【摘 要】目的：探討肢端肥大癥合并高血壓、糖代謝異?；颊叩某曅膭?dòng)圖改變。方法：回顧性收集2016年4月至2021年8月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院確診的肢端肥大癥患者120例，根據(jù)是否合并高血壓和（或）糖代謝異常分為A組（無合并高血壓和糖代謝異常），B組（僅合并糖代謝異常），C組（僅合并高血壓）和D組（同時(shí)合并高血壓及糖代謝異常），比較各組超聲心動(dòng)圖參數(shù)的差異，以分析肢端肥大癥患者合并癥對心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響。結(jié)果：各組右心超聲參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；左心超聲參數(shù)結(jié)果顯示：D組左心室質(zhì)量指數(shù)、室間隔厚度明顯高于A組、B組，二尖瓣口舒張充盈早期與晚期峰值速度比值（E/A）明顯低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。D組發(fā)生左心室肥厚、左心房擴(kuò)大、左心室E/A比值異常的概率更高（OR=3.40，P=0.005；OR=4.14，P=0.009；OR=5.95，Plt;0.001）。結(jié)論：通過超聲心動(dòng)圖能敏感發(fā)現(xiàn)且準(zhǔn)確評估肢端肥大癥合并高血壓和（或）糖代謝異常的心臟改變。

【關(guān)鍵詞】肢端肥大癥；高血壓；糖代謝異常；超聲心動(dòng)圖

【中圖分類號】R736.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-06-29

肢端肥大癥（acromegaly，AG）是一種罕見的慢性內(nèi)分泌疾病，大部分是由垂體生長激素腺瘤過度分泌生長激素（growth hormone，GH）導(dǎo)致的[1-2]。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子?1（insulin growthfactor-1，IGF?1）[3-5]，長期過量的GH及IGF-1刺激可引起多器官并發(fā)癥，其中最常見的是心血管系統(tǒng)改變，且被認(rèn)為是肢端肥大癥患者死亡的主要原因之一[6-8]，而心血管受累的主要表現(xiàn)為高血壓、心肌病等[9]。

以往的研究將由垂體生長激素腺瘤所致的AG患者的心肌細(xì)胞受累的這一系列的心臟改變，稱為“肢端肥大癥心肌病”[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)AG心肌病的影響因素除了GH及IFG-1的濃度外，常見合并癥（高血壓、糖代謝異常）對AG心肌病也有直接或間接的影響[12]。高血壓和糖代謝異常（包括糖耐量減低、空腹血糖受損及糖尿病）明顯增加了心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]，但因AG起病隱匿，為慢性進(jìn)展性疾病，較多患者在確診時(shí)就已存在高血壓或糖代謝異常，故有研究者建議對合并高血壓和糖代謝異常的AG患者進(jìn)行縱向的監(jiān)測和嚴(yán)格的管理[14]。

本研究回顧性分析了120例AG患者的超聲心動(dòng)圖特征，以探討合并高血壓和（或）糖代謝異常的心臟超聲參數(shù)改變，以期為臨床提供AG合并高血壓或糖代謝異?；颊叩脑缙谛呐K結(jié)構(gòu)及功能異常改變的影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，對象選取自2016年4月至2021年8月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院明確診斷為AG患者120 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國肢端肥大癥診治共識（2021版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已手術(shù)、放射治療且生長激素恢復(fù)正常水平；②合并先天性心臟病、1型糖尿病及腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥等繼發(fā)性高血壓疾病。該研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2022-002-01）。根據(jù)AG患者是否合并高血壓和（或）糖代謝異常分為A組：無合并高血壓和糖代謝異常，B組：僅合并糖代謝異常，C組：僅合并高血壓，D組：同時(shí)合并高血壓及糖代謝異常。將4組患者的一般臨床資料、相關(guān)生長激素及超聲心動(dòng)圖參數(shù)進(jìn)行組間比較。

1.2 臨床資料收集

通過病歷系統(tǒng)采集AG患者的臨床資料，包括人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)、腫瘤大小及超聲心動(dòng)圖參數(shù)。①人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。②實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)：GH、IGF-1、口服葡萄糖生長激素抑制實(shí)驗(yàn)中GH 谷值（GH nadir during oral glucose toler?ance test，OGTT-GH）；并記錄與年齡及性別相匹配的IGF-1的正常參考上限值（upper limit of normal，ULN），計(jì)算IGF-1/ULN比值。③鞍區(qū)MRI：測量腫瘤的最大徑線值（maximumof diameter，Dmax）。④超聲心動(dòng)圖參數(shù)：參考美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)、英國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指南推薦的方法測量舒張末室間隔厚度（interventricular septal thickening，IVST）、舒張末左心室后壁厚度（end-diastolic left ventricular posterior wallthickness，LVPWT）、左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular enddiastolicdiameter，LVD）、左心房前后徑（left atrial anteropos?terior diameter，LAD）、右心房橫徑（right atrial transverse di?ameter，RAD）、右心室橫徑（right ventricular transverse diam?eter，RVD）、主動(dòng)脈根部內(nèi)徑（aortic root diameter，AORD）、升主動(dòng)脈內(nèi)徑（ascending aortic diameter，AAOD）、主肺動(dòng)脈內(nèi)徑（main pulmonary artery diameter，PAD）、二尖瓣口舒張充盈早期峰值速度E峰（peak velocity E，E）及晚期峰值速度A峰（peak velocity A，A），計(jì)算每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、及E與A比值（E/A），LVEF正常范圍為55%～75%，E/A正常范圍為0.8～2.0；通過LVEF評估左心室收縮功能，E/A比值評估左心室舒張功能異常。

1.3 心臟指標(biāo)計(jì)算

參照Deiereux 計(jì)算公式得出左心室質(zhì)量（left ventricularmass，LVM）、左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI），LVM（g）=0.8×1.04×（[ IVST+LVPWT+LVD）3-LVD3]+0.6；LVMI（g/m2）=LVM/BSA，參考上限：女性99 g/m2，男性110 g/m2，其中BSA為體表面積（body surface area，BSA）。當(dāng)LVMI超過參考上限值定義為LVH[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)應(yīng)用Shapiro-wilk檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布時(shí)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA 檢驗(yàn)（Dunnett法），不服從正態(tài)分布時(shí)用中位數(shù)及四分位數(shù)[Md （P25，P75）]表示，組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率、構(gòu)成比表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。通過單因素二元Lo?gistic回歸分析合并癥與左心結(jié)構(gòu)及功能異常的關(guān)聯(lián)性。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

120 例AG 患者中男性51 例（42.5%），女性69 例（57.5%），年齡（45.62±12.15）歲，中位數(shù)年齡48歲；合并糖代謝異常的患病率是61.7%，合并高血壓的患病率為35%；發(fā)生LVH的患者有51例，其中女性有40例（78.4%）。只有1例患者LVEF低于55%。RAD、RVD擴(kuò)大及PAD增寬分別只有3例、4例、2例，且研究方法分組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故未做進(jìn)一步分析。

2.1 各組的臨床資料及相關(guān)生長激素比較

相關(guān)生長激素（OGTT-GH、GH、IGF-1、IGF-1/ULN）、病程、BMI、Dmax在4組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組、C組、D組女性比男性占比高（女性分別占比53.5%、72.7%、80.6%），D組與A組性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。4組的年齡從A 組到D 組逐漸增大，且4 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），見表1。

2.2 各組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

LVM、LVMI從A組到D組逐漸升高，D組LVMI與A、B兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；但LVM各組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。D組IVST高于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；D組的E/A比值明顯低于A、B兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）；但A組與B組比較IVST、E/A比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者中只有1例LVEFlt;55%，但從A組到C組LVEF值有逐漸下降的趨勢。其余AORD、AAOD各組間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 各組左心結(jié)構(gòu)及功能異常比率的比較

LVH、E/A比值異常及LAD擴(kuò)大在AG四組患者中有不同的占比率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003、Plt;0.001、P=0.023）。D組LVH、E/A比值異常及LAD擴(kuò)大的占比率分別為64.5%、74.2%、29.0%，均高于其他組，特別是，LVH、LAD擴(kuò)大、E/A比值異常的占比率與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），同時(shí)E/A比值異常與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；LVD擴(kuò)大的占比率C組最高，A組最低，但4組間LVD擴(kuò)大差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 合并癥與左心結(jié)構(gòu)及功能異常的回歸分析

B、C、D 3組合并癥與左心結(jié)構(gòu)及功能異常的回歸分析結(jié)果顯示，D組患者發(fā)生LVH、LAD擴(kuò)大、E/A比值異常的概率較高（OR=3.40，P=0.005；OR=4.14，P=0.009；OR=5.95，Plt;0.001）。C 組患者發(fā)生LVD 擴(kuò)大的概率較高（OR=3.82，P=0.131），見表4。

3 討論

肢端肥大癥心肌病是AG 最常見的心血管疾病，80% 的患者表現(xiàn)為心室肥大，以左心室（leftventricle，LV）為主，58%的活動(dòng)期患者表現(xiàn)為舒張功能降低[6，16-17]，隨著疾病進(jìn)展發(fā)生收縮功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭[9，18-19]，但AG患者病程進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)明顯心力衰竭的表現(xiàn)較少見[6]。本研究中，120例AG患者，LVH的患病率為42.5%，LV舒張功能異常的患病率為43.3%，LVH、LV 舒張功能異常的高患病率與以往研究結(jié)果一致[20]。雖然隨著年齡的增加，LVEF值逐漸下降，但僅有1例患者的LVEF值降低，符合AG 心肌病病程進(jìn)展的最后階段[12]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AG患者LVH的患病率女性相對男性明顯增多，表明雖然AG的患病率無性別差異，但AG患者發(fā)生LVH的概率有性別差異。

Popielarz-Grygalewicz A 等[12]認(rèn)為AG患者LVH和舒張功能障礙的高發(fā)病率不一定跟GH及IGF-1的升高有直接的關(guān)系，很可能跟高血壓和糖代謝異常有關(guān)。Fazeli PK等[21]對相關(guān)生長激素對心血管系統(tǒng)的影響也表示過懷疑。不過，大部分研究表明引發(fā)心肌病的主要且直接因素是GH 及IGF-1 的水平[22-24]，除此之外，還與高血壓[9，25-26]、糖代謝異常[16，27]、病程持續(xù)時(shí)間及年齡有關(guān)[12]。本研究中，合并糖代謝異常的患病率高達(dá)61.7%，合并高血壓的患病率為35%；在GH、IGF-1及病程均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，有合并癥的AG 患者BMI、LVM、LVMI、LAD、IVST、A 均較無合并癥患者增高，而LVEF、E、E/A比值降低，說明高血壓及糖代謝異?？赡苁鞘冶谠龊瘛⒆笮那皇覕U(kuò)大及功能降低的影響因素。

120 例AG 患者心臟結(jié)構(gòu)的改變主要表現(xiàn)為LVH、LAD擴(kuò)大、LVD擴(kuò)大，這一結(jié)果與郭曉鵬和幸兵[28]的研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示，單純合并高血壓LVD擴(kuò)大的患病率最高，IVST增厚的患病率比其他組增高，這可能是因?yàn)楹喜⒏哐獕旱幕颊?，長期水鈉潴留，后負(fù)荷增加，造成心肌肥厚及左心容量增加的原因[29]。本研究還發(fā)現(xiàn)無合并癥與單純合并糖代謝異常的兩組患者間超聲參數(shù)無明顯差異，但同時(shí)合并高血壓及糖代謝異常的LVMI、IVST值均最高，發(fā)生LVH、LAD擴(kuò)大概率較其他組更高，且可能是引發(fā)LVH及LAD擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素，提示糖代謝異常與高血壓共存時(shí)可增加AG患心肌病的概率，這可能是因?yàn)锳G致機(jī)體對胰島素敏感性降低，引起胰島素抵抗、糖代謝異常，并發(fā)血管病變、腎病等，進(jìn)而增加心血管疾病的發(fā)病率[2，30]。

本研究中，AG患者隨著合并癥類型的增加，A逐漸升高，E/A值逐漸降低，E/A比值異常的患病率較無合并癥患者增高，提示有合并癥的AG患者發(fā)生左心舒張充盈功能異常的概率增大，其中同時(shí)合并高血壓及糖代謝異常的影響相對更大，且可能是左心舒張功能異常的危險(xiǎn)因素，然而，LVEF雖逐漸降低，但絕大多數(shù)在正常范圍內(nèi)，綜上所述，提示超聲心動(dòng)圖有助于發(fā)現(xiàn)有合并癥的AG患者早期左心射血分?jǐn)?shù)保留性心衰。有研究者也表示，同時(shí)改善高血壓和糖代謝異常等危險(xiǎn)因素，可以降低LVM和減少心功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[11，19]。

AG 患者超聲心動(dòng)圖的常見改變包括LVH、IVST增厚及LAD擴(kuò)大、LV舒張功能異常。本研究將120 例AG 患者根據(jù)合并癥細(xì)分為4 組，在GH、IGF-1 和病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義下，合并高血壓LVD擴(kuò)大的患病率最高；而同時(shí)合并高血壓及糖代謝異?；糒VH、LV舒張功能異常的概率更高，提示可能是誘發(fā)左心結(jié)構(gòu)及功能改變的主要因素。另外，單純合并糖代謝異常可能與左心超聲參數(shù)無直接關(guān)系，但與高血壓共存時(shí)可增加發(fā)生左心結(jié)構(gòu)及功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，通過超聲心動(dòng)圖能敏感發(fā)現(xiàn)且準(zhǔn)確評估AG合并高血壓和（或）糖代謝異常的心臟改變，以LVH、LV舒張功能異常為主，為臨床診斷及干預(yù)心臟異常改變提供了影像學(xué)證據(jù)，并提示臨床醫(yī)生除對相關(guān)生長激素指標(biāo)的控制外，也應(yīng)更多關(guān)注高血壓及糖代謝異常對左心結(jié)構(gòu)及功能異常的影響。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）