摘要：中藥是臨床防治疾病的有效藥物。由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性以及成藥過(guò)程的多環(huán)節(jié)因素，實(shí)現(xiàn)中藥全面質(zhì)量控制的難度相對(duì)較大。如果能夠在明確中藥有效物質(zhì)與有害物質(zhì)的基礎(chǔ)上，在成藥過(guò)程中重點(diǎn)控制其含量和限量，則能在很大程度上 “綱舉目張”，有效保障中藥質(zhì)量的可控性和重復(fù)性。當(dāng)前，我國(guó)藥物研發(fā)源頭創(chuàng)新技術(shù)不足，研發(fā)效率有待提升，缺乏高通量的精準(zhǔn)分析裝備。我國(guó)醫(yī)藥分析裝備長(zhǎng)期依賴(lài)進(jìn)口，高端智能分析裝備缺乏，亟需構(gòu)建“醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)”。本項(xiàng)目在國(guó)家自然科學(xué)基金重大儀器研制項(xiàng)目的資助下，利用細(xì)胞膜色譜技術(shù)的原創(chuàng)性與獨(dú)創(chuàng)性，結(jié)合生物工程技術(shù)和人工智能技術(shù)，研制二維細(xì)胞膜色譜（2D/CMC）分析儀，對(duì)成型的“2D/CMC-中藥藥效物質(zhì)分析儀”和“2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”開(kāi)展了示范應(yīng)用，提升了中藥藥效物質(zhì)和過(guò)敏組分的篩選、發(fā)現(xiàn)的效率，并同步進(jìn)行定性、定量分析，為中藥提質(zhì)增效提供高效分析工具。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞膜色譜；中藥；篩選；分析裝備

中圖分類(lèi)號(hào)：R917""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202403001

收稿日期：2023-12-24" 修回日期：2024-01-18

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（No. 81230079， No. 81930096），國(guó)家自然科學(xué)基金重大科研儀器研制項(xiàng)目（No.81227802），陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃新冠肺炎疫情防控科研攻關(guān)應(yīng)急專(zhuān)項(xiàng)（No.2022ZDXM-SF-03）Supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 81230079， No.81930096）， the Major Instrument Development Project of the National Science and Technology Funds （No.81227802）， the Key Research and Development Program of Shaanxi Province （No. 2022ZDXM-SF-03）

通信作者：賀浪沖，教授，博士生導(dǎo)師. E-mail：helc@mail.xjtu.edu.cn

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20240402.1305.002.html （2024-04-03）

Equipment for screening and analysis of target substances in the complex system of

traditional Chinese medicine based on cell membrane chromatography technology

HE Langchong， HE Huaizhen， HAN Shengli， ZHANG Tao， WANG Cheng， MA Weina

（School of Pharmacy， Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）

ABSTRACT： Traditional Chinese medicine （TCM） is extensively utilized for clinical disease prevention and treatment. However， due to the intricate nature of its material basis and the multiple factors involved in the preparation process， ensuring comprehensive quality control of TCM proves to be challenging. By instilling a clear understanding of its effective and harmful substances and implementing control over the content and limit of TCM during the preparation process， the controllability and repeatability of its quality can be guaranteed. Currently， China is facing a dearth of innovative technology for drug development， necessitating an increase in research and development efficiency， especially in the realm of high-throughput precision analytical equipment. The country has long relied on imported pharmaceutical analysis equipment with a particular efficiency in high-end intelligent analysis equipment. This is especially concerning considering the urgent requirement to establish a “pharmaceutical intelligent analysis system.” This project， supported by the Major Instrument Development Project of the National Science and Technology Funds， employs cell membrane chromatography technology， complemented by biotechnology and artificial intelligence technology， to devise a two-dimensional cell membrane chromatography （2D/CMC） analyzer. The project has successfully conducted a demonstration application of the “2D/CMC-Traditional Chinese Medicine Pharmacodynamic Substance Analyzer” and the “2D/CMC-Traditional Chinese Medicine Injection Allergen Analyzer”. These tools have enhanced the screening and discovery efficiency of TCM’s effective substances and allergen components. Moreover， the equipment amalgamates qualitative and quantitative analysis， thereby serving as an effective analytical tool to enhance the quality and efficacy of traditional Chinese medicine.

KEY WORDS： cell membrane chromatography （CMC）；traditional Chinese medicine；screening；analysis equipment

1" 研究背景

為實(shí)現(xiàn)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》以及《國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略綱要》的既定目標(biāo)，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物與開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)療是發(fā)展健康產(chǎn)業(yè)、建設(shè)健康環(huán)境的重要任務(wù)。然而，我國(guó)目前仍面臨有效藥物短缺、中藥等復(fù)雜體系質(zhì)量控制難度大、用藥安全形勢(shì)嚴(yán)峻等問(wèn)題［1-2］。

天然藥用植物是發(fā)現(xiàn)候選藥物的重要來(lái)源，其以復(fù)雜的化學(xué)成分群入藥、共同作用達(dá)到治療目的［3］。但其缺乏國(guó)際公認(rèn)的質(zhì)控方法，這是中藥難以進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)的主要原因之一。此外，中藥材源于自然界，即使同一味藥，由于生長(zhǎng)環(huán)境、采收季節(jié)、加工方法和貯存條件不同，其所含化學(xué)成分、質(zhì)量乃至臨床療效也有很大差異。只有對(duì)中藥進(jìn)行現(xiàn)代質(zhì)量控制，才能更好地保證中藥的質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)中藥的安全、有效、穩(wěn)定、可控，為中藥走向世界奠定良好的基礎(chǔ)。然而，從中尋找目標(biāo)組分的難度和工作量十分巨大！針對(duì)這樣的復(fù)雜體系，當(dāng)前以“分離最大化”為目標(biāo)的色譜分析儀器已無(wú)法滿(mǎn)足分析要求。

開(kāi)展醫(yī)藥分析裝備的系統(tǒng)研究不僅為藥品的質(zhì)量控制提供保證，還為藥物的源頭發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、評(píng)價(jià)等過(guò)程提供有效手段。自動(dòng)化、智能化是現(xiàn)代儀器設(shè)備發(fā)展的新方向。目前，全球高端色譜分析儀器市場(chǎng)基本被美國(guó)賽默飛、日本島津、美國(guó)沃特斯、美國(guó)安捷倫等國(guó)際巨頭壟斷。我國(guó)色譜分析儀器研發(fā)起步較晚，關(guān)鍵技術(shù)難以突破，長(zhǎng)期依賴(lài)進(jìn)口設(shè)備，而真正全面實(shí)現(xiàn)智能化之路還很漫長(zhǎng)，目前仍處于工業(yè)2.0階段。

作者研究團(tuán)隊(duì)著眼于研發(fā)與現(xiàn)代化技術(shù)接軌的高端分析裝備，以高表達(dá)受體細(xì)胞膜色譜（cell membrane chromatography， CMC）技術(shù)為核心，研究CMC模型的標(biāo)準(zhǔn)化，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物的特異性“識(shí)別”。研制新的閥控系統(tǒng)，能夠選擇性富集目標(biāo)物，組成“目標(biāo)物識(shí)別器”單元；研制二維目標(biāo)物的“鑒定”單元，包括DAD檢測(cè)系統(tǒng)與HPLC-MS/MS檢測(cè)系統(tǒng)、“接口”匹配性等內(nèi)容；研發(fā)智能信息化系統(tǒng)，加強(qiáng)二維色譜分析儀（2D/CMC）的“識(shí)別/鑒定”雙重功能，滿(mǎn)足從中藥復(fù)雜體系中“高效”篩選、發(fā)現(xiàn)目標(biāo)物的設(shè)計(jì)要求。項(xiàng)目旨在帶動(dòng)醫(yī)藥智能分析裝備產(chǎn)業(yè)的跨越式發(fā)展，促進(jìn)我國(guó)分析裝備“后來(lái)居中”或“后來(lái)居上”，以改善分析裝備主要依賴(lài)進(jìn)口的被動(dòng)局面，并實(shí)現(xiàn)中藥等復(fù)雜體系檢測(cè)能力的有效提升。

2" 科技創(chuàng)新及應(yīng)用

2.1 "CMC技術(shù)

CMC法于20世紀(jì)90年代初創(chuàng)立，隨著時(shí)代的發(fā)展，其理論、技術(shù)逐漸完善，應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，成為篩選、發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物和識(shí)別復(fù)雜體系目標(biāo)物的有效分析手段。2012年，CMC技術(shù)與應(yīng)用獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)，同年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重大儀器專(zhuān)項(xiàng)資助，開(kāi)展了CMC技術(shù)儀器化研究，并隨著生物學(xué)和人工智能的發(fā)展而表現(xiàn)出較強(qiáng)的時(shí)代性和發(fā)展?jié)摿?。研究團(tuán)隊(duì)將CMC法與生物工程、人工智能及大數(shù)據(jù)技術(shù)相結(jié)合，研制了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“2D/CMC-中藥藥效物質(zhì)分析儀”和“2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”等系列2D/CMC-中藥分析裝備，實(shí)現(xiàn)了中藥復(fù)雜體系樣品“仿生識(shí)別與分離檢測(cè)”的同步在線(xiàn)分析；構(gòu)建了中藥相關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，用于篩選、發(fā)現(xiàn)新數(shù)據(jù)的比對(duì)分析，為中藥全面質(zhì)量控制提供全新的專(zhuān)用分析檢測(cè)工具，開(kāi)創(chuàng)了新一代仿生色譜技術(shù)的應(yīng)用。

2.2" “2D/CMC-中藥分析儀”的設(shè)計(jì)特點(diǎn)

為了提升中藥復(fù)雜體系的分析效率，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了“2D/CMC-中藥分析儀”新型閥控系統(tǒng)與柱切換模式的研制。將單泵洗脫系統(tǒng)升級(jí)為高壓二元梯度洗脫系統(tǒng)，從而拓寬了分析單元的應(yīng)用范圍；通過(guò)編寫(xiě)交互控制軟件代碼，實(shí)時(shí)采集一維和二維硬件色譜信號(hào)，實(shí)現(xiàn)在同一軟件界面上進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和譜圖監(jiān)視。此外，以保留時(shí)間或峰高為判斷指標(biāo)進(jìn)行自動(dòng)閥切換，實(shí)現(xiàn)分析過(guò)程的整體化操控。

作為一款二維色譜分析儀，“2D/CMC-中藥分析儀”一維可仿生識(shí)別中藥復(fù)雜體系中的目標(biāo)組分，經(jīng)閥控和柱切換至二維進(jìn)行目標(biāo)組分的分離檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥復(fù)雜體系樣品的仿生識(shí)別與分離檢測(cè)的同步在線(xiàn)分析。在硬件優(yōu)化的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了全新的智能信息分析系統(tǒng)，建立中藥相關(guān)藥效物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)中藥活性組分與受體親和強(qiáng)度的智能分析；基于專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)海量數(shù)據(jù)，建立中藥注射液過(guò)敏物數(shù)據(jù)庫(kù)，自動(dòng)將識(shí)別分離結(jié)果與數(shù)據(jù)庫(kù)中定性相關(guān)信息不斷對(duì)比，層層縮小范圍，實(shí)現(xiàn)了中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物的“無(wú)對(duì)照品”的智能比對(duì)分析，提升了定性分析的水平。

2.3" “2D/CMC-中藥藥效物質(zhì)分析儀”及典型應(yīng)用

藥效組分是中藥發(fā)揮臨床療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，如何從中藥復(fù)雜體系中高效篩選、發(fā)現(xiàn)藥效組分一直是個(gè)難題。本研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)、研制的“2D/CMC-中藥藥效物質(zhì)分析儀”，首次構(gòu)建了系列高表達(dá)鍵合型膜受體色譜模型，利用靶受體（酶）識(shí)別配體的特異性，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)“生物識(shí)別”現(xiàn)象在體外的仿生模擬，為從中藥及天然藥用植物等復(fù)雜體系中篩選、發(fā)現(xiàn)新的藥物先導(dǎo)物提供了有效的分析手段。

2.4" “2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”及典型應(yīng)用

中藥注射液作為中藥創(chuàng)新的重要體現(xiàn)，從20世紀(jì)40年代柴胡注射液的成功研制，開(kāi)啟了中藥注射液80多年的發(fā)展歷史。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的中藥注射液有140多種，有1 200多個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、300多家生產(chǎn)中藥注射液的制藥企業(yè)。中藥注射液生產(chǎn)涉及柴胡、茵陳、梔子、板藍(lán)根、丹參等200多種中藥材，其藥材方劑多以民間驗(yàn)方為基礎(chǔ)，藥味組成復(fù)雜。近年來(lái)中藥注射液的不良反應(yīng)和不良事件不斷增加，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度在中成藥劑型中最為多見(jiàn)，已占到中藥制劑的75%，中藥注射液的不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性，且危害性較大。據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)，中藥注射液所致的藥品不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)最常見(jiàn)［14］。

本研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)、研制“2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”，首次構(gòu)建了基于引發(fā)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)膜受體的CMC模型［15］，對(duì)臨床常用中藥注射液進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵類(lèi)過(guò)敏組分并揭示了“量-效關(guān)系”，制定了最低致敏限量，實(shí)現(xiàn)了中藥注射液復(fù)雜藥物樣本中類(lèi)過(guò)敏物的有效分析，提高了中藥注射液的質(zhì)量控制水平與臨床使用安全性。第三方科技成果評(píng)價(jià)中心組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家評(píng)價(jià)認(rèn)為：“2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”面向臨床用藥安全性的需求，思路新穎，技術(shù)創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)顯著，達(dá)到了國(guó)內(nèi)首創(chuàng)、國(guó)際先進(jìn)水平。

3" 技術(shù)推廣

本研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用成型的“2D/CMC-中藥藥效物質(zhì)分析儀”和“2D/CMC-中藥注射液類(lèi)過(guò)敏物分析儀”，完成了2項(xiàng)國(guó)家藥典委員會(huì)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高項(xiàng)目，分別制定了中藥注射液中黃芩苷（涉及11種注射液）、5-羥甲基糠醛（涉及24種注射液）的檢測(cè)及最低限量標(biāo)準(zhǔn)；利用上述兩款分析儀示范性地為相關(guān)機(jī)構(gòu)（山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司、湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司4家制藥企業(yè)，中國(guó)食品藥品檢定研究院、陜西省食品藥品檢驗(yàn)研究院、江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院3家藥品監(jiān)管部門(mén)）的中藥品種開(kāi)展了有效成分篩查及類(lèi)過(guò)敏物的檢測(cè)及限量分析，并制定了相關(guān)品種的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)秉承西安交通大學(xué)“扎根西部、服務(wù)國(guó)家、世界一流”的辦學(xué)定位，2019—2023年連續(xù)5年舉辦了“細(xì)胞膜色譜技術(shù)及相關(guān)分析裝備研發(fā)與應(yīng)用”全國(guó)研究生暑期學(xué)校，面向60多所大專(zhuān)院校、科研院所和制藥企業(yè)，對(duì)成型的兩款分析儀進(jìn)行推廣應(yīng)用，在“通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新解決重大問(wèn)題”方面產(chǎn)生了顯著的示范效應(yīng)，為國(guó)家與西部協(xié)調(diào)發(fā)展培養(yǎng)了一批優(yōu)秀的高端專(zhuān)業(yè)人才，產(chǎn)生了良好的社會(huì)效益。

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（編輯" 屈清慧）