摘要：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性炎癥性腸病，非特異性、持續(xù)的腸道炎癥為其主要特征，這種慢性炎癥往往會增加罹患結(jié)直腸癌等嚴重并發(fā)癥的風險。異型增生作為推動癌癥發(fā)展的后備軍，對慢性腸道炎癥與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起到銜接作用。而細胞增殖/凋亡失衡則是異型增生發(fā)展的驅(qū)動因素。其中，腸黏膜上皮細胞增殖/凋亡異?？赡苁墉h(huán)氧合酶-2（COX-2）、抑癌基因p53及二者串擾關系的影響，對COX-2/p53軸的合理調(diào)控可能是實現(xiàn)腸黏膜增殖/凋亡平衡的關鍵。本文從腸黏膜上皮增殖/凋亡失衡入手，思考COX-2、p53在UC異型增生發(fā)生發(fā)展中的影響及其具體作用機制，以期為UC異型增生疾病機制及靶向治療藥物的開發(fā)提供參考。

關鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；異型增生；環(huán)氧合酶-2；p53

中圖分類號： R392.12" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0940-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15911

基金項目：國家自然科學基金（81873233）

Progress in Prevention and Treatment of Dysplasia in Ulcerative Colitis Based on Cyclooxygenase-2/p53 Axis

ZHANG Yilin1，YANG Shusen1，LIU Yushan1，YAN Shuguang1，2

1Basic Medical College of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

2Key Laboratory of Prescriptions and Medicines for Gastrointestinal Diseases in Shaanxi Province，Xianyang，Shaanxi 712046，China

Corresponding author：YAN Shuguang" Tel：029-38185122，E-mail：ysg2002.student@sina.com

ABSTRACT：Ulcerative colitis（UC）is a chronic inflammatory bowel disease characterized by non-specific，persistent inflammation in the intestines.This chronic inflammation often increases the risk of serious complications such as colorectal cancer.Dysplasia acts as a driver of cancer development and plays a connecting role in the occurrence and development of chronic intestinal inflammation and colorectal cancer.Cell proliferation/apoptosis imbalance is the driving factor for dysplasia development.The abnormal proliferation/apoptosis of intestinal mucosal epithelial cells may be affected by cyclooxygenase-2（COX-2），tumor suppressor gene p53，or both.Therefore，reasonable regulation of COX-2/p53 axis may be a key to achieving intestinal mucosal proliferation/apoptosis balance.This article discusses the effects and mechanism of COX-2 and p53 in regulating the occurrence and development of dysplasia in UC from the proliferation/apoptosis imbalance of intestinal mucosal epithelial cells，aiming to provide a reference for understanding the mechanism of dysplasia in UC and developing targeted therapeutic drugs.

Key words：ulcerative colitis；dysplasia；cyclooxygenase-2；p53 gene

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：940-948

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種在多病因誘導下，反復發(fā)作的自身免疫性疾病。該病總體呈現(xiàn)慢性發(fā)展態(tài)勢，腸道黏膜與黏膜下層作為UC的主要病變部位，隨著病情進展可向近端對稱、圓周方向和間斷地延伸，甚至累及大腸［1］。有證據(jù)顯示罹患結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）以及結(jié)腸炎相關癌癥（colitis-associated cancer，CAC）的風險與UC患病時間呈正相關，風險較普通人群高2～5倍［2-3］。炎癥-異型增生-癌是UC向CAC演變中的必經(jīng)途徑［4］。雖然引發(fā)UC異型增生的原因錯綜復雜，但持續(xù)的腸道炎癥是其主要誘因［5］。慢性炎癥會使細胞增殖/凋亡發(fā)生失衡，而環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2、p53基因不僅能延長并加重UC的炎癥狀態(tài)，還能誘導腸道異型增生的發(fā)生［6-7］。因此，積極防治慢性炎癥、抑制細胞異常增殖，可能是針對UC發(fā)生異型增生及癌變的潛在治療靶點。本文就增殖/凋亡失衡作為突破點，闡述腸道異型增生同慢性炎癥之間的聯(lián)系，通過探究COX-2、p53在UC異型增生中的致病機制并思考如何對COX-2/p53軸進行合理調(diào)控，以期對UC異型增生的防治進行指導。

1" 慢性炎癥破壞腸道屏障功能誘發(fā)UC異型增生

炎癥作為機體的一種保護機制。在正常情況下，免疫系統(tǒng)通過引發(fā)炎癥反應防止組織受損。然而，炎癥在疾病進展中亦作為一把“雙刃劍”，過度的炎癥反應會加重組織損傷并影響細胞正常的增殖/凋亡環(huán)節(jié)，甚至使其向癌變發(fā)展。慢性炎癥作為UC異型增生的重要推力，究其原因是由于持續(xù)的炎癥狀態(tài)使腸道屏障功能發(fā)生異常，進而影響腸黏膜上皮正常的增殖/凋亡過程。然而，被破壞的腸道屏障又能加重炎癥的發(fā)展，表明腸道屏障對炎癥-異型增生過程至關重要。

在正常情況下，腸道屏障由機械屏障、化學屏障以及免疫屏障共同組成［8］。對腸道的保護主要通過維持腸上皮細胞緊密連接的方式，防止大分子蛋白質(zhì)對腸道進行滲透，并且通過激活黏液蛋白形成堿性pH環(huán)境，阻礙細菌等微生物入侵腸道上皮細胞，最后由自然殺傷細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及肥大細胞所組成的腸道免疫屏障釋放炎癥因子從而引發(fā)腸道炎癥反應，清除病原體［9-10］。當腸道受損時，腸黏膜上皮細胞會產(chǎn)生蛋白質(zhì)抗炎介質(zhì)，如分泌性白細胞蛋白酶抑制劑以及促上皮細胞生長的細胞因子進而誘導細胞進行增殖，推動腸黏膜的修復［11］。由此可見，保護-修復作為腸道屏障功能的總體概括，密切影響腸道生理狀況。

而保護-修復失衡時，腸黏膜可能面臨著持續(xù)受損、異常增殖的結(jié)果。UC作為炎癥性腸病，腸道慢性炎癥作為其主要特征，此時腸道內(nèi)易發(fā)生氧化應激及過度的免疫反應［1］。其中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）是腸道氧化應激所形成的代謝產(chǎn)物，過量的ROS以損傷細胞DNA、線粒體、使生物膜脂質(zhì)過氧化的方式對腸黏膜上皮細胞的構(gòu)成和腸道屏障產(chǎn)生破壞作用［12］。而UC患者的腸道黏膜也易招致炎癥細胞的過度浸潤，上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素-6等炎癥基因表達，破壞腸道屏障生理功能［13-14］。不同于腸道屏障保護-修復的平衡狀態(tài)，過度的氧化應激也會使腸黏膜細胞反復修復，干擾正常的腸道屏障增殖。結(jié)腸黏膜腺體上皮內(nèi)瘤變作為UC異型增生的關鍵事件，不僅同腸黏膜上皮細胞調(diào)控失衡密切相關，還受腸道內(nèi)氧化應激水平的影響及氧化酶的調(diào)控，當氧化酶缺失或表達下調(diào)時，能促進細胞增殖并減少其凋亡［4，15］。表明腸道氧化應激水平和腸黏膜增殖異常對結(jié)腸組織異型增生及腫瘤的產(chǎn)生起到推動作用。

由此可見，UC異型增生的發(fā)生取決于結(jié)腸持續(xù)的炎癥狀態(tài)，而因此產(chǎn)生的過度氧化應激及免疫反應則作為破壞腸道屏障保護-修復平衡的重要因素。當腸道屏障功能持續(xù)損傷，不僅會導致腸黏膜上皮細胞凋亡/增殖功能異常，還會加重慢性炎癥的發(fā)生，最終構(gòu)建利于異型增生發(fā)生發(fā)展的病理環(huán)境。

2" 細胞凋亡/增殖失衡是慢性炎癥及異型增生的驅(qū)動因素

2.1" 過度凋亡是慢性炎癥進展的催化劑

細胞調(diào)節(jié)性死亡作為維持細胞形態(tài)、功能穩(wěn)態(tài)的機制，主要包括細胞凋亡、自噬和壞死。有研究發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡作為由TNF-α觸發(fā)的一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡形式，在推動炎癥發(fā)展方面起到重要作用［16］。在無菌環(huán)境下，細胞死亡后會通過釋放損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）的因子誘導炎癥發(fā)生。不同于凋亡過程中細胞對DAMP分子的嚴格管控，在炎癥初期，壞死性凋亡會大量釋放DAMP分子，進而廣泛引起機體炎癥反應，如在慢性肝炎和慢性阻塞性肺疾病中［17］。此外，通過靶向抑制壞死性凋亡后不僅能減緩UC中腸道炎癥，還能減少腸上皮細胞的死亡［18-20］。表明壞死性凋亡參與炎癥發(fā)展的始末。炎癥作為機體的適應性反應，具有維持組織穩(wěn)態(tài)的功能。但當其過表達時，組織穩(wěn)態(tài)及其功能受損得不到有效恢復。此時機體只能下調(diào)穩(wěn)態(tài)值進行代償，而這種病理狀態(tài)又會加重炎癥，從而會反復誘導巨噬細胞釋放TNF-α，引發(fā)壞死性凋亡的發(fā)生。提示炎癥-壞死性凋亡能作為加重炎癥反應的正反饋環(huán)，二者相互影響，成為慢性炎癥進展的重要助力。

2.2" 過度增殖是異型增生的溫床

當機體組織在有害因素的侵襲下受到損傷，修復則是應對這種狀況的重要手段。炎癥反應、細胞增殖以及組織重塑構(gòu)建了組織修復過程［21］。在生理條件下，當組織炎癥得到控制，M2型巨噬細胞會分泌轉(zhuǎn)化生長因子、炎癥因子、膠原酶和腫瘤壞死因子等，通過刺激成纖維細胞、角質(zhì)細胞及血管的增殖，從而在損傷初期推動組織愈合［22］。而損傷中期（增殖期）則是以推動上皮細胞增殖重新恢復屏障功能、刺激內(nèi)皮細胞遷移形成毛細血管、肉芽組織以及對細胞基質(zhì)進行重建為主要特征。表明確保大量細胞和結(jié)締組織的恢復是增殖期的重要目標。然而，上皮細胞以及纖維結(jié)締組織的過度增生是異型增生發(fā)生不可缺少的環(huán)節(jié)［23-24］。導致增殖失衡的原因有以下幾方面：首先，由氧化應激、免疫反應失調(diào)及環(huán)境因素所引發(fā)的慢性炎癥會通過損傷DNA或使細胞突變的方式強化其增殖能力。其次，腫瘤微環(huán)境通過影響成纖維細胞、內(nèi)皮細胞，將其修復功能向促癌方向轉(zhuǎn)變［25］。最后，在疾病治療中，因組織損傷導致細胞的壞死凋亡，通過釋放DAMP分子進一步擴大炎癥損傷，進而刺激增殖。以上證據(jù)表明慢性炎癥以及腫瘤微環(huán)境對促進增殖失衡至關重要。相較于正常腸道黏膜，腸道腺瘤組織存在著炎癥細胞過度浸潤的情況，而腺瘤則是UC異型增生中的重要組成部分［26-27］。此外，在慢性炎癥或損傷狀態(tài)下，胃酶細胞通過免疫細胞進行重編程，進而能增強胃黏膜細胞的增殖，助力胃黏膜腸化生的發(fā)生［28］。表明慢性炎癥能強化增殖失衡與異型增生之間的聯(lián)系。綜上，組織正常的修復過程受到慢性炎癥環(huán)境的擾亂，進而導致細胞增殖失去平衡，在這種病理狀態(tài)的持續(xù)影響下，則會產(chǎn)生異型增生。

2.3" 凋亡/增殖的平衡是維持UC腸道穩(wěn)態(tài)的關鍵

在生理情況下，組織穩(wěn)態(tài)是指細胞內(nèi)部組成部分與外界病理因素（如免疫細胞、炎癥因子等）維持的一個平衡狀態(tài)，當穩(wěn)態(tài)被打破無法恢復時，會導致凋亡、增殖等細胞行為發(fā)生改變［29］。在UC中，維持腸道穩(wěn)態(tài)不僅能防止炎癥反應的進一步加劇，還能預防潛在的癌癥風險［4］。腸上皮細胞作為腸道屏障的重要組成部分，具有自我更新、不斷增殖的特性［1］。而持續(xù)的炎癥會導致腸上皮細胞凋亡/增殖失衡，從而打破腸道穩(wěn)態(tài)。因此，恢復腸上皮細胞的凋亡/增殖平衡對維持腸道穩(wěn)態(tài)至關重要。巨噬細胞作為腸道固有免疫細胞，不僅具有識別和清除死亡細胞的凋亡作用，還具備刺激新生細胞復制與分化的增殖功能，而這種微妙的平衡則是巨噬細胞對腸道穩(wěn)態(tài)的主要貢獻。通過對炎癥信號通路的抑制或者靶向調(diào)節(jié)巨噬細胞極化則能有效控制腸道炎癥并恢復其組織功能［30］。研究表明當巨噬細胞M2極化被抑制后明顯減輕了CRC腸道中腫瘤細胞的增殖能力，而當M1/M2型巨噬細胞比率增加時，腸上皮細胞凋亡增加，加劇了腸道炎癥［31-32］。綜上，對巨噬細胞極化的合理調(diào)控是恢復腸上皮細胞凋亡/增殖平衡的重要手段，并有利于維持腸道穩(wěn)態(tài)。如何對UC狀態(tài)下腸道細胞的凋亡/增殖平衡進行調(diào)控成為亟需解決的問題，而COX-2、p53基因同此聯(lián)系密切［6-7］。

3" 調(diào)控COX-2/p53軸具有平衡增殖/凋亡、治療UC異型增生的作用

3.1" COX-2、p53在UC異型增生中的作用機制

COX是前列腺素代謝中的一種氧化還原酶，在促血管生成、炎癥及癌變方面具有重要意義［33］。COX分為3種亞型：COX-1、COX-2及COX-3［34］。其中，COX-2在正常胃腸道中活性較低，而當炎癥及腫瘤發(fā)生時COX-2表達水平被不斷上調(diào)［35］。花生四烯酸是細胞膜的重要組成部分，因炎癥而釋放的花生四烯酸作為COX的重要底物，能促進生成COX-2［36］。而前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）經(jīng)由COX-2及PGE2合成酶共同產(chǎn)生，具有促炎、促癌作用。COX-2不僅推動生成PGE2，又與PGE2一起介導炎癥反應，表明二者能擴大炎癥效應并形成正反饋調(diào)節(jié)，延長炎癥狀態(tài)。而在促癌方面，PGE2需要同膜受體結(jié)合才能發(fā)揮其作用。其中，PGE受體分為4種亞型，即EP1、EP2、EP3及EP4。在CAC進程中，抑制EP1、EP2、EP4受體信號通路能有效減少癌前病變的發(fā)生［37］。Sonoshita等［38］發(fā)現(xiàn)通過推動EP2基因產(chǎn)生純合子缺失后，減少了小鼠腸道中腺瘤的大小和數(shù)量，而這種效應同破壞COX-2基因所產(chǎn)生的效果類似。此外，EP3已被證明能增強腺瘤組織相關血管生成以及推動腸道腫瘤生長，但在CRC過程中EP3的表達卻有所下調(diào)［39］。表明EP3在促進異型增生以及腫瘤發(fā)展中的作用可能是雙面性的，提示EP3可能具有爭議。COX-2具有調(diào)節(jié)細胞凋亡的能力。Bcl-2作為重要的原癌基因能夠抵抗細胞凋亡，同增殖異常及癌變密切相關。有證據(jù)顯示Bcl-2同結(jié)腸腺瘤及CRC有關，而PGE2在誘導生成Bcl-2、促血管生成趨化因子等方面擾亂了組織上皮的增殖分裂［40-41］。綜上，提示COX-2、PGE2能影響細胞增殖/凋亡，進而為腸黏膜上皮惡變提供有利條件，助力腸道異型增生的發(fā)生。

人類p53基因作為重要的抑癌基因，根據(jù)其功能差異分為野生型（wt-p53）和突變型（mt-p53）。其中wt-p53主要在正常組織內(nèi)表達，具有控制細胞分裂、凋亡及修復細胞DNA的生理功能［42］。然而，大約50%的癌癥中p53會發(fā)生突變［43］。不同于wt-p53的守護者角色，mt-p53則作為促進癌癥發(fā)展的幫兇。許多mt-p53獲得了新的致癌活性，而這種活性被稱為功能型獲得，但這種被賦予的致癌能力并不能簡單的等同于wt-p53抑癌失活［44-45］，表明mt-p53能作為癌變的獨立誘因推動其發(fā)展。關于p53參與到UC炎癥-異型增生過程中的機制可能為：首先，炎癥反應同細胞凋亡/增殖密切相關。在炎癥中核因子-κB（nuclear factor Kappa B，NF-κB）與p53信號通路能相互拮抗，平衡細胞增殖與凋亡［46］。但mt-p53的出現(xiàn)則打破了局面。功能獲得型mt-p53能切實增強NF-κB下游靶基因的促炎和促細胞生長能力［47］。而在經(jīng)由葡聚糖硫酸鈉所誘導的UC小鼠腸道組織中發(fā)現(xiàn)p53、NF-κB、p65 mRNA水平及炎癥因子均高于對照組［48-49］。此外，mt-p53還能通過聯(lián)合TNF-α從而延長NF-κB的活化時間［50］。以上證據(jù)表明mt-p53、NF-κB可能是腸道炎癥經(jīng)久不愈的關鍵因素，而因此造成的慢性腸道炎癥則能影響腸道正常的增殖/凋亡。其次，氧化應激不僅作為炎癥的重要推力，還能破壞細胞增殖/凋亡平衡。而ROS則是推動氧化應激的先頭兵。研究表明多種促細胞增殖以及生長信號通路與高ROS水平密切相關［51］。而wt-p53能監(jiān)測ROS，并使其保持一個穩(wěn)定的閾值水平［52］，提示p53突變、wt-p53功能缺失能通過氧化應激影響增殖。眾所周知，COX-2在UC相關結(jié)腸腺瘤中過表達，這是由于炎癥損傷和ROS共同造成的結(jié)果。然而COX-2、ROS的高水平表達則對mt-p53具有誘導作用［53］，表明ROS不僅是聯(lián)系COX-2與p53之間的一把重要鑰匙，還提示其能夠推動慢性炎癥向異型增生轉(zhuǎn)變。最后，p53能調(diào)節(jié)免疫細胞影響細胞增殖，巨噬細胞在炎癥激活下會發(fā)生極化，而M2極化能推動細胞增殖。在CAC中M2型巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境下具有促瘤作用［54］。He等［55］發(fā)現(xiàn)通過活化p53能抑制CAC腸道中M2型巨噬細胞活力。而在p53突變及p53功能缺失的小鼠模型中，巨噬細胞中M2基因表達上升，當通過Nutlin-3（p53下游靶基因MDM2的一種抑制劑）處理后發(fā)現(xiàn)p53活化并使M2型巨噬細胞表達下降［56］，表明p53能通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化影響細胞增殖，對腸道異型增生及癌變具有促進作用。綜上，p53通過調(diào)控NF-κB信號通路、氧化應激及巨噬細胞極化的方式，在UC進展中對腸道異型增生的發(fā)展具有推動作用。

3.2" COX-2/p53串擾與UC異型增生的關系

UC異型增生是正常組織向癌癥轉(zhuǎn)變過程中的重要環(huán)節(jié)，而慢性炎癥則是其有力推手。其中，慢性炎癥所引發(fā)的氧化應激及DNA損傷信號像鎖鏈一樣將COX-2、p53串聯(lián)起來，能在誘導COX-2表達的同時，促進p53的表達。研究表明p53和COX-2之間具有串擾關系，在不同階段的炎癥狀態(tài)下COX-2/p53軸對組織的影響也各不相同［57］。

炎癥初期，在細胞因子及ROS等作用下細胞DNA受損，p53表達水平同細胞DNA損傷程度密切相關，其誘導細胞凋亡的能力也隨炎癥進展而增強。而NF-κB信號通路作為炎癥中心環(huán)節(jié)能同p53誘導產(chǎn)生COX-2［58-60］。然而，在對細胞內(nèi)COX-2敲除或抑制后，增強了p53誘導凋亡的能力［61］。COX-2具有抗凋亡作用，其通過調(diào)節(jié)Bcl-2能減少腸黏膜細胞凋亡。提示在p53介導的炎癥進展中，誘導的COX-2可能有利于細胞的存活而不是使其凋亡。在對活躍期UC患者結(jié)腸組織檢測時發(fā)現(xiàn)COX-2呈高水平表達［62］。表明在UC初期p53能通過上調(diào)COX-2達到保護炎癥組織中受損細胞的作用，而這種保護-增殖回環(huán)能阻止炎癥初期細胞的過度凋亡。

然而，當初期炎癥進展至慢性炎癥時，細胞增殖/凋亡逐漸失衡，組織異型增生及癌癥同細胞增殖能力、凋亡逃逸增強之間密切相關。此時，因UC而受損的腸黏膜細胞將繼續(xù)暴露于p53、COX-2的保護-增殖回環(huán)中。因此，在腸道異型增生及其早期結(jié)腸癌中，wt-p53、COX-2常呈現(xiàn)高水平表達［63-65］。研究表明COX-2能下調(diào)p53的轉(zhuǎn)錄甚至抵消p53誘導的細胞凋亡［57］，這必然導致受損的腸黏膜上皮細胞增殖凋亡失衡，而這種不受控制的增殖，為組織異型增生及腫瘤提供了溫床。此外，腸道異型增生及腫瘤的發(fā)生也并不局限于慢性炎癥。CRC中COX-2高表達會導致表皮生長因子表達上升，促進細胞異常增殖［66］。而原癌基因c-Myb、TCF-4癌基因與COX-2的表達之間也存在顯著相關性［67］，表明在慢性炎癥環(huán)境中，不僅存在p53/COX-2軸能促進腸黏膜異型增生的發(fā)生，獨立于wt-p53的促生長信號也能有效激活COX-2，進而與mt-p53一起作為重要推力推進腸上皮的異常增殖。

因此，在慢性炎癥階段削弱COX-2抗凋亡能力、增強p53促凋亡作用可能是防治UC異型增生的一個潛在靶點。在偶氮甲烷/硫酸葡聚糖鈉誘導的CRC模型初期，當小鼠結(jié)腸組織中COX-2水平下調(diào)時，減緩了CRC細胞的增殖［68］。Li等［3］發(fā)現(xiàn)在炎癥后期通過劑量依賴的方式激活 p53信號通路能促進CRC細胞凋亡。此外，Oh等［69］通過使用組合益生菌協(xié)同調(diào)控COX-2及p53的表達水平，從而抵御腸道黏膜的異常增殖，降低CAC風險，表明在炎癥-異型增生環(huán)節(jié)中，通過對COX-2、p53表達的合理調(diào)控，能重塑細胞正常的增殖/凋亡過程，從而避免異型增生的形成。研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布同COX-2及p53關系密切，它能阻止花生四烯酸與COX-2活性位點結(jié)合，進而抑制PGE2的產(chǎn)生，在預防UC異型增生及CRC方面具有重要作用［70-71］。而持續(xù)抑制COX-2表達能下調(diào)NF-κB，進一步減緩小鼠慢性腸道炎癥的發(fā)生［72］。另一方面，塞來昔布還能誘導CRC結(jié)腸細胞中p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子并使其表達增加，而p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子作為p53下游靶基因，通過結(jié)合Bcl-2樣蛋白進而推動p53誘導的細胞凋亡［73］。此外，阿司匹林及美沙拉嗪對COX-2及p53同樣具有調(diào)控作用［74］。在炎癥初期，美沙拉嗪通過下調(diào)COX-2的表達水平，有效緩解腸道炎癥的同時還能預防異型增生的產(chǎn)生［75］。而阿司匹林也能通過調(diào)控COX-2有效防治CRC［76］。另有研究顯示，阿司匹林可能對CRC結(jié)腸組織中的wt-p53進行乙?；M而推動細胞凋亡的發(fā)生［77］。表明塞來昔布、阿司匹林及美沙拉嗪等藥物不僅能通過減少COX-2生成的方式阻止腸道炎癥微環(huán)境持續(xù)存在，還能增強p53對異常增殖細胞的凋亡水平，進而破壞慢性炎癥狀態(tài)下的保護-增殖回環(huán)，阻止腸道黏膜向異型增生轉(zhuǎn)化。研究表明塞來昔布還可通過抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路阻止結(jié)腸癌細胞增殖［78］。綜上，通過抑制保護-增殖回環(huán)以及異常生長信號級聯(lián)，能有效遏制腸黏膜異常增殖，并減緩慢性結(jié)腸炎向異型增生的轉(zhuǎn)變。

4" 總結(jié)與展望

通過系統(tǒng)闡述COX-2、p53與UC異型增生之間的聯(lián)系，將腸黏膜增殖/凋亡失衡作為防治異型增生的突破點，并從中看到靶向調(diào)控COX-2/p53軸抑制UC異型增生的治療前景。首先，COX-2/PGE2通過加重炎癥、阻礙凋亡的方式促進腸黏膜異常增殖。其次，mt-p53通過延長UC腸道炎癥時間、提高ROS表達水平、推動M2型巨噬細胞極化的方式為UC異型增生提供有利條件。最后，COX-2/p53軸中的保護-增殖回環(huán)及促生長信號作為兩條重要途徑參與炎癥-異型增生過程。慢性炎癥常伴隨著高氧化應激狀態(tài)，而高ROS合并鐵過載則能推動鐵死亡的發(fā)展。研究證實腸上皮細胞中的鐵死亡事件可能是UC的又一重要誘因［79］。而ROS又同COX-2、p53聯(lián)系緊密，能否通過靶向調(diào)控COX-2/p53軸誘導鐵死亡發(fā)生的方式、阻止UC異型增生及CAC的發(fā)生有待驗證。此外，更多關于靶向COX-2/p53軸調(diào)控UC異型增生的藥物研究有待試驗驗證。期待在今后的臨床試驗研究中，將COX-2/p53軸作為突破口，為今后治療相關疾病提供新的思路與方法。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 張儀霖：論文構(gòu)思、撰寫與修改；楊樹森、劉禹杉：論文修改；閆曙光：論文指導與審閱

參" 考" 文" 獻

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（收稿日期：2023-11-01）