摘要：霍奇金淋巴瘤治療后發(fā)生的外周T細胞淋巴瘤患者1例，其頸部淋巴結活檢確診為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，典型的Reed-Sternberg細胞表達CD30和B細胞特異性激活蛋白。治療后2年患者疾病進展，再次行淋巴活檢確診為外周T細胞淋巴瘤（非特指型），表達CD3、CD4和CD8?；颊?023年11月正在接受化療中。

關鍵詞：異時性淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；外周T細胞淋巴瘤

中圖分類號： R733.4" 文獻標識碼： B" 文章編號：1000-503X（2024）06-0965-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15920

Peripheral T-Cell Lymphoma Following Treatment of Hodgkin Lymphoma：Report of One Case and Literature Review

HE Junxia1，JIA Mingfeng2，HU Yaojia2，JIANG Xiyuan1，XI Yaming2

1The First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Hematology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：XI Yaming" Tel：0931-8356912，E-mail：xiyaming02@163.com

ABSTRACT：This article reports a patient with peripheral T cell lymphoma following treatment of Hodgkin lymphoma.The biopsy of cervical lymph node initially confirmed classic Hodgkin lymphoma，with Reed-Sternberg cells expressing CD30 and B cell-specific activator.After 2 years，the disease progressed and the patient was diagnosed with peripheral T-cell lymphoma （non-specific type） by lymph node biopsy，with the expression of CD3，CD4，and CD8.The patient was undergoing chemotherapy in November 2023.

Key words：metachronous lymphoma；Hodgkin lymphoma；peripheral T-cell lymphoma

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：965-969

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和外周T細胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）是兩種不同類型的淋巴瘤，二者可以同時出現(xiàn)在同一患者體內(nèi)，但HL治療后發(fā)生的PTCL很少見。本文報道1例HL治療后發(fā)生的PTCL患者的臨床資料，并結合國內(nèi)外相關文獻對其臨床特點和發(fā)生機制進行總結分析，旨在提高對本疾病的認識。

1" 臨床資料

患者，男，60歲，主因“發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結腫大1月余”就診于蘭州大學第一醫(yī)院。頸部淋巴結B超提示：雙側頸部及鎖骨上區(qū)多發(fā)腫大淋巴結，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，皮質(zhì)明顯增厚。淋巴結穿刺活檢：淋巴結結構消失，彌漫小淋巴細胞和組織細胞背景中見散在單核、多核R-S細胞及其變異細胞，少見嗜酸性粒細胞和漿細胞。免疫組織化學示：CD30（大細胞2+），CD15（大細胞1+），B細胞特異性激活蛋白（大細胞2+），多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（大細胞2+），顆粒酶B（-），CD4（背景細胞+），CD8（背景細胞2+），甲狀腺轉錄因子-1（-），ckp（-），新天冬氨酸蛋白酶 A（-），CD3（背景細胞+），CD20（局灶+），CD21（局灶濾泡樹突細胞網(wǎng)+），Ki-67（大細胞陽性，背景細胞20%），Tg（-） （圖1）。原位雜交：EB病毒編碼的RNA（+）。骨髓細胞檢查提示：（1）骨髓增生活躍，其中粒系占40.50%，紅系占29.50%，粒系∶紅系=1.37∶1；（2）粒系增生活躍，各階段可見，形態(tài)大致正常；（3）紅系增生活躍，以中晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞大小基本一致，填充尚可；（4）環(huán)片一周見到巨核細胞20個，其中幼巨細胞2個，余為成熟顆粒巨細胞，血小板散在成簇分布。患者無發(fā)熱、盜汗及體重下降。既往體健，否認家族遺傳病史。查體：頸部及鎖骨上區(qū)觸及多發(fā)腫塊，質(zhì)硬，無壓痛，邊界清楚，活動度尚可。臨床診斷為經(jīng)典型HL ⅢA期B組，規(guī)律給予ABVD方案［表柔比星50 mg（第1、15天）、長春新堿 2 mg（第1、15天）、達卡巴嗪 0.75 g （第1、15天）、博來霉素 20 000 U （第1、15天）］6個周期化療，評估達到完全緩解。7個月后患者因全身乏力伴胸悶氣短再次就診于蘭州大學第一醫(yī)院，行PET-CT提示：脾臟/肺內(nèi)脫氧葡萄糖增高，顯示淋巴浸潤，Deauville評分為5分?？紤]疾病進展，調(diào)整化療方案為PD-1+ICE方案［信迪利單抗200 mg （第0天）+異環(huán)磷酰胺9.75 g （第2天）+卡鉑650 mg （第2天）+依托泊苷195 mg （第1～3天）］化療4次，患者病情平穩(wěn)。此后患者因咽痛、扁桃體膿腫再次就診，完善骨髓細胞形態(tài)學提示：（1）骨髓增生活躍，其中粒系占59.50%，紅系占22.00%，粒系∶紅系=2.70∶1。（2）淋巴細胞占17.5%，可見不典型淋巴細胞。（3）全片易見網(wǎng)狀細胞及噬血細胞，以吞噬血小板、粒紅細胞等為主。診斷為繼發(fā)性噬血細胞綜合征，給予DEP方案［脂質(zhì)體多柔比星25 mg/m2 40 mg （第1天）+依托泊苷100 mg/m2190 mg （每周1次）+甲潑尼龍初始1000 mg，逐漸減量至28 d停藥，總共劑量1326 mg］化療。此后患者因疫情原因未規(guī)律隨訪。1年后患者無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力伴胸悶氣短、咳嗽咳痰，遂就診于蘭州大學第一醫(yī)院，胸腹CT提示：（1）雙側鎖骨上多發(fā)淋巴結腫大，縱膈、肝門部、肝胃間隙、腹膜后、腸系膜根部、腋窩多發(fā)淋巴結增大；（2）雙肺多發(fā)實性及磨玻璃結節(jié)，部分轉移可能?？紤]患者病情進展，遂再次行淋巴結穿刺活檢，鏡下見：纖維脂肪組織增生，其內(nèi)可見中等大小淋巴樣細胞片狀排列，浸潤性生長，部分區(qū)域可見壞死及退變的細胞。免疫組織化學示：CD2（+）、CD3（彌漫+）、CD4（20%+）、CD5（-）、CD7（+）、CD8（彌漫+）、TDT（-）、顆粒酶B（+）、CD15（-）、CD30（-）、CD20（散在+）、廣譜細胞角蛋白（-）、Ki-67（40%）、CD56（-）、CD45（+）、Pax-5（-）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（散在+）。原位雜交：EB病毒編碼的RNA（-）（圖2）。骨髓細胞形態(tài)學檢查提示：紅系、粒系、巨核系均減低，可見不典型淋巴細胞骨髓象。流式細胞檢查提示：（1）淋巴細胞各群中B及NK細胞未見異常表型，未見CD30+、CD40+、CD95+細胞；（2）可見異常T淋巴細胞，前向角散射中等偏大，占有核細胞的3.41%，表達CD3、CD7、CD8、穿孔素、顆粒酶B、CD38，不表達CD30、CD40、CD95、CD4、CD5、CD56、CD57。TCR基因重排提示TCRβ和TCRγ陽性，二者陽性率分別為94%、89%，且同時檢測陽性率大于98%，TCR D陰性。染色體檢查無異常。結合患者上述檢查結果，修改診斷為PTCL（非特指型），給予CVP-AD方案［維布妥昔單抗100 mg（第0天）＋環(huán)磷酰胺 750 mg/m2 1.4 g （第1天）＋表柔比星140 mg （第1天）+潑尼松100 mg （第1～5天）］第1周期化療，化療期間患者血象進行性降低、肝腎功能不全，合并肺部感染，給予輸血、刺激造血、抗感染等對癥治療后好轉出院。

2" 討論

復合淋巴瘤是指在同一病灶或同一解剖部位中出現(xiàn)兩種或兩種以上不同類型的淋巴瘤［1］。而異時性淋巴瘤是指淋巴瘤在不同時間點發(fā)生于身體的同一器官或不同器官的情況［2］。國內(nèi)外對于異時性淋巴瘤的研究較少，目前僅報道了7例HL化療后的PTCL（表1），年齡為34～67歲，男女比例相當，無明顯的種族及地域差異，在報道的病例中，從確診HL到發(fā)現(xiàn)PTCL的中位時間是2年（15～108個月），常給予CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）和造血干細胞移植治療PTCL，但預后差，大多數(shù)患者治療半年至兩年后死亡［2，3-8］。目前暫無有效的治療方法，因此，及早識別異時性淋巴瘤有利于延緩疾病進展。

HL和PTCL起源于不同類型的淋巴細胞，HL治療后出現(xiàn)的PTCL的發(fā)生機制可能包括以下幾個方面：首先，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，

CHL）本身會導致患者免疫功能缺陷，且其特征性RS細胞常通過表達多種細胞因子調(diào)節(jié)T細胞生長，并在免疫缺陷和細胞惡性轉化的情況下促進PTCL的發(fā)生［2］。其次，化療藥物的使用引起機體持續(xù)免疫抑制狀態(tài)，有研究者認為HL化療后的PTCL是HL治療的并發(fā)癥［6］。有研究顯示，既往診斷為HL的患者，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）發(fā)病率增加3倍以上，其中以結節(jié)性淋巴細胞為主型HL之后的彌漫大B細胞淋巴瘤最常見［8］。在CHL微環(huán)境中淋巴細胞的活化可能促進其他淋巴瘤的發(fā)展。Househ等［7］研究顯示，HL受累的淋巴結中以CD4、CD25、CCR4陽性調(diào)節(jié)T細胞占主導地位，這些細胞的產(chǎn)生和重排是促進CHL微環(huán)境形成的重要因素。

EB病毒在T細胞淋巴瘤發(fā)生的早期階段具有潛在病理生理作用，雖然EB病毒優(yōu)先感染B細胞，但其也可以通過CD21受體感染T細胞［9］ 。EB病毒和/或化療藥物的持續(xù)刺激導致寡克隆T細胞的異常調(diào)節(jié)和異常增殖，導致T細胞惡性轉化［3］ 。Oka等［4］考慮HL治療后發(fā)生的PTCL是由于EB病毒刺激以及免疫缺陷共同作用所致。本例患者在HL治療期間患者血常規(guī)一直未恢復正常，并伴有反復感染及繼發(fā)性噬血細胞綜合征等并發(fā)癥，考慮是化療藥物引起的免疫抑制及EB病毒刺激共同導致患者出現(xiàn)PTCL。

Davis等［10］提出HL和T細胞淋巴瘤可能來自相同的前體細胞，在這項研究中研究者通過PCR確定1例在14年內(nèi)發(fā)生的淋巴瘤樣丘疹病、HL和皮膚T細胞淋巴瘤來自單個T細胞克隆。Brown等［8］報道了1例HL化療后發(fā)生的間變大細胞淋巴瘤，在初始的HL中檢測到微弱的T細胞受體基因重排，考慮這種重排是由反應性T細胞的寡克隆群體引起，此后持續(xù)的寡克隆T細胞的擴增導致間變大細胞淋巴瘤的出現(xiàn)。但Meconi等［3］認為HL化療幾年后出現(xiàn)的PTCL不太可能是相同病理HL細胞的進化，因為只有3%～10%的HL患者表達CD3，并且分子研究顯示其具有克隆免疫球蛋白重排，表明其只表現(xiàn)出T細胞抗原的異常表達，而不是T細胞譜系。Wlodarska等［5］通過對PTCL診斷時的淋巴結活檢進行細胞遺傳學分析，發(fā)現(xiàn)存在兩種不同的異常細胞克隆，一種攜帶結構性染色體異常，另一種攜帶數(shù)目性染色體異常，因此，考慮惡性T細胞和RS細胞源于不同的細胞克隆。既往報道的7例異時性淋巴瘤患者有4例診斷為HL時行TCR基因重排檢測，均未檢測到TCR基因重排。Seitz等［11］研究顯示，HL中只有15%～20%的RS細胞具有克隆性TCR基因重排。本例患者最初診斷為HL時未行TCR基因重排檢測，當患者疾病進展考慮存在PTCL時行TCR基因重排，提示TCRγ和TCRβ陽性，暫不能確定本例患者是否為腫瘤微環(huán)境中的T細胞演化為PTCL。雖然在少數(shù)報道中觀察到HL和PTCL之間的直接克隆關系，但多數(shù)研究者認為HL治療后的大多數(shù)PTCL可能是由治療誘導的免疫缺陷和EB病毒刺激共同引起的，而不是克隆性進展。因此，目前對于HL治療后發(fā)生的PTCL的同源性尚無一致的共識，今后針對這一機制需要更進一步研究。

本例最初確診為CHL的患者，在經(jīng)過2年治療后確診為PTCL。雖然目前報道的CHL治療后的PTCL病例很少見，但同步或異時性HL和NHL的發(fā)生頻率可能比預期要高。因此，當淋巴瘤患者充分化療后疾病仍進展時，有必要再次行病理活檢重新確認病變類型。未來，需要進一步研究引起HL治療后的NHL的機制，以加強對異時性淋巴瘤的認識。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 何俊霞：收集病例資料，進行文章的構思與設計，并撰寫、修訂論文；賈明峰：制訂患者診療方案，參與論文指導；胡耀嘉：協(xié)助制訂患者診療方案，參與論文指導；蔣溪媛：參與患者診療過程；席亞明：負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理

參" 考" 文" 獻

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（收稿日期：2023-11-08）