【摘要】 目的:評價遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(RIPC)對皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(SIVD)患者認(rèn)知能力的改善作用。方法:選取2019年1月—2021年1月佳木斯市中心醫(yī)院診治的74例SIVD患者,按隨機數(shù)字表法分為治療組36例,對照組38例,治療組進(jìn)行RIPC治療,對照組給予安慰劑治療,為期3個月,比較兩組治療前后認(rèn)知能力評分、血清炎癥因子和磁共振成像參數(shù)。結(jié)果:治療前兩組認(rèn)知能力評分、血清炎癥因子和影像學(xué)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后,治療組霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗修訂版(HVLT-R)、受控口頭詞語聯(lián)想測試(COWAT)、連線試驗A和B(TMT-A、TMT-B)及線方向判斷(JLO)評分優(yōu)于治療前(Plt;0.05);治療組所有炎癥因子均低于治療前和對照組(Plt;0.05);對照組僅HVLT-R和TMT-B評分優(yōu)于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。磁共振成像參數(shù)組間及組內(nèi)治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。所有患者均順利完成治療,無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論:RIPC可在一定程度上改善SIVD患者的認(rèn)知功能,且無明顯不良反應(yīng)。
【關(guān)鍵詞】 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理 腦小血管病 血管性癡呆 白質(zhì)病變 認(rèn)知能力
Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Cognitive Ability of Patients with Subcortical Ischemic Vascular Dementia/LI Keying. //Medical Innovation of China, 2023, 20(26): -126
[Abstract] Objective: To evaluate the effect of remote ischemic preconditioning (RIPC) on cognitive ability in patients with subcortical ischemic vascular dementia (SIVD). Method: A total of 74 patients with SIVD diagnosed and treated in Jiamusi Central Hospital from January 2019 to January 2021 were selected and divided into the treatment group (36 cases) and the control group (38 cases) according to random number table method. The treatment group was treated with RIPC treatment and the control group was treated with placebo for 3 months. The cognitive ability scores, serum inflammatory factors and MRI parameters of the two groups were compared before and after treatment. Result: There were no significant differences in cognitive ability scores, serum inflammatory factors and imaging parameters between the two groups before treatment (Pgt;0.05). After treatment, Hopkins verbal learning test-revised (HVLT-R), controlled oral word association test (COWAT), trail making test A and B (TMT-A, TMT-B) and judgment of line orientation (JLO) scores in the treatment group were better than those before treatment (Plt;0.05); all the inflammatory factors in the treatment group were lower than those before treatment and those in the control group (Plt;0.05), in the control group, only HVLT-R and TMT-B scores were significantly better than those before treatment (Plt;0.05). Before and after treatment, there were no significant differences in MRI parameters between the two groups (Pgt;0.05). All patients successfully completed the treatment without obvious adverse reactions. Conclusion: RIPC can improve the cognitive function of SIVD patients to a certain extent without obvious adverse reactions.
[Key words] Remote ischemic preconditioning Cerebral small vessel disease Vascular dementia White matter lesions Cognitive ability
First-author's address: Jiamusi Central Hospital, Heilongjiang Province, Jiamusi 154002, China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.029
血管性癡呆是僅次于阿爾茨海默病的第二常見癡呆病因,約占癡呆病例的15%[1]。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)是血管性癡呆的一個亞型,由小血管疾病和低灌注引起[2]。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning,RIPC)是改善腦循環(huán)的有效治療方法,RIPC可使肢體或器官發(fā)生短暫缺血,從而在大腦中誘導(dǎo)缺血保護(hù)。RIPC的機制復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián),既可以抵抗炎癥級聯(lián)反應(yīng),也可以抑制促炎細(xì)胞因子的合成,并增加細(xì)胞及組織對隨后更嚴(yán)重缺血事件的抵抗力[3]。在腦小血管疾病中,微血管病變導(dǎo)致的低灌注,可加速神經(jīng)退行性變、血腦屏障破壞和神經(jīng)炎癥。較低的認(rèn)知能力與較低的微血管灌注有關(guān)[4],白質(zhì)損傷負(fù)荷與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)[5]。本研究旨在分析RIPC是否能改善SIVD患者的認(rèn)知能力,以及對炎癥介質(zhì)和白質(zhì)損傷的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究為前瞻性隨機對照試驗,選取2019年1月—2021年1月在佳木斯市中心醫(yī)院診治的SIVD患者80例,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18~80歲;(2)認(rèn)知障礙主訴持續(xù)至少3個月;(3)根據(jù)文獻(xiàn)[6]《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》的標(biāo)準(zhǔn)診斷為SIVD;(4)簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評分10~26分[7],蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表評分lt;26分[8],臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)評分1~2分[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)阿爾茨海默病和路易體癡呆等診斷為其他病因的癡呆,精神分裂癥或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)gt;17分;(2)嚴(yán)重失語癥或身體殘疾,使用多奈哌齊或美金剛等可能會影響認(rèn)知功能的藥物,以及其他原因不能完成認(rèn)知能力測試;(3)遺傳或炎癥引起的小血管疾病,以及納入前3個月內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)腦卒中;(4)惡性腫瘤、心功能或呼吸功能衰竭。所有患者按隨機數(shù)字表法分為治療組40例和對照組40例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署書面知情同意書。
1.2 方法
治療組給予RIPC治療,使用電動充氣自動控制裝置,在200 mmHg的壓力下進(jìn)行雙側(cè)上肢壓迫,持續(xù)5 min,然后再灌注5 min,每次5個循環(huán),2次/d,連續(xù)3個月。對照組給予安慰劑治療,在60 mmHg的壓力下進(jìn)行相同的過程,但該操作不會對上肢的血流造成限制。如患者感覺不適,可以隨時中止RIPC治療。在治療期間,兩組繼續(xù)服用標(biāo)準(zhǔn)藥物,包括抗血小板、抗高血壓、抗糖尿病、抗同型半胱氨酸和降血脂藥物。每次治療的數(shù)據(jù)均由RIPC設(shè)備記錄,研究人員定期觀察患者的治療依從性,持續(xù)治療3個月。只有每天的時間和次數(shù)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),治療才判定為合格。如果在治療過程中出現(xiàn)異常情況,研究人員將及時聯(lián)系患者家屬。如有必要,患者可以在家屬的幫助下完成治療。連續(xù)7 d沒有完成治療的患者被排除。
1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)
(1)通過認(rèn)知能力評估測試患者治療前后RIPC改善認(rèn)知效能,評估包括5個領(lǐng)域:記憶、語言、注意力、執(zhí)行功能和方向?;羝战鹚乖~語學(xué)習(xí)測驗修訂版(Hopkins verbal learning test-revised,HVLT-R)測試即時記憶能力,HVLT-R由12個名詞組成,每4個名詞來自1個語義類別?;颊咭悦?秒鐘1個名詞的速度閱讀列表,然后嘗試以任何順序自由地回憶能記住的名詞,得分為0~12分,重復(fù)名詞不扣分,自由回憶試驗重復(fù)兩次,總分為0~36分,分值越高代表記憶能力越好[10]。受控口頭詞語聯(lián)想測試(controlled oral word association test,COWAT)測試語言使用和流利性,在60 s的時間內(nèi)要求患者說出盡可能多地說出包含某一個字的詞語,每個詞語記1分,共測試3個字,記錄總分,分?jǐn)?shù)越高表示語言流暢性越好[11]。連線試驗A和B(trail making test,TMT-A和TMT-B)評估患者的注意力和執(zhí)行力,其中TMT-A評估注意力,TMT-B評估執(zhí)行力,根據(jù)要求按一定順序?qū)/B試驗中的數(shù)字/漢字連起來,分別記錄A/B試驗的完成時間,完成時間越長表示注意力/執(zhí)行力損傷越嚴(yán)重[12]。數(shù)字符號測試(symbol digit modalities test,SDMT)測試要求在90 s內(nèi)患者盡可能多地將特定的數(shù)字與給定的幾何圖形配對,每正確1個記1分,得分越高表示認(rèn)知功能越高[13]。線方向判斷(judgment of line orientation,JLO)檢查視覺空間處理,JLO由30組測試圖片和一張標(biāo)準(zhǔn)圖片組成,標(biāo)準(zhǔn)圖片由帶有數(shù)字1~11編號的線段呈扇形排列組成,每兩條線段之間的夾角均為18°。測試圖片由兩條不同長度和角度的線段組成,要求患者將測試圖片上的兩條線段與標(biāo)準(zhǔn)圖片對比,在標(biāo)準(zhǔn)圖片上指出與測試圖片的角度和位置相對應(yīng)的2條線段或說出標(biāo)準(zhǔn)圖片上相應(yīng)的編號。每正確判斷1條線段得0.5分,滿分30分,得分越高表示視空間功能越好[14]。(2)炎癥因子:采集患者肘前靜脈血液5 mL對血清高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP),白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)進(jìn)行分析。IL-6、TNF-α使用ELISA試劑盒,hs-CRP使用比濁免疫測定試劑盒,按照制造商的說明進(jìn)行評估。其他生化指標(biāo)用自動生化分析儀測定,試劑盒來自賽默飛世爾科技有限公司。(3)使用1.5 T磁共振儀(德國西門子)進(jìn)行腦部磁共振成像。病變檢測使用Cube FLAIR,腦容量計算使用BRAVO序列。使用三維擴散加權(quán)圖像測量白質(zhì)束完整性。提取白質(zhì)病變體積(white matter lesion volume,WMLV)、全腦白質(zhì)(whole-brain white matter,WBWM)和正常表現(xiàn)白質(zhì)(normal-appearing white matter,NAWM)的平均擴散指數(shù)。使用FMRIB 5.0軟件處理彌散張量成像(DTI)數(shù)據(jù),比較兩組平均擴散率(mean diffusivity,MD)和分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy,F(xiàn)A)。(4)觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.4 統(tǒng)計學(xué)處理
使用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)描述,組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)數(shù)據(jù)采用配對樣本t檢驗,計數(shù)資料采用率(%)描述,行字2檢驗分析。所有檢驗均為雙尾,以Plt;0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 兩組一般資料比較
共篩選出80例患者,6例病例因依從性差或失訪而被排除。最終治療組36例,對照組38例完成了試驗。兩組治療前一般資料及神經(jīng)精神評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),具有可比性,見表1、2。
2.2 兩組認(rèn)知能力結(jié)果比較
治療前兩組認(rèn)知能力測試差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),治療后,治療組HVLT-R評分、COWAT評分和JLO評分均高于治療前,且上述評分均高于對照組;治療組TMT-A、TMT-B時間均短于治療前,且均短于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。相比之下,治療后對照組僅在HVLT-R較治療前長、TMT-B較治療前短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。
2.3 兩組炎癥因子比較
兩組治療前血清hs-CRP、IL-6和TNF-α比較(Pgt;0.05),治療后治療組所有炎癥因子指標(biāo)均較治療前降低,且治療組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05),對照組治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表4。
2.4 兩組磁共振成像結(jié)果比較
兩組治療前后磁共振成像參數(shù)組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表5。
2.5 兩組不良反應(yīng)
所有患者均順利完成了治療。無靜脈淤血、出血等明顯不良反應(yīng)。在RIPC組中,只有1例患者出現(xiàn)輕微的皮膚反應(yīng),在壓力帶和皮膚之間加入一條毛巾后反應(yīng)消失。
3 討論
SIVD是常見的血管性癡呆類型,迄今為止還沒有有效的治療方法,緩解SIVD患者的認(rèn)知惡化在該病的治療中具有重要意義。多項研究顯示,腦小血管病與認(rèn)知障礙相關(guān)[15]。小血管疾病患者的腦灌注減少,微血管灌注和微結(jié)構(gòu)完整性降低,SIVD以腦小血管不完全閉塞或腔隙性梗死為特征,并伴有血腦屏障的破壞和炎癥的侵襲[16]。先前的研究表明,RIPC可通過穩(wěn)定斑塊、增加腦血流量、減少促炎因子釋放等途徑減少大面積動脈粥樣硬化性腦梗死的復(fù)發(fā)[17]。本研究表明,治療3個月后,治療組HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B和JLO較治療前和對照組治療后均有明顯改善,而對照組僅在HVLT-R和TMT-B較治療前有所改善,治療組的認(rèn)知表現(xiàn)改善比對照組更全面。說明RIPC不但可能對腦小血管疾病相關(guān)的輕度認(rèn)知障礙患者有效,還可以改善SIVD患者的視覺空間感知和空間定向能力,與之前的研究結(jié)果相似[18]。上述結(jié)果均表明,RIPC是一種有效的治療方法,可以延緩或改善與SIVD相關(guān)的認(rèn)知能力下降。
SIVD的致病機制包括分子炎癥、低灌注和結(jié)構(gòu)解剖網(wǎng)絡(luò)破壞等。血清hs-CRP和IL-6是SIVD中最常用的炎癥生物標(biāo)志物[19]。TNF-α促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[20]。有研究表明,血管性癡呆的風(fēng)險隨著hs-CRP的增加而增加,WMLV升高與認(rèn)知能力下降有關(guān)[21]。本研究顯示,治療后治療組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯改善,說明RIPC具有抗炎和增加腦血流量的作用。DTI已被用于檢測腦回路病變,并顯示出比WMLV更強的相關(guān)性,破壞纖維束方向性和白質(zhì)完整性的疾病表現(xiàn)為FA減少,MD增加[22]。本研究中未能顯示RIPC治療后白質(zhì)腦回路的任何影像學(xué)參數(shù)變化??赡苁怯捎谟^察期不夠長,無法檢測腦結(jié)構(gòu)的變化所致。本研究中涉及的WMLV和DTI等影像學(xué)標(biāo)記物在RIPC治療后沒有顯示出顯著差異,因此應(yīng)進(jìn)一步研究更多的生物標(biāo)記物以預(yù)測和評估SIVD的治療效果。本研究中,在3個月的評估期內(nèi)對照組的認(rèn)知功能沒有明顯下降。而且甚至在HVLT-R和TMT-B領(lǐng)域有所改善。這可能與以下因素有關(guān):(1)藥物聯(lián)合治療減少了缺血性事件的發(fā)生,延緩了認(rèn)知障礙的進(jìn)展;(2)SIVD處于緩慢進(jìn)展階段,可能需要更長的時間來檢測顯著的認(rèn)知下降;(3)60 mmHg的壓力也可能具有輕度缺血調(diào)節(jié)作用。
本研究患者數(shù)量較少,雖然排除了其他原因的癡呆患者,但不能完全排除混合型癡呆。其次觀察期較短,生物標(biāo)志物水平和影像學(xué)標(biāo)志物的變化并不顯著,還需要大樣本長隨訪的研究進(jìn)行驗證。綜上所述,RIPC可在一定程度上改善SIVD患者的認(rèn)知功能,且無明顯不良反應(yīng)。
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