【摘 要】哮喘是全球最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘（non-eosinophilic asthma，NEA）是哮喘的一種特殊表型，其氣道炎癥的特征是細(xì)胞浸潤(rùn)以中性粒細(xì)胞為主，缺乏嗜酸性粒細(xì)胞。NEA發(fā)病與環(huán)境及宿主因素均有關(guān)，例如職業(yè)暴露、環(huán)境污染、吸煙、感染和肥胖，上述風(fēng)險(xiǎn)因素單獨(dú)或聯(lián)合作用可以激活特定的細(xì)胞和分子途徑，導(dǎo)致NEA發(fā)生。NEA的臨床特征是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)哮喘治療的反應(yīng)不佳，尤其是對(duì)吸入性皮質(zhì)類固醇，導(dǎo)致疾病更嚴(yán)重和難以控制的哮喘。雖然NEA不是最普遍的哮喘表型，但重度哮喘患者中NEA比例高，其重要性不容忽視。本文就近年來NEA的流行病學(xué)現(xiàn)狀、致病因素、發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀作一綜述。

【關(guān)鍵詞】哮喘；非嗜酸性粒細(xì)胞型；診斷；治療

【中圖分類號(hào)】R114 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-05-22

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA），簡(jiǎn)稱哮喘，是全球最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要特征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為哮喘發(fā)生涉及宿主遺傳、外部環(huán)境、腸道菌群和免疫反應(yīng)的復(fù)雜相互作用[1-2]。迄今為止，尚無根治哮喘的藥物，抗炎是治療哮喘的主要方法[3]，糖皮質(zhì)激素仍是目前哮喘治療的一線藥物。近年來，較多研究者提出根據(jù)哮喘的不同臨床、病理特征、誘發(fā)因素及對(duì)治療的反應(yīng)將哮喘簡(jiǎn)要分型為嗜酸性粒細(xì)胞哮喘（eosinophilic asthma，EA）和非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘（noneosinophilicasthma，NEA）[4]，其中中性粒細(xì)胞哮喘、混合粒細(xì)胞性哮喘和少粒細(xì)胞性哮喘均屬于NEA[5]。NEA患者使用吸入糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，且常常發(fā)展為重度哮喘，所以針對(duì)哮喘的不同分型選擇治療方式尤為重要。

1 NEA的流行病學(xué)現(xiàn)狀及致病因素

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約有3.6億哮喘患者，每年約25萬患者死于哮喘，其中重度哮喘約10%，即3.6千萬，重度哮喘中超過50%的患者為NEA[6]。NEA在與工作相關(guān)的哮喘患者及吸煙者中更為常見，其發(fā)生與環(huán)境的關(guān)系較為密切。來自歐洲的流行病學(xué)研究表明，25%未經(jīng)治療的哮喘患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，40%～50%接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療的哮喘患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，在兒童哮喘患兒中，嗜酸性粒細(xì)胞哮喘占比62%，非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘占比為38%[7]，并且NEA越來越多地出現(xiàn)在合并感染的重度哮喘患者中。綜合不同國家及地區(qū)的NEA相關(guān)報(bào)道后，可以發(fā)現(xiàn)低收入和中等收入國家的NEA患病率明顯高于高收入國家，且大部分重度哮喘患者表現(xiàn)為NEA[8-9]。NEA的致病與環(huán)境污染、職業(yè)暴露、吸煙、呼吸道感染及肥胖等危險(xiǎn)因素相關(guān)。

1.1 職業(yè)暴露

職業(yè)暴露是引起NEA的一個(gè)重要因素，暴露于高分子/低分子藥物相關(guān)行業(yè)的哮喘患者中，NEA比EA患者更為常見[10]。吸入的藥物可誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸道上皮損傷，大量釋放中性粒細(xì)胞等炎癥介質(zhì)。NEA不僅可以由單一的大量刺激物暴露引起，也可以由低/中度重復(fù)刺激物暴露引起[11]，比如使用貝那利珠單抗后的哮喘加重主要是NEA[12]，吸入有毒低分子化合物所致的NEA 通常預(yù)后不佳[13]，痰液的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）水平顯著上調(diào)[14]，而在停止持續(xù)接觸刺激源后，患者的哮喘癥狀往往逐漸減弱。職業(yè)暴露導(dǎo)致的NEA往往因?yàn)樵\治不及時(shí)而拖延至嚴(yán)重哮喘。

1.2 環(huán)境污染

環(huán)境污染既是導(dǎo)致哮喘的原因，也是誘發(fā)哮喘加重的因素。臭氧、氮氧化物、空氣顆粒物、汽車尾氣等空氣污染物通過刺激表面巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）的激活及促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，誘發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥浸潤(rùn)，重塑氣道，導(dǎo)致NEA的發(fā)生[15]。同時(shí)哮喘患者更容易受污染物的有害影響，所以空氣污染可使原有哮喘加劇。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，直徑lt;2.5 μm的顆粒物（PM2.5）可加重過敏性哮喘模型小鼠炎癥反應(yīng)，降低自噬[16]。美國華盛頓州PM2.5與兒童哮喘的調(diào)查研究顯示，環(huán)境PM2.5濃度為6.7 μg/m3時(shí)，兒童哮喘癥狀明顯增加，其中喘息、活動(dòng)受限和夜間清醒表現(xiàn)出最強(qiáng)的相關(guān)性[17]。

1.3 吸煙

吸煙損害人類氣道上皮細(xì)胞的功能，減少纖毛細(xì)胞的數(shù)量和纖毛形成，并降低纖毛功能，導(dǎo)致哮喘發(fā)生[18]。主動(dòng)吸煙與哮喘嚴(yán)重程度之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，戒煙可以明確改善哮喘患者的肺功能以及哮喘嚴(yán)重程度。臨床觀察證明，吸煙的哮喘患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例、1 秒用力呼氣容積（forcedexpiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forcedvital capacity，F(xiàn)VC）的比例和呼出氣一氧化氮（nitric oxide，NO）均更低[19]，中性粒細(xì)胞比例更高，氣道高反應(yīng)性增加，對(duì)此有研究認(rèn)為NO可直接反映氣道的炎癥狀況，在診斷NEA具有較高的特異性及敏感性[20]。電子煙氣溶膠，已被證明可以降低中性粒細(xì)胞功能[21]，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加與呼吸道疾病相關(guān)的蛋白酶和炎癥細(xì)胞因子的釋放[22]，促使NEA發(fā)作。二手煙和被動(dòng)接觸煙草也與哮喘的發(fā)生有關(guān)，觀察性研究證實(shí)二手煙也是哮喘的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)，子宮內(nèi)和（或）生命早期被動(dòng)接觸煙草則與接觸者一生中呼吸系統(tǒng)的各種不利影響有關(guān)[23]。由此可見，不論傳統(tǒng)煙草還是電子煙，不論自吸還是被動(dòng)吸煙，都是導(dǎo)致NEA發(fā)生的影響因素。

1.4 呼吸道感染

紊亂的細(xì)菌微生物群與哮喘的發(fā)病機(jī)制之間可能存在關(guān)聯(lián)，病毒、細(xì)菌和真菌與哮喘發(fā)作、哮喘嚴(yán)重程度、哮喘加重和預(yù)后呈正相關(guān)。Th1和Th17在宿主防御和超免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，長(zhǎng)期細(xì)菌感染與Th1和Th17反應(yīng)相關(guān)，從而誘發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥，導(dǎo)致NEA的發(fā)生。Hadebe S等[24]觀察到室內(nèi)塵螨和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）對(duì)小鼠存在致敏作用，與單獨(dú)用屋塵螨致敏的小鼠相比，紊亂的細(xì)菌微生物群可誘導(dǎo)哮喘發(fā)病。此外，病毒感染，如鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒感染[25]，也可誘發(fā)NEA，呼吸道上皮表面的病毒感染促進(jìn)了強(qiáng)烈的趨化因子反應(yīng)，增加了IL-8分泌[26]，這被認(rèn)為是病毒誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞炎癥的原因；再如使用甲型流感病毒誘導(dǎo)Oasl1-/-小鼠，可在氣道中檢出免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）升高[27]。

1.5 肥胖

哮喘與肥胖研究已經(jīng)超過了20 年，早在1999 年，Camargo CA 等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）與成人哮喘之間存在強(qiáng)、獨(dú)立和正相關(guān)關(guān)系，隨后不斷有學(xué)者參與此研究方向?，F(xiàn)有研究證明，肥胖對(duì)EA和NEA的影響不同，肥胖只與NEA患者FEV1%降低相關(guān)，高BMI患者常表現(xiàn)為NEA [29]。肥胖會(huì)誘導(dǎo)CD4細(xì)胞中的Th1極化[30]，導(dǎo)致NEA占主導(dǎo)地位。年輕受試者的Th1 和Th2 細(xì)胞與代謝譜的關(guān)系的研究表明，在血糖和低密度膽固醇水平升高的情況下，Th1細(xì)胞明顯增加[31]。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素γ（interferon γ，IF-γ）、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、TNF-α，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化，引起T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，與NEA的非2型類免疫通路密切相關(guān)。這些證據(jù)表明了肥胖與NEA之間的關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2 NEA的發(fā)病機(jī)制

哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，NEA的發(fā)病也是由多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病與細(xì)菌感染、神經(jīng)反應(yīng)、持續(xù)氣道炎癥和氣道重塑等多種因素相關(guān)聯(lián)。

2.1 細(xì)菌感染

Berry M等[4]對(duì)嚴(yán)重哮喘的回顧性研究表明，嚴(yán)重哮喘以NEA為主，中性細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高和哮喘的嚴(yán)重程度關(guān)系密切，并且NEA 患者的氣道微生物學(xué)與EA 患者有明顯的不同。1項(xiàng)中國成年哮喘患者的氣道微生物群研究顯示，NEA患者呼吸道內(nèi)擬桿菌門、梭桿菌門及假單胞菌屬、嗜血桿菌屬、葡萄球菌屬豐度明顯高于EA患者[32]。多因素分析顯示，痰液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是微生物群組成的最強(qiáng)相關(guān)因素[33]，NEA患者的細(xì)菌致病菌群的出現(xiàn)頻率與相對(duì)豐度均更高。已有研究證明，重組恥垢分枝桿菌干預(yù)后的NEA小鼠的氣道炎癥明顯減輕[34]。流感嗜血桿菌、葡萄球菌等細(xì)菌則可能誘導(dǎo)Th17反應(yīng)，與NEA的發(fā)病關(guān)系密切[35]。對(duì)于上述文獻(xiàn)報(bào)道，也存在一種臨床現(xiàn)象，即部分NEA患者采用抗中性粒細(xì)胞治療療效欠佳，但采用抗生素治療具有一定效果[36]，這一點(diǎn)說明細(xì)菌感染繼發(fā)性炎癥是氣道炎癥的可能機(jī)制之一，對(duì)此，一方面，這類患者受益于抗生素的抗菌或抗炎還有待大樣本驗(yàn)證，另一方面，對(duì)于沒有其他治療選擇的NEA 患者，抗生素維持治療NEA可能存在安全風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)并導(dǎo)致抗生素耐藥性。

2.2 感覺神經(jīng)反應(yīng)

研究顯示，氣道在過敏性炎癥環(huán)境下，炎癥介質(zhì)可促進(jìn)氣道感覺神經(jīng)的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient recep?tor potential vanilloid 1，TRPV1）的表達(dá)增高，造成NEA患者可因中央氣道TRPV1的咳嗽受體表達(dá)增強(qiáng)且持續(xù)興奮而發(fā)生頻繁的咳嗽，同期炎癥細(xì)胞分泌如前列腺素E2、血栓素A2與白三烯等多種炎癥介質(zhì)引發(fā)氣道高反應(yīng)，增強(qiáng)氣道對(duì)辣椒素的咳嗽敏感性。Ali H 等[37]采用辣椒素刺激法，比較了EA、NEA和非哮喘患者的氣道感覺神經(jīng)反應(yīng)，結(jié)果證明與非哮喘患者相比，NEA對(duì)辣椒素的敏感性增強(qiáng)，而EA則沒有。因此，感覺神經(jīng)反應(yīng)可能在NEA的病理生理中起著重要作用，這也是部分學(xué)者研究通過抑制NEA的感覺神經(jīng)反應(yīng)達(dá)到治療的目的，但鑒于TRPV1活化導(dǎo)致NEA的感覺神經(jīng)反應(yīng)增強(qiáng)的確切機(jī)制尚未完全明了，且大部分研究限于動(dòng)物研究及個(gè)別患者樣本，TRPV1受體拮抗劑或抑制感覺神經(jīng)反應(yīng)性的藥物對(duì)人體的安全性及有效性還需深入探討[38]。

2.3 氣道炎癥與氣道重塑

NEA患兒的臨床研究表明，即使在沒有明顯嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，患兒也會(huì)發(fā)生典型的哮喘結(jié)構(gòu)變化[39]，這表明除了嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，其他機(jī)制可能促進(jìn)氣道重塑誘導(dǎo)NEA發(fā)生。吸煙、污染、病原微生物、毒性物質(zhì)等都能夠觸發(fā)氣道損傷，同時(shí)刺激Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）信號(hào)傳導(dǎo)并引發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)其向Th17以及Th1的響應(yīng)。

主要來自于Th17 細(xì)胞的IL-17 在NEA 中發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)NEA 患者的血清、痰液和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中的IL-17水平較高，并且與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)[40]。Th17細(xì)胞釋放的IL-17A和IL-17F等可刺激上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞趨化劑CXCL1/5/8（CXC-chemokineligand，CXCL）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，促使IL-8、IL-6、IL-1β 等細(xì)胞因子增加，將中性粒細(xì)胞招募到肺部。此外，IL-17A而非IL-17F會(huì)增強(qiáng)氣道平滑肌收縮、遷移和增殖，從而促進(jìn)氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness，AHR）和氣道重塑，這一系列反應(yīng)產(chǎn)生持續(xù)的氣道炎癥，是哮喘形成的關(guān)鍵特征。

TNF-α是1種多效Th1細(xì)胞因子，其與IL-17細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集[41]，TNF-α可增強(qiáng)氣道平滑肌收縮[35]，從而促進(jìn)AHR[42]。同時(shí)，Th1細(xì)胞也可通過釋放IL-2、IFN-γ等參與重度哮喘相關(guān)的中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)過程[43]，持續(xù)的氣道炎癥刺激中性粒細(xì)胞的募集和激活，使氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶（myeloper?oxidase，MPO）和一些種類的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo?proteinase，MMP）[44]合成增加，破壞遠(yuǎn)端氣道中彈性蛋白纖維，致使肺氣腫樣形態(tài)學(xué)變化，對(duì)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生不可逆損傷[45]，改變氣道結(jié)構(gòu)，重塑氣道，見圖1。

3 NEA的診斷

NEA的診斷需要考慮多方面的因素，包括患者年齡、痰細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低、無特應(yīng)性及持續(xù)性氣流受限等[46]，目前國際上大部分學(xué)者將嗜酸性粒細(xì)胞lt;3%作為診斷NEA的金標(biāo)準(zhǔn)[47] ，也有部分學(xué)者將NEA定義為痰中嗜酸性粒細(xì)胞lt;2%[48]。通過支氣管沖洗液、BALF、痰細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和支氣管活檢等，均可獲得相對(duì)準(zhǔn)確的嗜酸性粒細(xì)胞占比。如Hilvering B 等[49]研究顯示，將嗜酸性粒細(xì)胞用于診斷的NEA的準(zhǔn)確率高達(dá)95.7%。

此外，血液中的呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled ni?tric oxide，F(xiàn)eNO）、正五聚蛋白（穿透素）也有助于輔助診斷NEA。FeNO測(cè)定具有簡(jiǎn)便、快捷且無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)FeNO測(cè)定敏感性和特異性均較高，Murphy VE等[50]的對(duì)照試驗(yàn)表明，通過動(dòng)態(tài)檢測(cè)外周血FeNO 輔助診斷NEA，采取針對(duì)NEA的治療，可使治療更具有針對(duì)性。Xu I等[51]回顧性橫斷面研究表明，NEA 患者FeNO 表達(dá)顯著高于EA 患者，提示FeNO測(cè)定具有作為NEA輔助診斷的潛力。穿透素是一種可溶性模式識(shí)別分子，在體液先天免疫中發(fā)揮著重要作用。Gao P等[52]研究表明，血清穿透素在NEA和EA患者之間存在明顯差異，穿透素表達(dá)上調(diào)提示非嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，因此血清穿透素檢測(cè)也可以作為NEA的輔助診斷之一。進(jìn)一步，Wagener AH等[53]分析了哮喘受試者血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FeNO和穿透素，結(jié)果表明3者聯(lián)合后可以提高鑒別診斷EA和NEA的效能。

4 NEA的治療

NEA治療分為非藥物治療、超處方藥物治療、新型小分子藥物、生物制劑及中醫(yī)藥。

4.1 非藥物治療

過敏原持續(xù)暴露及肥胖是NEA發(fā)病的重要誘因，因此NEA患者的健康管理至少包括避免接觸煙草、控制體重、避免職業(yè)接觸、避免使用阿司匹林和其他非甾體等可能加重患者呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，對(duì)某些存在如鼻竇炎等合并癥的NEA患者有必要增加免疫治療。去除誘發(fā)因素的多項(xiàng)管理建議中，避免接觸職業(yè)污染物和戒煙尤為重要，可有效降低哮喘中的中性粒細(xì)胞炎癥[54]。自我教育也是非藥物治療的重要組成部分，自我監(jiān)測(cè)、哮喘治療計(jì)劃制定、規(guī)律生活作息以及定期臨床檢查，可有效減少哮喘的緊急醫(yī)療救助的發(fā)生[55]。

4.2 超處方藥物治療

有研究表明超60%NEA 患者，在停用或減少使用ICS后，其哮喘的控制情況較前并無差異[56]。當(dāng)哮喘無法通過大劑量吸入ICS和長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑控制時(shí)，應(yīng)考慮針對(duì)炎癥的治療[57]，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物、茶堿類藥物、他汀類藥物等超處方藥物治療。

4.2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 臨床試驗(yàn)已證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素對(duì)哮喘及NEA均有明顯的效果[58]。哮喘和大環(huán)內(nèi)酯類藥物：阿奇霉素的療效及安全研究（Asthma and Macro?lides： the Azithromycin Efficacy and Safety Study，AMAZES）臨床試驗(yàn)評(píng)估低劑量阿奇霉素對(duì)420例嚴(yán)重哮喘患者治療48周的效果，結(jié)果顯示接受安慰劑治療的患者每年人均發(fā)作1.98次，而接受阿奇霉素治療的患者每年人均發(fā)作0.96次，阿奇霉素對(duì)NEA患者下呼吸道感染有積極作用，且明顯改善與哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量，由此可見阿奇霉素是一種潛在治療NEA 的方法。Shukla SD 等[58] 研究表明AMAZES 方案（500 mg，每周3次，持續(xù)48周）的阿奇霉素治療NEA可明顯降低外周血IL-6、IL-1β和細(xì)胞外DNA，同時(shí)阿奇霉素還降低了NEA中流感嗜血桿菌的載量，可見阿奇霉素治療對(duì)控制不良的哮喘具有明顯的抗炎作用。大環(huán)內(nèi)酯治療NEA的可能機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯可能通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）、恢復(fù)組蛋白脫乙?；?（histone deacetylase 2，HDAC2）及減弱TNF-α和IL-17免疫反應(yīng)來恢復(fù)NEA對(duì)皮質(zhì)類固醇類藥物的敏感性[59]，也有研究認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯具有抑制NF-κB、轉(zhuǎn)錄因子及中性粒細(xì)胞遷移等作用[60]。

4.2.2 茶堿類藥物 茶堿類藥物是一種應(yīng)用于哮喘治療的磷酸二酯酶抑制劑，具有舒張支氣管平滑肌、強(qiáng)心、興奮呼吸中樞及呼吸肌等緩解哮喘癥狀，其可能機(jī)制在于通過降低MMP-2和MMP-9 mRNA保護(hù)細(xì)胞外基質(zhì)，較為典型的茶堿類藥物包括多索茶堿和雙羥丙茶堿。非嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥對(duì)皮質(zhì)類固醇不敏感，體外細(xì)胞試驗(yàn)證明低劑量茶堿增加組蛋白去乙?；?（Histone deacetylase2，HDAC2）活性恢復(fù)細(xì)胞對(duì)激素的敏感[61]，有益于NEA患者。有多項(xiàng)研究評(píng)估了茶堿類藥物治療對(duì)ICS不敏感哮喘患者的作用，結(jié)果證明當(dāng)ICS不足以減輕癥狀時(shí)，茶堿類藥物有助于哮喘癥狀的控制[62]。1項(xiàng)面對(duì)吸煙哮喘患者的研究表明，小劑量茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素吸入治療，可改善呼氣峰流量和FEV1[63]。但服用茶堿還需關(guān)注以下2點(diǎn)：①茶堿代謝存在種族差異，和白人相比，黃種人血漿濃度較高，腎清除率較低，這也是黃種人給予小劑量茶堿的效果較好的原因；②茶堿的作用靶點(diǎn)較多，因此其治療的不良反應(yīng)也較為普遍且存在個(gè)體差異性，其不良反應(yīng)至少包括心律失常、惡心嘔吐及血壓下降，基于上述原因，采用茶堿治療NEA患者時(shí)，小劑量起步，臨床密切觀察療效及不良反應(yīng)。

4.2.3 他汀類藥物 他汀類藥物具有長(zhǎng)效免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制慢性炎癥，Thomson NC等 [64]認(rèn)為他汀類藥物通過抑制炎癥來控制哮喘的發(fā)展，同時(shí)他汀類藥物還可恢復(fù)哮喘患者對(duì)皮質(zhì)類固醇敏感性，隨機(jī)雙盲平行組試驗(yàn)在71 名NEA合并輕度至中度吸煙進(jìn)行，分為2組，其中1組給予阿托伐他汀40 g/d治療，治療4周后，給予吸入倍氯米松400 g/d，再治療4 周，結(jié)果顯示哮喘生活質(zhì)量（asthma quality of lifequestionnaire，AQLQ）和哮喘控制問卷（asthma control ques?tionnaire，ACQ）評(píng)分明顯提高，但肺功能無明顯變化，與單用倍氯米松相比，阿托伐他汀可降低一系列細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，如痰液的趨化因子CCL7、IL-12p70、可溶性CD40 配體（soluble CD40 ligand，sCD40L）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2），CCL4，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor α，TGF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）、IL-1β、IL-10、MMP-9、FGF-2、IL-7、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colonystimulating，G-CSF）。

4.3 新型小分子藥物

4.3.1 趨化因子受體2（CXC Chemokine receptor 2，CXCR2）拮抗 CXCR2是中性粒細(xì)胞遷移的關(guān)鍵介質(zhì)，又與免疫關(guān)系密切，在腫瘤發(fā)展中也發(fā)揮作用[65]。在嚴(yán)重哮喘中，抑制CXCR2可降低血液循環(huán)中性粒細(xì)胞，但對(duì)肺功能或生活質(zhì)量無明顯影響。Nair P等[66]開展的隨機(jī)、安慰劑在試驗(yàn)中評(píng)估CXCR2受體拮抗劑SCH527123治療重度哮喘伴痰中性粒細(xì)胞增多患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示連續(xù)口服5周SCH527123是安全的，與安慰劑組比，有效降低重癥哮喘患者的痰中性粒細(xì)胞14%，第5周患者痊愈。此外還有一些用于治療NEA 的CXCR2 拮抗劑SCH527123 及AZD5069 在進(jìn)行或完成了第2 階段臨床試驗(yàn)[67]，將來有可能用于臨床治療。

4.3.2 其他小分子藥物 吸入式磷酸二酯酶4（phosphodies?terase 4，PDE4）抑制劑、雙PDE3和PDE4抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌苷激酶抑制劑（phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor，PI3KI）正在開發(fā)中，這些化合物可能對(duì)非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有益。

4.4 生物制劑

TNF-α單克隆抗體阻斷劑可使多形核中性粒細(xì)胞表面受體激活，控制哮喘的發(fā)作。IL-17信號(hào)傳導(dǎo)與NEA的發(fā)展和持續(xù)存在有關(guān)，因此阻斷IL-17受體信號(hào)傳導(dǎo)可能是有益的。然而，針對(duì)IL-17和TNF-α等非嗜酸性炎癥相關(guān)介質(zhì)的生物制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果均令人失望。戈利木單抗臨床研究[68]對(duì)308例嚴(yán)重哮喘患者進(jìn)行了安全性和有效性評(píng)估，結(jié)果顯示其與安慰劑并無明顯差異，還出現(xiàn)了包括1例死亡和8例惡性腫瘤在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Busse WW等[69]對(duì)接受布羅達(dá)魯單抗或安慰劑治療的302例中度至重度哮喘患者進(jìn)行的研究顯示抑制IL-17受體對(duì)哮喘患者沒有治療效果。

4.5 中醫(yī)藥治療

NEA屬于中醫(yī)哮病，中藥治療能改善NEA的癥狀，并減少復(fù)發(fā)率。美國過敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會(huì)（American Academyof Allergy，Asthma and Immunology，ACAAI）調(diào)查了美國成人和兒童哮喘患者中草藥和膳食補(bǔ)充劑使用與哮喘發(fā)作和哮喘相關(guān)急診就診的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在美國哮喘患者中，草藥松果菊的使用率很高[70]，它的使用減少了與哮喘相關(guān)的急診科就診。中醫(yī)藥2002-2010年在中國臺(tái)灣地區(qū)的研究顯示，lt;18歲哮喘患兒中57.95%使用中藥，最常見的中藥處方是定喘湯或單味藥杏仁 [71]。但是中藥輔助療法仍需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本研究來證實(shí)療效。兒童哮喘中醫(yī)診療指南建議根據(jù)中醫(yī)辨證論開展中醫(yī)治療[72]，如為氣虛痰黏者以健脾益氣，腎虛痰黏者以補(bǔ)腎納氣，肺腎陰虛者以補(bǔ)腎斂肺。

5 結(jié)語

NEA是一種特殊的哮喘表型，具有與EA不同的臨床和病理生理特征。NEA的致病與環(huán)境污染、職業(yè)暴露、吸煙、呼吸道感染及肥胖等危險(xiǎn)因素相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與致病菌定植、神經(jīng)反應(yīng)、持續(xù)氣道炎癥和氣道重塑等多種因素相關(guān)聯(lián)。痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2%～3%是目前NEA的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。NEA治療尚無特效藥，采用ICS治療NEA往往效果欠佳，導(dǎo)致難以治療發(fā)展到無法控制的嚴(yán)重哮喘?，F(xiàn)有的研究除了切斷或避免患者與過敏原的接觸，控制體質(zhì)量等非藥物干預(yù)手段，還包括超處方藥物治療、新型小分子藥物、生物制劑及中醫(yī)藥，其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物、茶堿類藥物、他汀類藥物等超處方藥物治療在臨床較為常用，但NEA的治療仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）