摘要：目的 分析肺部疾病伴抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。方法 選取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者為研究對象，12例患者均行肺部CT檢查、肺功能檢查，確診為慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）或支氣管擴(kuò)張，比較患者肺病確診時和隨訪5年后的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平、類風(fēng)濕因子（總）和類風(fēng)濕因子分型、炎癥介質(zhì)水平以及5年后患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況。結(jié)果 確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細(xì)胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；入選的12例患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。結(jié)論 慢性肺部疾病可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期觸發(fā)啟動因素之一，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性患者發(fā)病風(fēng)險較高，臨床應(yīng)積極治療肺部疾病，并做好抗環(huán)瓜氨酸肽抗體監(jiān)測，降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；慢性肺部疾??；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；類風(fēng)濕因子；自身免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的自身免疫系統(tǒng)炎癥性疾病，隨著社會老齡化的發(fā)展，患者數(shù)量隨之增加[1]。該病的主要癥狀為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，患者常伴關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、功能喪失[2]。隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，患者將出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能損害及全身多系統(tǒng)（心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)）受損，嚴(yán)重影響其身心健康。早期確診、及時選用最佳治療方案可有效控制疾病進(jìn)展，降低患者致殘率。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期，可在患者體內(nèi)監(jiān)測到不同滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎存在高度的特異性，并與關(guān)節(jié)破壞程度呈正相關(guān)，滴度越高，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷越明確。經(jīng)研究后證實(shí)，蛋白的瓜氨酸化以及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的形成要早于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要癥狀的出現(xiàn)。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的自身抗體極有可能先在肺組織中生成，但是抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性合并慢性肺部疾病患者發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的具體風(fēng)險及機(jī)制尚不明確，有待深入分析[3]。本研究旨在分析肺部疾病伴抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者為研究對象，12例患者均行肺部CT檢查、肺功能檢查，確診為慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）及支氣管擴(kuò)張。12例患者中，男3例，女9例；年齡49～75歲，平均年齡（61.93±12.83）歲；病程2～8年，平均病程（5.53±2.45）年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書；可配合隨訪5年；至少于5年前患慢性肺部疾病；抗體陽性患者肺部疾病就診時抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測陽性，但當(dāng)時無類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀；臨床資料完整，可配合隨訪復(fù)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病史；各臟器存在嚴(yán)重疾病；合并內(nèi)分泌疾?。淮嬖诿庖呦到y(tǒng)疾?。徽J(rèn)知、精神狀態(tài)異常；5年內(nèi)使用影響免疫系統(tǒng)藥物。

1.2 方法

采集入選肺病患者臨床數(shù)據(jù)，研究其病史及相關(guān)生化指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)患者就診時抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平（酶聯(lián)免疫吸附法檢測，檢測結(jié)果＞5 U/mL為陽性）和類風(fēng)濕因子（采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測），包括類風(fēng)濕因子和類風(fēng)濕因子分型；檢測相關(guān)炎癥介質(zhì)（采用免疫比濁法檢測），包括白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白；采用魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率。對患者隨訪5年，參照《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》評估患者是否出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[4]。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較患者肺病確診時和隨訪5年后的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平、類風(fēng)濕因子（總）、類風(fēng)濕因子分型。（2）比較患者肺病確診時和隨訪5年后的炎癥介質(zhì)水平：包括白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率。（3）觀察5年后患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 肺病確診時及確診5年后抗體及風(fēng)濕因子比較

確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）。見表1。

2.2 肺病確診時及確診5年后炎癥介質(zhì)比較

確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細(xì)胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）。見表2。

2.3 肺病確診5年后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況

隨訪5年顯示，抗體陽性組入選的12例患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

3討論

慢性阻塞性肺病（慢性支氣管炎/肺氣腫）及支氣管擴(kuò)張癥患者有向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)化的傾向已在臨床上達(dá)成共識。以人類遺傳易感性為基礎(chǔ)，在各種發(fā)病原因，包括細(xì)胞內(nèi)、病毒及煙草因素等的參與下，在肽酰精氨酸脫亞胺酶參與催化下，經(jīng)過翻譯后修飾而形成的多種瓜氨酸化蛋白，引起各種淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等的活動，引起自身免疫性反應(yīng)、關(guān)節(jié)組織侵蝕損傷和血管翳產(chǎn)生等，引起了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)。慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）及支氣管擴(kuò)張癥患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可見抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子的滴度增高、炎癥反應(yīng)蛋白質(zhì)增加，最后發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[5]。

相關(guān)研究表明，肺可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期啟動部位。炎癥導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)瓜氨酸化自身抗原，從而產(chǎn)生相關(guān)自身抗體，在早期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和部分健康者（未患病，但有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎家族史或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性）的痰中都出現(xiàn)了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體/類風(fēng)濕因子，但血清中抗體為陰性或水平較痰液低[6]。這意味著抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等的自身抗體極有可能在肺部組織中產(chǎn)生，又或者將肺部作為自身免疫性紊亂的首發(fā)部位。此外，醫(yī)務(wù)人員還在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的支氣管肺細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中鑒別了結(jié)構(gòu)一致的瓜氨酸化肽分子及瓜氨酸化的波形蛋白，有力支持了上述觀點(diǎn)[7]?？梢园l(fā)現(xiàn)，在肺部中首先出現(xiàn)自身免疫紊亂，當(dāng)自身抗體在肺部中形成后就可和滑膜中瓜氨酸化的抗原進(jìn)行交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎等損害，這些瓜氨酸化抗原也可能成為新型藥物靶點(diǎn)[8]。但是，肺部疾病中抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性患者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在風(fēng)險尚不明確，有待深入分析。

本研究對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺部疾病進(jìn)行了長期隨訪，入選的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺病患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可知抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性疾病患者后續(xù)發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險較高，但是其發(fā)生機(jī)制尚不明確。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細(xì)胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6 水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）。可知，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺部疾病患者出現(xiàn)了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，且其類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平升高伴炎癥介質(zhì)升高，因此增加了患者疾病發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險，需高度警惕。因此，應(yīng)密切監(jiān)測慢性肺部疾病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平，積極防控類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

本研究已經(jīng)證明，慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）及支氣管擴(kuò)張的患者存在抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的人群有發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。因此，臨床應(yīng)長期監(jiān)測此類群體機(jī)體是否出現(xiàn)對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。早期篩選出陽性患者后，應(yīng)積極治療其原發(fā)病變，并嚴(yán)格戒煙，培養(yǎng)良好生活習(xí)慣，以阻斷肺部炎癥，阻滯患者向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。此外，良好的生活方式和習(xí)慣，對預(yù)防、遲滯類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生具有積極意義，而頑固性的惡習(xí)會對疾病的發(fā)生起到推波助瀾的作用，其中，吸煙的危害不容小覷。香煙中有多種有害物質(zhì)，被吸入肺內(nèi)可導(dǎo)致人體肺部發(fā)生異常炎癥反應(yīng)。有研究指出，吸煙提高了患者支氣管的肺泡灌洗樣本中瓜氨酸水平，從而形成高滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，進(jìn)而導(dǎo)致了呼吸道黏膜和肺實(shí)質(zhì)的自身免疫性反應(yīng)。抽煙也可能增加樣本中多肽酰精氨酸脫亞胺酶-2的表達(dá)，該酶會參與蛋白質(zhì)瓜氨酸化過程，導(dǎo)致抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的增加，進(jìn)而提高了肺病患者群患上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能危險性。因此，在對患者進(jìn)行治療的同時應(yīng)指導(dǎo)患者戒煙，摒棄惡習(xí)，并培養(yǎng)健康的生活習(xí)慣。

綜上所述，慢性肺部疾病可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的（早期）觸發(fā)啟動因素之一，抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性患者發(fā)病風(fēng)險較高，臨床應(yīng)積極治療肺部疾病，并做好抗環(huán)瓜氨酸抗體水平監(jiān)測，降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險。

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