紅細(xì)胞3.11×1012個(gè)/L，肝功能檢測ALT、AST，均明顯下降，AST下降幅度更顯著（圖6），APTT、白介素及干擾素恢復(fù)正常。患者入院10 d后，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，qPCR復(fù)檢SFTSV，Ct值大于檢出限，未再檢出病毒。入院12 d后，患者自主進(jìn)食無腹痛、腹瀉、嘔吐，無明顯咳嗽、咳痰、肝功能恢復(fù)正常，炎性指標(biāo)明顯下降，停用甘草酸銨膠囊及抗生素，繼續(xù)予以口服琥珀酸亞鐵糾正貧血。入院后15 d，再次qPCR復(fù)檢SFTSV，Ct值大于檢出限，提示患者病毒復(fù)燃可能性低，于2023年6月20日好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

本例患者為重慶市首例因蜱蟲叮咬導(dǎo)致的SFTSV感染病例。SFTS是一種蟲媒傳播疾病，病原體為布尼亞病毒科白蛉病毒屬的新病毒，潛伏期1～2周[2]。2010年起相繼出現(xiàn)在我國河南、湖北、山東等11個(gè)省的山區(qū)及丘陵地帶，多發(fā)生于春、夏季，典型表現(xiàn)為發(fā)熱伴白細(xì)胞和血小板減少，少數(shù)患者可出現(xiàn)多臟器功能損害[3]。本文患者久居我市郊縣，地處植被茂盛的農(nóng)村山區(qū)，多年來主要從事畜牧養(yǎng)殖業(yè)?；颊咄庠壕驮\時(shí)，體溫輕度升高伴全血細(xì)胞減少，首診考慮為血液系統(tǒng)疾病待查。入院后，腹部查體發(fā)現(xiàn)有蜱蟲附著，結(jié)合患者發(fā)病季節(jié)、居住環(huán)境及全血細(xì)胞減少，主要診斷應(yīng)考慮新型布尼亞病毒感染（發(fā)熱伴血小板減少綜合征）。目前SFTSV感染患者主要發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有報(bào)道顯示，血小板源生長因子B（platelet derived growth factor B，PDGFB）rsl800818位點(diǎn)的基因多態(tài)性與SFTSV感染發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)為研究SFTSV感染患者普遍血小板降低的發(fā)病機(jī)理提供了一定的理論依據(jù)[4]。本例患者出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，凝血功能檢查提示APTT顯著延長，可能與SFTSV感染后精氨酸代謝紊亂有關(guān)，2018有研究指出，低精氨酸血癥是導(dǎo)致凝血功能障礙的潛在機(jī)制；該報(bào)道亦指出，精氨酸代謝異常也是導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能障礙的潛在機(jī)制[5]，嚴(yán)重的細(xì)胞免疫功能障礙多提示患者預(yù)后不良[6]。本例患者在發(fā)病初期，T細(xì)胞及NK細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)均明顯降低，針對此種病情特點(diǎn)，本研究早期使用了免疫球蛋白積極改善患者的預(yù)后。有研究指出，SFTSV感染危重患者多發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子風(fēng)暴是SFTSV患者出現(xiàn)全身多個(gè)組織器官損傷的主要原因，是推進(jìn)患者死亡的重要因素[7-8]?；诖耍醒芯空咛岢鲠槍ρ仔泽w液因子治療可能是改變SFTSV重癥患者病情的關(guān)鍵點(diǎn)，目前認(rèn)為早期使用血漿置換和使用丙種球蛋白治療是最有效的方式，糖皮質(zhì)激素是否可使用，現(xiàn)仍存在爭議[9]。本病例中，我們實(shí)施了細(xì)胞因子監(jiān)測，結(jié)果顯示僅在疾病初期出現(xiàn)白介素及干擾素輕度升高，因此我們僅使用免疫球蛋白治療而未使用血漿置換。本例患者未出現(xiàn)細(xì)胞因子進(jìn)行性升高，可能是患者未發(fā)生全身多器官功能衰竭，僅出現(xiàn)肝功能異常的主要原因。目前，針對SFTSV病原學(xué)沒有特異性抗病毒藥物，有研究報(bào)道利巴韋林作為廣譜的抗病毒藥物，主要通過干擾病毒RNA代謝，早期用于抗病毒治療，但其確切的治療效果仍待進(jìn)一步研究[10]。與其它SFTS的典型報(bào)道不同，本例患者入院檢查表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，可能與本病例患者合并了鉤蟲感染有關(guān)，利巴韋林給藥對血紅蛋白降低具有顯著影響，因此本例患者并未使用利巴韋林抗病毒治療。此外，蜱蟲也是立克次體及人粒細(xì)胞無形體的傳播媒介，診斷SFTS時(shí)，需判斷有無合并存在這類疾病的可能，必要時(shí)聯(lián)用四環(huán)素類藥物治療。本例患者通過mNGS及特異性抗體檢測，均未發(fā)現(xiàn)以上微生物感染的病原學(xué)依據(jù)，因此未進(jìn)行相關(guān)治療。根據(jù)本例患者的治療經(jīng)驗(yàn)，以后的診療活動(dòng)還需關(guān)注患者是否合并了寄生蟲感染。

綜上所述，在接診發(fā)熱伴血小板降低的患者過程中，應(yīng)仔細(xì)查體并詢問患者是否存在相關(guān)流行病學(xué)病史，不可忽略SFTSV感染的可能，針對疑似病例應(yīng)盡早采用免疫學(xué)、mNGS等先進(jìn)的檢測技術(shù)快速診斷。近年來SFTSV感染有增多趨勢，全國平均死亡率5.3%，在部分流行地區(qū)病死率高達(dá)30％[11]，目前無特異的治療方法且尚待開發(fā)有效的疫苗，對癥支持治療維持重要臟器功能與早期使用免疫球蛋白仍是最有效的治療方式。新型布尼亞病毒感染是我國乙類傳染病，主要傳播途徑為蜱蟲叮咬，目前未發(fā)現(xiàn)明確人際傳播證據(jù)，急性期患者血液可能具有傳染性，無出血表現(xiàn)的患者需實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，有出血表現(xiàn)的患者，盡量采用單間隔離且張貼明顯標(biāo)識，做好患者的環(huán)境物表與診療用品消毒[12]。

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（責(zé)任編輯：李青穎）