摘要：目的" 通過對骨免疫知識領(lǐng)域進行文獻計量學(xué)分析，了解骨免疫知識領(lǐng)域演進動態(tài)，并為未來可能的研究熱點提供參考。方法" 從Web of Science Core Collection獲得2002至2022年骨免疫相關(guān)的論著和綜述，使用VOSviewer、CiteSpace和R軟件中的Bibliometrix包，分析國家/地區(qū)、機構(gòu)、期刊、作者、參考文獻、關(guān)鍵詞的貢獻和共引用關(guān)系，并確定研究熱點。結(jié)果" 收集2002至2022年發(fā)表的812篇英文文獻，論文數(shù)量每年都在增加。大多數(shù)出版物來自中國（n=233，28.69%），其次是美國和日本。四川大學(xué)發(fā)文最多（n=35，4.27%）。Takayanagi H在發(fā)文作者和共引用作者中均排名第一。Froniters in Immunology是載文量最多的期刊（n=45，2023年影響因子：7.3）。共引用參考文獻關(guān)鍵節(jié)點的聚類和關(guān)鍵詞的識別顯示骨免疫研究的3個主要方面包括骨免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、骨免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病、藥物治療。目前，骨免疫知識領(lǐng)域的研究熱點集中于巨噬細胞極化、骨生物材料、骨再生和治療。結(jié)論" 通過對骨免疫知識領(lǐng)域相關(guān)文獻的國家、機構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞和參考文獻進行分析，為對該領(lǐng)域感興趣的研究人員提供指導(dǎo)和參考。

關(guān)鍵詞：骨免疫；文獻計量學(xué)；巨噬細胞極化；骨生物材料；骨重建；治療

中圖分類號： R681" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0899-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16011

基金項目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點培育學(xué)科建設(shè)項目（桂衛(wèi)教科發(fā)〔2022〕4號）

Knowledge Mapping of Osteoimmunology：A Bibliometric Study

CHEN Mingzhou，WANG Shengtao，CHEN Dongxu，PENG Wei，LI Zhaoxu

Department of Joint Surgery and Sports Medicine，Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin，Guangxi 541002，China

Corresponding author：LI Zhaoxu" Tel：0773-2535963，E-mail：lizhaoxu@glmc.edu.cn

ABSTRACT：Objective" To understand the research status of osteoimmunology by a bibliometric study and provide reference for potential research hotspots in the future.Methods" The articles and reviews related to osteoimmunology were retrieved from the Web of Science Core Collection with the time interval from 2002 to 2022.VOSviewer，CiteSpace，and the Bibliometrix package in R were used to analyze the contributions and co-citation relationships of countries/regions，institutions，journals，authors，references，and keywords，and identify research hotspots.Results" A total of 812 English-language articles published between 2002 and 2022 were collected，and the annual number of articles was increasing year by year.China had the most articles （n=233，28.69%），followed by the United States and Japan.Sichuan University had the highest number of articles （n=35，4.27%）.Takayanagi H ranked first among both publishing authors and co-cited authors.Froniters in Immunology was the journal publishing the highest number of articles （n=45，impact factor of 7.3 in 2023） in this field.The clustering of key nodes and identification of keywords in co-cited references indicated that the research of osteoimmunology mainly focused on signal transduction mechanisms of bone immunity，bone immunity-mediated diseases，and drug treatment.In recent years，the research hotspots of osteoimmunology included macrophage polarization，bone biomaterials，bone regeneration，and therapy.Conclusion" This study employed bibliometric methods to comprehensively analyze the countries，institutions，authors，keywords，and references of articles in osteoimmunology，providing guidance and reference for researchers engaged in this field.

Key words：osteoimmunology；bibliometrics；macrophage polarization；bone biomaterial；bone regeneration；therapy

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：899-908

Arron等［1］在2000年首次提出骨免疫的概念，強調(diào)免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系。成骨細胞是骨形成的主要細胞，破骨細胞刺激骨的吸收，每種細胞都在骨重塑中發(fā)揮相應(yīng)的功能，免疫細胞（如單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞）通過內(nèi)分泌、旁分泌影響到上述所有骨細胞［2］。在2002至2022年的20年間，骨免疫的研究內(nèi)容從最初T細胞通過核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL）-核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK）-骨保護素（osteoprotegerin，OPG） 軸免疫調(diào)節(jié)破骨細胞分化，到探明健康和疾病狀態(tài)下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)共享的骨免疫分子RANKL、RANK、OPG、巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-11、IL-17、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、共刺激信號（破骨細胞活化受體、髓樣細胞表達觸發(fā)受體-2）、TNF受體相關(guān)因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）6、核因子-κB、活化T細胞轉(zhuǎn)錄因子1、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路、Wnt信號通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3的信號通路網(wǎng)絡(luò)。

2010年歐洲藥物管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局先后批準抗 RANKL 抗體地諾單抗用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨骼相關(guān)事件［3-4］，2020年被中國藥品監(jiān)督管理局批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥［5］，標志著骨免疫藥物治療的成果。越來越多的研究在骨免疫知識背景下對各種骨、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病機制提出了新的見解，進而制訂新的治療方案。

文獻計量學(xué)使用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計方法對特定知識領(lǐng)域文獻進行分析，揭示該領(lǐng)域的研究趨勢［6-8］。目前，文獻的科學(xué)計量分析主要使用CiteSpace［9］、VOSviewer［10］軟件。許多研究人員已經(jīng)使用這種策略評估他們各自的研究領(lǐng)域［11-14］。然而，對骨免疫知識領(lǐng)域進行具體的文獻計量學(xué)研究較少。本研究通過文獻計量學(xué)的方法，評估2002至2022年骨免疫知識領(lǐng)域發(fā)表的文獻，以了解該領(lǐng)域的發(fā)展和演進動態(tài)并確定潛在的研究方向。

1" 資料和方法

1.1" 數(shù)據(jù)收集和整理

2023年9月16日，使用Web of Science Core Collection（WoSCC）搜索2002至2022年骨免疫相關(guān)文獻。數(shù)據(jù)源為科學(xué)引文索引擴展（SCI-E），文獻類型限于Article和Review，排除非英語文獻。搜索詞為osteoimmunology OR bone immunology OR bone immunity OR osteoimmune。提取文獻保存為純文本文件格式，確定所有納入研究的文獻保留完整的相關(guān)信息（標題、關(guān)鍵詞、作者信息、摘要、參考文獻等），排除不符合上述標準的文獻，所有文獻由不同作者獨立挑選，分歧意見將通過第三方討論解決。

1.2" 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Microsoft Office Excel 2019對數(shù)據(jù)進行處理。R語言Bibliometrix R包［15］用于國家/地區(qū)分析。VOSviewer（1.6.11）用于分析機構(gòu)、期刊、作者和關(guān)鍵詞的合作網(wǎng)絡(luò)，節(jié)點大小由其在標題和摘要中的共現(xiàn)頻率決定［16］。CiteSpace 6.2.R4可以從參考文獻中進行共被引分析和提取關(guān)鍵詞，確定知識庫和研究趨勢 ［17］。CiteSpace的參數(shù)建立如下：時間跨度（2002-2022）、每個切片的年數(shù)（1）；選擇標準（g-index：k=25、top N=50）；其他采用默認設(shè)置。

2" 結(jié)果

2.1" 全球文獻的數(shù)量和趨勢分析

共獲得2002至2022年發(fā)表的812篇骨免疫相關(guān)文獻，包括571篇論著、241篇綜述。自2010年以來，發(fā)文量一直在穩(wěn)步增長，在2021年達到峰值（n=120），2021、2022年發(fā)表文獻均在100篇以上（圖1）。通過對數(shù)據(jù)進行擬合，觀察到年份與發(fā)文量之間有顯著相關(guān)性（R2=0.8988）。

2.2" 國家和機構(gòu)的發(fā)文量及合作情況

全球范圍內(nèi)發(fā)文量前10的國家，排名前3的國家分別是中國（n=233，28.69%）、美國（n=161，19.83%）和日本（n=63，7.76%）（圖2A）。此外，世界各國之間研究合作聯(lián)系緊密，中國、美國、日本是骨免疫的研究中心（圖2B），這3個國家共發(fā)表457篇文獻，占該領(lǐng)域全球文獻數(shù)量的50%以上。中國雖起步較晚，但近年已成為發(fā)文量最多的國家。

VOSviewer顯示排名前10的機構(gòu)共貢獻239篇文獻，占所有文獻的29.15%；排名第一的是四川大學(xué)（n=35，4.27%），其次是中山大學(xué)（n=32，3.90%）；中國貢獻了前10名中的5所，其次是美國和日本各貢獻了2所（圖3A）。機構(gòu)間合作與國家合作分布大體一致。但是機構(gòu)間的合作較多局限于自己國家內(nèi)（圖3B）。

2.3" 作者和共引作者分析

發(fā)文最多的前3位作者分別是Takayanagi H（n=31）、Xiao Y（n=22）和Schett G（n=14），共引作者排名第一的是Takayanagi H（n=843），其次是Chen ZT（n=253）和Walsh MC（n=227）（表1）。VOSviewer分析作者之間的合著和共引用網(wǎng)絡(luò)顯示。 Takayanagi H（日本）、Chen ZT（中國）在作者、共引作者兩個指標中均有出現(xiàn)（圖4）。

2.4" 期刊分析

共有347種學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了骨免疫相關(guān)文獻，其中排名第一的是Froniters in Immunology，其次是Journal of Bone and Mineral Research；40%（4/10）的期刊來自美國，20%（2/10）來自瑞士；Bioactive Materials的影響因子最高，其次是Biomaterials（表2）。期刊共引用分析網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示不同期刊之間存在引用關(guān)系（圖5）。

2.5" 共引文獻分析

Okamoto等［18］發(fā)表的“Osteoimmunology：the conceptual framework unifying the immune and skeletal systems”共引次數(shù)最多（n=73）（表3）。共引文獻聚類分析顯示有7個聚類（圖6A）。在時間軸視圖中，左側(cè)的節(jié)點表示較舊的引用，右側(cè)的節(jié)點表示最近的引用，聚類標簽位于該直線的最右端，時間軸視圖顯示最新的聚類是#0巨噬細胞極化（macrophage polarization）和#2骨生物材料（bone biomaterial）（圖6B）。CiteSpace被用來評估突現(xiàn)高引用文獻（圖7）。

2.6" 關(guān)鍵詞分析

使用VOSviewer構(gòu)建關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)聚類視圖（圖8A），結(jié)果顯示骨免疫研究的3個主要方面包括骨免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、骨免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病、藥物治療。通過CiteSpace確定突現(xiàn)關(guān)鍵詞，結(jié)果顯示2018年后出現(xiàn)的強突現(xiàn)關(guān)鍵詞是巨噬細胞極化、骨再生、治療（圖8B）。

3" 討論

3.1" 全球文獻的現(xiàn)狀和質(zhì)量

本研究對WoSCC數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)的文獻檢索，共檢索到符合篩選標準的2002至2022年發(fā)表的關(guān)于骨免疫的文獻812篇。作者分析表明Takayanagi H（日本）、Chen ZT（中國）在骨免疫學(xué)研究做出了重大貢獻，他們的研究團隊是骨免疫研究人員的優(yōu)秀合作者。期刊分析顯示Froniters in Immunology、Journal of Bone and Mineral Research對骨免疫研究的文獻特別感興趣，有助于科研人員在提交骨免疫相關(guān)稿件時選擇期刊。兩篇文獻同時被1篇或多篇文獻所引證，則這兩篇文獻構(gòu)成共引關(guān)系。一篇文獻共引的頻率越高代表其在某個領(lǐng)域越有意義，高共引文獻可以被視為特定研究領(lǐng)域的知識庫［34］。本研究顯示骨免疫知識領(lǐng)域前10的共引文獻由2項臨床試驗、8項綜述組成，均來自頂級期刊。結(jié)合突現(xiàn)高引用文獻圖和年度發(fā)文數(shù)量圖，顯示這些高共引文獻呈現(xiàn)明顯的時期階段改變。

第一階段在2007至2010年，此期間年均發(fā)文量在20篇左右，4篇高共引文獻在此期間發(fā)表。Kim等［35］提出可能存在破骨細胞分化共刺激受體假說；2006年Walsh 等［22］確立了RANKL-RANK-OPG 軸在骨免疫領(lǐng)域的基石地位；2007年Takayanagi［19］介紹了RANKL-TRAF6-核因子-κB信號通路和RANKL-TRAF6-MAPK信號通路促進破骨細胞分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。Sato等［30］研究顯示產(chǎn)生IL-17的輔助性T細胞誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細胞RANKL的表達與TNF、IL-1、IL-6等細胞因子一起刺激破骨細胞的分化導(dǎo)致骨損傷。2008年Lorenzo等［25］和2009年Takayanagi［27］分別重新評估了健康和疾病狀態(tài)下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)共享的骨免疫分子（RANKL、RANK、OPG）、細胞因子（巨噬細胞集落刺激因子、IL-1、IL-6、 IL-11、IL-17、TNF-a）、共刺激信號（破骨細胞活化受體、髓樣細胞表達觸發(fā)受體-2）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子（TRAF6、核因子-κＢ、NFATc1、MAPKs、Wnt信號通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3）。

第二階段在2017至2022年，此期間年均發(fā)文量開始突破50篇并快速增長；6篇高共引文獻在此期間發(fā)表。共引文獻時間軸視圖是一種將聚類和時間切片技術(shù)相結(jié)合的數(shù)據(jù)可視化方法，可顯示研究主題的聚類隨著時間變化的趨勢，本研究顯示早期研究領(lǐng)域側(cè)重于#5分子系統(tǒng)（molecurlar system）、#3骨骼系統(tǒng)（bone system）、#4其他細胞因子系統(tǒng)（other cytokine system）、#6宿主反應(yīng)機制（host response mechanism）和#1 Th17細胞發(fā)育（Th17 cell development），而目前的研究熱點側(cè)重于#0巨噬細胞極化（macrophage polarization） 和#2骨生物材料（bone biomaterial）。隨著時間推移的突現(xiàn)關(guān)鍵詞是研究某領(lǐng)域熱點或研究前沿的重要指標，本研究顯示巨噬細胞極化、骨再生和治療是近年最強突現(xiàn)關(guān)鍵詞。

3.2" 骨生物材料

有研究認為骨生物材料設(shè)計應(yīng)該通過惰性材料來最小化免疫反應(yīng)［36］，然而，骨免疫學(xué)的發(fā)展拓展了骨生物材料的應(yīng)用范圍。2016年Chen 等［23］綜述了骨生物材料的化學(xué)特性（如親水性、表面電荷等）和物理特性（如粗糙度、形狀、孔隙率和孔隙大小等）通過免疫系統(tǒng)從而影響骨形成，強調(diào)了免疫反應(yīng)在生物材料介導(dǎo)的成骨過程中的重要性，明確提出新一代骨生物材料應(yīng)該具有調(diào)節(jié)局部免疫環(huán)境，使其有利于骨形成和植入物的骨整合性能。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建具備抗多重感染能力的生物材料治療臨床常見的骨感染患者將是一項充滿意義的挑戰(zhàn)。

3.3" 巨噬細胞極化和骨形成

免疫反應(yīng)對骨折的愈合至關(guān)重要。2016年Ono等［26］通過構(gòu)建股骨轉(zhuǎn)孔誘導(dǎo)的骨缺損-再生小鼠模型，揭示了骨折部位γδT 細胞的聚集現(xiàn)象。這些細胞分泌的IL-17能夠刺激間充質(zhì)祖細胞的增殖以及成骨細胞的分化，進而促進骨組織的形成。巨噬細胞是固有免疫的重要組成成分，巨噬細胞顯示不同的活化狀態(tài)（也稱極化），分為經(jīng)典活化的促炎、抗原提呈作用的 Ｍ１型巨噬細胞及抗炎、促組織再生和修復(fù)的 Ｍ２型巨噬細胞［37-38］。2018年Schlundt等［24］使用氯磷酸二鈉脂質(zhì)體誘導(dǎo)巨噬細胞減少的股骨骨折小鼠模型，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞減少影響骨折部位軟骨內(nèi)骨化，導(dǎo)致硬骨痂形成延遲，IL-4、IL-13 誘導(dǎo) M2 型巨噬細胞可顯著促進骨形成。有研究證實Ｍ１型巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子如TNF-α、IL-6 及干擾素-γ，抑制成骨細胞分化，阻礙成骨細胞產(chǎn)生對礦化作用必要的膠原蛋白，而Ｍ２型巨噬細胞表達轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-10，抑制破骨細胞促進骨形成［39-40］。闡明巨噬細胞極化在骨免疫中的作用將是未來的研究熱點。

3.4" 靶向藥物治療

RANKL/RANK/OPG信號通路是骨免疫的關(guān)鍵機制，RANKL與RANK結(jié)合激活破骨細胞分化；抗 RANKL 抗體地舒單抗通過與RANKL結(jié)合，競爭性抑制RANKL與破骨細胞表面RANK結(jié)合，從而抑制骨吸收，減少溶骨，增加骨強度，并能阻礙腫瘤生長。一項多中心臨床試驗共招募7868例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗能明顯降低骨折發(fā)生率［41］。后續(xù)研究結(jié)果表明地舒單抗治療10年可持續(xù)提升患者骨密度，降低骨折風(fēng)險，且整體安全性良好，不良事件發(fā)生率低［42-43］。除了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，地舒單抗對其他原因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松同樣有效。一項Ⅲ期臨床試驗顯示地舒單抗對糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松患者有益，且其療效強于利塞膦酸鈉［44］。骨是乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的常見部位，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致嚴重的骨骼相關(guān)事件，如骨痛、病理性骨折等，嚴重影響惡性腫瘤晚期患者的生存質(zhì)量和生存時間。von Moos等［45］研究顯示未接受地舒單抗或唑來膦酸藥物治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛更嚴重，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者早期進行地舒單抗或唑來膦酸藥物治療會減輕患者骨痛，改善患者的生存質(zhì)量。Hegemann等［46］綜述了地舒單抗治療晚期前列腺癌患者的臨床證據(jù)和經(jīng)驗，認為地舒單抗可用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移性患者骨痛和骨相關(guān)事件的預(yù)防和治療。一項涉及 1718例新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者Ⅲ期臨床研究顯示地舒單抗在預(yù)防骨骼相關(guān)事件方面與唑來膦酸相似但腎毒性顯著降低，并可提高患者的存活率［47］。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是最常見的自身免疫性疾病之一，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴隨的骨破壞一直是骨免疫學(xué)研究的中心課題之一。炎性細胞因子如TNF-a和IL-6不僅參與局部炎癥反應(yīng)而且促進 RANKL 的表達，刺激破骨細胞引起骨破壞。IL-6 受體或 TNF 的阻斷抗體已被證明通過抑制炎癥以及直接抑制破骨細胞的形成對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效［48］?？?RANKL抗體地舒單抗在日本被批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨損傷?？?IL-17抗體對銀屑病關(guān)節(jié)炎［49］和強直性脊柱炎［50］患者非常有效。牙周炎是人類最常見的感染性疾病之一，是典型的骨免疫紊亂性疾病。口腔微生物群刺激巨噬細胞等固有免疫細胞和牙周膜細胞產(chǎn)生IL-6 誘導(dǎo) Th17 細胞積累并分泌IL-17，促進破骨細胞骨侵蝕，導(dǎo)致牙齒脫落。烏司奴單抗被證明可以通過抑制牙周組織中Th17 細胞的激活來改善Ⅰ型白細胞黏附缺陷患者的牙周炎癥疾?。?1］。通過理解骨免疫知識關(guān)系探索免疫干預(yù)的生物標志物、開發(fā)有效的靶向藥物是骨免疫研究的核心。

3.5" 局限性

文獻計量學(xué)研究固有的局限性，即很難同時使用多個數(shù)據(jù)庫進行分析；其次，研究未納入其他語言的文獻，非英語國家的貢獻可能會被低估。但本研究使用的WoSCC數(shù)據(jù)庫是使用較廣泛、認可度高和覆蓋較廣的數(shù)據(jù)庫，收集了2002至2022年骨免疫相關(guān)的絕大多數(shù)文獻；同時使用CiteSpace和VosViewer對數(shù)據(jù)進行分析，以從不同的角度獲得更多的結(jié)果。因此，得到的結(jié)論可以反映總體趨勢。

綜上，本研究使用文獻計量學(xué)分析方法對骨免疫知識領(lǐng)域進行系統(tǒng)分析，展示了骨免疫知識領(lǐng)域的發(fā)展和演進動態(tài)。骨免疫已進入快速發(fā)展階段，可以預(yù)測關(guān)于骨免疫相關(guān)文獻的增加趨勢在未來短時間內(nèi)不會停止。骨免疫研究的3個主要方面包括骨免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、骨免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病以及治療。骨免疫知識領(lǐng)域的研究熱點集中于巨噬細胞極化、骨生物材料、骨再生和治療。相信本研究結(jié)果可以為骨免疫領(lǐng)域的研究者提供一定的指導(dǎo)和參考。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 陳明洲：研究選題、設(shè)計，數(shù)據(jù)搜集、分析、撰寫論文；王勝濤、陳東旭、彭偉：數(shù)據(jù)搜集、分析工作；李朝旭：指導(dǎo)研究，修改論文

參" 考" 文" 獻

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（收稿日期：2024-01-22）