摘要：目的" 探討應(yīng)用沙利度胺、亞砷酸、地塞米松、維生素C（thalidomide， arsenic trioxide， dexamethasone， ascorbic acid， TADA）方案治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）早期復(fù)發(fā)患者（初治達(dá)緩解后12個(gè)月內(nèi)腫瘤再次進(jìn)展）的療效及安全性。方法" 本研究回顧性分析2008—2020年間就診于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科的62例接受TADA化療方案和57例接受硼替佐米、來那度胺、地塞米松（velcade，revlimid，dexamethasone，VRD）化療方案的MM早期復(fù)發(fā)患者。收集所有患者的一般資料、治療3個(gè)療程期間的隨訪資料、化療前后的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。通過總緩解率（overall response rate，ORR）和完全緩解率（complete response rate，CRR）評(píng)估患者的療效，并收集不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。繪制TADA組和VRD組在不同腎功能情況、細(xì)胞遺傳學(xué)不同危險(xiǎn)度分層、不同國(guó)際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）下的Kaplan-Meier 曲線，分析TADA化療方案患者的預(yù)后。結(jié)果" 兩組患者在基線水平上具有可比性，TADA組患者化療后的總有效率、血紅蛋白、血鈣、血β2微球蛋白和骨髓漿細(xì)胞比例均顯著優(yōu)于VRD組（Plt;0.05）。

兩組患者在年齡、性別、免疫化學(xué)亞型、ISS分期和高危FISH指標(biāo)上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05）?；熀?，TADA組患者的血紅蛋白和血清白蛋白顯著低于VRD組，而血鈣、血β2微球蛋白、肌酐、骨髓漿細(xì)胞比例顯著高于VRD組（Plt;0.05）。此外，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著低于VRD組（Plt;0.05），其他不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05）。

TADA組與VRD組相比，總生存期（overall survival，OS）（χ2=8.201，P=0.004）、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（χ2=7.568，P=0.006）生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TADA組入組時(shí)腎功能正常與腎功能受損患者OS（χ2=3.924，P=0.048）以及 PFS（χ2=9.008，P=0.003）、入組時(shí)ISS Ⅰ/Ⅱ期和ISS Ⅲ期OS（χ2=9.330，P=0.002）以及 PFS（χ2=16.090，Plt;0.001）、入組時(shí)高危細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）和非高?；颊逴S（χ2=10.149，Plt;0.001）以及 PFS （χ2=11.286，Plt;0.001）生存曲線結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論" TADA方案對(duì)MM早期復(fù)發(fā)患者具有較好的療效和安全性，腎功能、ISS分期和FISH分層是影響患者預(yù)后的重要因素。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤（MM）；早期復(fù)發(fā)；沙利度胺；三氧化二砷；療效；不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R551.3；R733.3""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202404017

收稿日期：2024-03-04" 修回日期：2024-05-10

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 81700205）

Supported by the National Natural Science Foundation of China（No. 81700205）

通信作者：馬天澤，教授. E-mail： tianze70@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20240529.1123.002.html （2024-05-30）

A clinical practice study of TADA-based individualised treatment regimens

for patients with early relapse of multiple myeloma

LI Meiting1， PIAO Zhe2， CUI Wenhao2， WANG Kuo3， MA Tianze2

（1. Department of Diagnostics， Faculty of Medicine， Luohe Medical College， Luohe 462000；

2. Department of Hematology， Affiliated Hospital of Yanbian University，

Yanbian 133002; 3. Jilin University， Changchun 130015， China）

ABSTRACT： Objective" To explore the efficacy and safety of thalidomide， arsenic trioxide， dexamethasone and ascorbic acid （TADA） regimen in the treatment of early relapsed multiple myeloma （MM） patients （tumor progression within 12 months after initial treatment）. Methods" This study retrospectively analyzed 62 patients on TADA chemotherapy regimen and 57 patients on bortezomib， lenalidomide， dexamethasone （velcade， revlimid， dexamethasone， VRD） chemotherapy regimen for multiple myeloma （MM） in early stage relapse， who visited the Department of Hematology of Yanbian University Hospital between 2008 and 2020. We collected the general data profile， follow-up data during 3 courses of treatment， and laboratory data of all patients before and after chemotherapy. The efficacy of the patients was assessed by overall response rate （ORR） and complete response rate （CRR）， and the occurrence of adverse reactions was collected for statistical analysis. Kaplan-Meier curves were plotted for the TADA and VRD groups under different renal function conditions， cytogenetically different risk stratification， and different ISS scenarios; the prognosis of patients on the TADA chemotherapy regimen was analyzed. Results

There were no statistical differences in age， gender， immunochemical subtypes， ISS staging and high-risk FISH indicators between the two groups （Pgt;0.05）. After chemotherapy， the haemoglobin and serum albumin of patients in the TADA group were significantly lower than those in the VRD group， whereas the percentage of blood calcium， blood β2 microglobulin， creatinine and bone marrow plasma cells were significantly higher than those in the VRD group （Plt;0.05）. In addition， the incidence of peripheral neuropathy was significantly lower than that in the VRD group （Plt;0.05）， and there was no statistically significant difference in other adverse reactions （Pgt;0.05）.

The two groups of patients were comparable at the baseline level， and patients in the TADA group had significantly better overall efficiency， hemoglobin， blood calcium， blood β2-microglobulin， and bone marrow plasma cell ratio after chemotherapy than those in the VRD group （Plt;0.05）， whereas the incidence of peripheral neuropathy was significantly lower than that in the VRD group （Plt;0.05）; there was no statistically significant difference in the other adverse effects （Pgt;0.05）.

Compared with those in the VRD group， the overall survival （OS） （χ2=8.201， P=0.004） and progression free survival （PFS） （χ2=7.568， P=0.006） survival curves were statistically significant in the TADA group. In the TADA group OS （χ2=3.924， P=0.048） in patients with normal and impaired renal function at the time of enrolment and PFS （χ2=9.008， P=0.003）， OS （χ2=9.330， P=0.002） and PFS （χ2=16.090， Plt;0.001） in ISS stage Ⅰ/Ⅱ and ISS stage Ⅲ at enrolment， OS （χ2=10.149，Plt;0.001） in high-risk FISH and non-high-risk patients at enrolment and PFS （χ2=11.286， Plt;0.001） survival curve results showed statistically significant differences. Conclusion" The TADA regimen has better efficacy and safety in patients with early recurrence of MM. Renal function， ISS staging and FISH stratification are important factors affecting patients’ prognosis.

KEY WORDS：" multiple myeloma （MM）; early relapsed; thalidomide; arsenic trioxide; efficacy; adverse reaction

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，其特征是漿細(xì)胞異常增殖并產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白或其片段［1-3］。近年來，隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體等新藥的廣泛應(yīng)用，MM患者的緩解率顯著提高，尤其是基于B細(xì)胞成熟抗原的治療取得了突破性進(jìn)展［4］。然而，MM腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物治療敏感，患者在接受治療后幾乎都會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。MM早期復(fù)發(fā)指初治達(dá)緩解后12個(gè)月內(nèi)腫瘤再次進(jìn)展［5］。這部分患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物已產(chǎn)生耐藥，需要采用新型藥物聯(lián)合方案進(jìn)行治療。目前，MM早期復(fù)發(fā)的二線治療通常采用含有新藥如沙利度胺、來那度胺等的方案，但這些方案對(duì)某些患者療效仍然不佳。因此，開發(fā)新型藥物治療MM早期復(fù)發(fā)具有重要意義［6］。

沙利度胺（thalidomide）、亞砷酸/三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）、地塞米松（dexamethasone）和維生素C/抗壞血酸（ascorbic acid）聯(lián)合化療方案（TADA方案）是一種新型的四藥聯(lián)合方案，其理論上具有協(xié)同增效、降低毒副作用、延緩耐藥等優(yōu)點(diǎn)［7］。ATO是一種具有抗腫瘤活性的化合物，可誘導(dǎo)缺乏PML-RARɑ融合基因的腫瘤細(xì)胞凋亡，包括MM細(xì)胞［8］。ATO還可以通過阻斷MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）的黏附而降低白介素6（interleukin 6，IL-6）的分泌，并抵消IL-6介導(dǎo)的抗凋亡效應(yīng)，ATO對(duì)p53突變型復(fù)發(fā)難治性MM患者尤為有效［9］。沙利度胺具有抗血管新生、免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)凋亡等作用。維生素C可以增加細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫含量，從而發(fā)揮抗氧化的作用，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)ATO的敏感性［10］。一篇關(guān)于TADA治療重疊骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤或原發(fā)性骨髓纖維化患者的 2 期試驗(yàn)論文提到，TADA 似乎對(duì)原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）和骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm，MDS/MPD）患者具有相對(duì)良好的耐受性并產(chǎn)生臨床反應(yīng)［11］。目前國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于TADA方案治療早期復(fù)發(fā)MM患者的研究，因此本研究旨在探討TADA方案治療早期復(fù)發(fā)MM患者的臨床效果和安全性，評(píng)價(jià)TADA方案的治療作用，為MM早期復(fù)發(fā)的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1" 對(duì)象與方法

1.1" 研究設(shè)計(jì)

本研究為回顧性、單中心臨床研究，經(jīng)延邊大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過后實(shí)施。

1.2" 病例選擇

通過納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，納入了62例接受TADA化療方案和57例接受硼替佐米、來那度胺、地塞米松（velcade，revlimid，dexamethasone，VRD）化療方案的MM早期復(fù)發(fā)患者入組作為研究對(duì)象。

1.2.1" 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合MM早期復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①?gòu)?fù)發(fā)：2012年以前的患者符合《多發(fā)性骨髓瘤的國(guó)際統(tǒng)一反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)》［12］中復(fù)發(fā)或進(jìn)展MM的標(biāo)準(zhǔn)，2012年后的患者符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2011年修訂）》［13］中復(fù)發(fā)或進(jìn)展MM的標(biāo)準(zhǔn)；②早期復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)或進(jìn)展發(fā)生在最初治療12個(gè)月內(nèi)［14-15］。（2）既往接受化療治療未得到緩解或緩解后復(fù)發(fā)患者。（3）對(duì)沙利度胺、ATO、硼替佐米、來那度胺、地塞米松和維生素C均無過敏反應(yīng)。（4）復(fù)發(fā)后在本院接受3個(gè)療程TADA或VRD方案化療。（5）在本院住院并且有完整的臨床資料。

1.2.2" 排除標(biāo)準(zhǔn)" ①美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分＞3分；②中途放棄治療；③肝腎等功能嚴(yán)重受損；④合并其他惡性腫瘤；⑤臨床資料或隨訪資料不完整者。

1.3" 治療方法

TADA組患者均采用TADA化療方案［7， 16］：1～5 d靜脈滴注0.25 mg/kg亞砷酸注射液；亞砷酸靜點(diǎn)結(jié)束15 min后，使用1 000 mg維生素C靜脈滴注；1～4 d靜脈滴注10 mg/d地塞米松；口服100 mg/d沙利度胺。每28 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程［6］。

VRD組患者接受VRD方案：1、4、8、11 d硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈注射，每周2次；1～14 d來那度胺25 mg/d口服；1、2、4、5、8、9、11、12 d地塞米松40 mg/d，口服，每周1次。每21 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

所有患者在化療期間都接受了積極的對(duì)癥支持治療，包括：血象下降時(shí)輸血成分，化療引起毒副作用時(shí)使用保肝、護(hù)腎、營(yíng)養(yǎng)心肌、保護(hù)胃黏膜、止吐、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物，感染風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)采取積極的抗感染措施。對(duì)于MM特有的溶骨性病變，給予雙磷酸鹽類藥物進(jìn)行治療［17］。

1.4" 檢測(cè)指標(biāo)

收集所有患者基線資料，其中包括：年齡、性別、異常免疫球蛋白類型、國(guó)際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）情況、高危細(xì)胞遺傳學(xué)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）情況、化療前后的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（血紅蛋白、血鈣、血清白蛋白、血β2微球蛋白、肌酐、骨髓漿細(xì)胞比例）。隨訪日期截至2023年7月31日，以入組時(shí)不同腎功能情況、ISS、FISH分層，通過復(fù)查、電話形式觀察患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survibal，OS），PFS是指患者從開始治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，OS是指患者從開始治療到死亡的時(shí)間［18］。如果患者在隨訪期間失訪或隨訪結(jié)束，應(yīng)以最后一次觀察時(shí)間為準(zhǔn)。

1.5" 療效評(píng)價(jià)

本研究采用國(guó)際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)［12］。該標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)血清和尿中單克隆免疫球蛋白或輕鏈的變化、骨髓中漿細(xì)胞的比例、腫瘤負(fù)荷相關(guān)的生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查等因素來判斷患者的治療效果。該標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為以下等級(jí)，分別是：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、最小緩解（minimal response，MR）、穩(wěn)定病情（stable disease，SD）和進(jìn)展性疾?。╬rogressive disease，PD）?？偩徑饴剩╫verall response rate，ORR）是指CR、PR、MR的患者總和的百分比。

1.6" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

患者資料收集整理采用北京大數(shù)惠康醫(yī)療科技有限公司的臨床科研智能決策系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行。Shapiro-Wilk（S-W）分析進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，Pgt;0.1表示服從正態(tài)分布。對(duì)于服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，t檢驗(yàn)分析組間差異。非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（四分位距）表示，利用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較兩組間差異。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗(yàn)比較。根據(jù)入組時(shí)的腎功能情況、ISS分層，繪制Kaplan-Meier生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。Plt;0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 一般資料

TADA組（n=62）和VRD組（n=57）患者的一般資料見表1，兩組患者在年齡、性別、免疫化學(xué)亞型、ISS分期和高危FISH指標(biāo)上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），說明兩組患者具有可比性。

2.2" 兩組患者化療前和化療3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的變化情況

化療前后兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況見表2。兩組患者在化療前的各項(xiàng)指標(biāo)上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），說明兩組患者在基線水平上具有可比性。

化療后，TADA組患者的血紅蛋白和血清白蛋白低于VRD組，而

血鈣、血β2微球蛋白、肌酐、骨髓漿細(xì)胞比例顯著高于VRD組（P＜0.05）。

2.3" TADA治療的臨床療效

化療前后兩組患者的臨床療效見表3，包括CR、PR、MR、SD和PD等。TADA組患者總有效率高于VRD組（Plt;0.05）。2.4" 兩種治療的PFS和OS比較

分析結(jié)果顯示，總體隨訪時(shí)間中位數(shù)為21個(gè)月（95% CI：19.7～22.3），其中VRD組為18個(gè)月，TADA組為25個(gè)月。TADA與VRD相比，OS（χ2=8.201，P=0.004）、PFS（χ2=7.568，P=0.006）生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.5" TADA組入組時(shí)不同分層的MM早期復(fù)發(fā)患者PFS和OS比較

患者的中位OS為14.06個(gè)月，中位PFS為7.05個(gè)月。入組的62例患者中，有70.97%（44/62例）患者出現(xiàn)了腎功能異常。根據(jù)腎功能情況、ISS分級(jí)情況以及FISH分層，入組時(shí)腎功能正常與腎功能受損患者的OS（χ2=3.924，P=0.048）以及 PFS （χ2=9.008，P=0.003）生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）；入組時(shí)ISS Ⅰ/Ⅱ期和ISS Ⅲ期患者的OS（χ2=9.330，P=0.002）以及 PFS （χ2=16.090，Plt;0.001）生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）；入組時(shí)高危FISH和非高危患者的OS（χ2=10.149，Plt;0.001）以及 PFS （χ2=11.286，Plt;0.001）生存曲線比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖4）。

2.6" 兩組患者化療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況

表4顯示了化療后兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況，包括血液毒性、胃腸道反應(yīng)、浮腫、周圍神經(jīng)病變、肝損傷和皮疹等。兩組患者在血液毒性、胃腸道反應(yīng)、浮腫、肝損傷和皮疹的發(fā)生率之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），而TADA組患者的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著低于VRD組（Plt;0.05）。

3" 討" 論

MM是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，盡管近幾十年來治療方法有了顯著的進(jìn)步，但MM的早期復(fù)發(fā)仍是臨床上的難點(diǎn)，亟需尋找更有效的治療方案。本研究旨在探討應(yīng)用TADA方案治療MM早期復(fù)發(fā)患者的療效和安全性，并對(duì)治療過程中的臨床指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析。

本研究回顧性分析了TADA方案和VRD方案治療早期復(fù)發(fā)MM患者的療效和安全性，結(jié)果顯示TADA方案具有較高的總有效率，且能夠改善患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，延長(zhǎng)患者的OS和PFS，降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，其他不良反應(yīng)與VRD方案相當(dāng)。經(jīng)過3個(gè)療程化療后，患者的PFS為7.05個(gè)月，中位OS為14.06個(gè)月，表明TADA方案對(duì)MM早期復(fù)發(fā)患者具有較好的近期療效。這可能與TADA方案中4種藥物之間的協(xié)同作用有關(guān)，例如已有研究證明沙利度胺可以抑制MM細(xì)胞對(duì)藥物的耐受性，維生素C可以增強(qiáng)亞砷酸誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡的效果等。

本研究也發(fā)現(xiàn)，TADA化療方案在MM早期復(fù)發(fā)患者中具有較好的耐受性和安全性。本研究結(jié)果顯示，MM早期復(fù)發(fā)患者在接受TADA方案治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為血液毒性和胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率分別為22.58%和9.68%，且均為輕至中度，無需特殊處理或停藥。與本研究結(jié)果相似的其他文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TADA方案與地西他濱方案在MDS患者的總有效率和病情控制方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；TADA方案對(duì)紅細(xì)胞和血紅蛋白的抑制較DAC方案輕，但對(duì)血小板的抑制時(shí)間較地西他濱方案長(zhǎng)［19］。此外，本研究中未發(fā)現(xiàn)TADA方案對(duì)患者心臟、肝臟等器官功能有明顯影響，也未出現(xiàn)神經(jīng)毒性、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，少數(shù)患者出現(xiàn)浮腫，與VRD方案相比并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而該文獻(xiàn)則顯示TADA方案患者與地西他濱方案患者相比易發(fā)生水腫。

MM早期復(fù)發(fā)患者的預(yù)后受多種因素影響，其中初診時(shí)腎功能、細(xì)胞遺傳學(xué)和ISS是重要的預(yù)后指標(biāo)。本研究中，腎功能正常與腎功能受損患者、FISH非高危與高危患者、ISS分期Ⅰ/Ⅱ期與Ⅲ期患者的PFS和OS均存在顯著差異，表明上述這些因素可以反映MM的生物學(xué)行為和侵襲性，從而影響患者對(duì)治療的反應(yīng)和耐受性。這些結(jié)果證實(shí)了入組時(shí)MM早期復(fù)發(fā)患者的腎功能、ISS分期和高危FISH是影響MM早期復(fù)發(fā)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在制定MM早期復(fù)發(fā)患者的治療方案時(shí)，應(yīng)考慮這些因素的影響，進(jìn)行個(gè)體化和分層化的治療。

目前MM早期復(fù)發(fā)的治療以最大緩解、延長(zhǎng)PFS期為目標(biāo)。以蛋白抑制劑卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米與免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺、來那度胺等3～4種藥物聯(lián)合，但治療效果隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而減弱［20］。TADA方案中包含的4種藥物可發(fā)揮不同的抗腫瘤作用，協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，且各藥之間毒副作用不重復(fù)不疊加，因此可用于那些對(duì)含新藥標(biāo)準(zhǔn)方案耐藥的早期復(fù)發(fā)患者［21-24］。亞砷酸單獨(dú)使用對(duì)MM的治療效果不佳，需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用才能提高療效［25］。一項(xiàng)研究比較了TADA方案與VRD方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsed refractory multiple myeloma，RRMM）的效果，研究納入了每組50例RRMM患者，經(jīng)過3個(gè)療程的誘導(dǎo)治療后，發(fā)現(xiàn)TADA方案的有效率顯著高于VRD方案，而不良反應(yīng)兩組相似。另外，一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了三氧化二砷聯(lián)合維生素C對(duì)老年RRMM患者的治療效果。該研究共納入了33例患者，中位年齡67歲，在完成2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后，其ORR達(dá)到63.7%，其中2例（6.7%）CR。這提示TADA方案不僅近期療效佳，對(duì)長(zhǎng)期生存獲益也具有一定幫助。

需要說明的是，本研究存在一定局限性。首先本研究?jī)H有119例患者，且來自單一中心，可能不能代表MM早期復(fù)發(fā)患者的整體情況，因此需要更多的多中心、大樣本的臨床研究來提高結(jié)果的可靠性和普適性。其次，本研究沒有對(duì)TADA方案的藥物選擇和劑量、聯(lián)合治療的方案和時(shí)機(jī)、療效的評(píng)估和監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)的預(yù)防和處理等進(jìn)行深入地探討，需要進(jìn)一步地研究和探索。未來研究可通過前瞻性臨床試驗(yàn)，比較TADA方案與標(biāo)準(zhǔn)含新藥方案的療效差異，并隨訪患者長(zhǎng)期生存，以提供更可靠的證據(jù)。

綜上所述，本研究表明，TADA方案是一種有效和安全的治療MM早期復(fù)發(fā)患者的方案，可改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。TADA方案的優(yōu)勢(shì)可能與其4種藥物的協(xié)同作用有關(guān)，可以誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡，同時(shí)降低毒副作用和耐藥性。本研究還發(fā)現(xiàn)，腎功能、ISS分期和FISH分層是影響MM早期復(fù)發(fā)患者預(yù)后的重要因素，這些因素可以作為個(gè)體化治療的指導(dǎo)依據(jù)。本研究為臨床實(shí)踐提供了參考和依據(jù)，為MM早期復(fù)發(fā)的個(gè)體化治療提供了新的思路和方向。

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（編輯" 張" 敏）