【摘要】 目的：探討維得利珠單抗聯(lián)合美沙拉秦對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群及炎癥因子的影響。方法：回顧性分析贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2021年6月—2022年6月72例中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床資料，按照治療方法分為美沙拉秦組（n=34）和聯(lián)合用藥組（n=38），美沙拉秦組給予美沙拉秦，聯(lián)合用藥組在美沙拉秦組的基礎(chǔ)上加用維得利珠單抗。比較兩組臨床療效、腸道菌群、炎癥因子及氧化應(yīng)激水平。結(jié)果：聯(lián)合用藥組總有效率（92.11％）高于美沙拉秦組（70.59％），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組各腸道菌群指標(biāo)、炎癥因子及氧化應(yīng)激水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌較治療前均升高，且聯(lián)合用藥組的乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于美沙拉秦組，兩組腸球菌較治療前均降低，且聯(lián)合用藥組的腸球菌低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，兩組各炎癥因子較治療前均降低，且治療后聯(lián)合用藥組的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，兩者氧化應(yīng)激水平較治療前均有所改善，且治療后聯(lián)合用藥組的超氧化物歧化酶（SOD）高于美沙拉秦組，丙二醛及過氧化脂質(zhì)（LPO）均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：維得利珠單抗聯(lián)合美沙拉秦可以有效治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，顯著改善腸道菌群，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 維得利珠單抗 美沙拉秦 腸道菌群 炎癥因子 氧化應(yīng)激

The Effect of Vedilizumab Combined with Mesalazine on Intestinal Flora and Inflammatory Factors in Patients with Moderate to Severe Ulcerative Colitis/ZOU Lingting， FAN Lin， MENG Fan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-045

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Vedilizumab combined with Mesalazine on intestinal flora and inflammatory factors in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Method： Clinical data of 72 patients with moderate to severe ulcerative colitis in the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University from June 2021 to June 2022 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods， they were divided into Mesalazine group （34 cases） and combination group （38 cases）. The Mesalazine group was given Mesalazine， and the combination group was given Vedilizumab on the basis of the Mesalazine group. The clinical efficacy， intestinal flora， inflammatory factors and oxidative stress levels were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combination group （92.11%） was higher than that of the Mesalazine group （70.59%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in intestinal flora indexes， inflammatory factors and oxidative stress levels between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the lactobacillus and bifidobacterium in both groups were higher than those before treatment， and the lactobacillus and bifidobacterium in the combination group were higher than those in the Mesalazine group， the enterococcus in both groups were decreased than those before treatment， and the enterococcus in the combination group was lower than that in the Mesalazine group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the inflammatory factors of the two groups were decreased， and the levels of TNF-α， IL-8 and hs-CRP in the combination group were lower than those in the Mesalazine group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of oxidative stress in both groups were improved， and the SOD in the combination group was higher than that in the Mesalazine group， and the malondialdehyde and LPO were lower than those in the Mesalazine group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Vedilizumab combined with Mesalazine can effectively treat patients with moderate to severe ulcerative colitis， significantly improve intestinal flora， reduce oxidative stress and inflammatory reaction.

[Key words] Vedilizumab Mesalazine Intestinal flora Inflammatory factors Oxidative stress

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.010

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是結(jié)腸炎最為常見的一種，病變主要局限于黏膜和黏膜下層，主要發(fā)生于直腸和左半結(jié)腸，嚴(yán)重者可累積全結(jié)腸。其不僅病程漫長(zhǎng)，而且極易反復(fù)發(fā)作，患者因常吃一些刺激性的食物，從而引起發(fā)作，病發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)血性腹瀉、便血、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重影響患者的工作和生活[1-2]。美沙拉秦作主要藥理作用是對(duì)腸壁炎癥的抑制作用，是通過抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯的形成，從而對(duì)腸黏膜的炎癥起到顯著的抑制作用，其屬于劑量依賴性，抑制前列腺的合成，對(duì)發(fā)炎的腸壁結(jié)締組織效用尤佳[3-4]。維得利珠單抗通過阻止體內(nèi)某些天然物質(zhì)（整聯(lián)蛋白）的作用而起作用。這有助于減少腸道腫脹（炎癥），減輕癥狀，并可以減緩或阻止這些腸道疾病的損害。有研究表明，其可以緩解UC[5]。鑒于此，本研究回顧性分析贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2021年6月—2022年6月的中重度UC患者72例，探討維得利珠單抗聯(lián)合美沙拉秦對(duì)中重度UC患者腸道菌群及炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2021年6月—2022年6月的中重度UC患者72例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）均為首次發(fā)??；（3）病變程度為中重度。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠婦女；（2）重大疾??；（3）對(duì)本研究藥物過敏；（4）合并其他腸道疾病。按照治療方法分為美沙拉秦組（n=34）和聯(lián)合用藥組（n=38）。該研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

美沙拉秦組給予美沙拉秦（生產(chǎn)廠家：上海愛的發(fā)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143164，規(guī)格：0.5 g）口服，1 g/次，4次/d。聯(lián)合用藥組在美沙拉秦組的基礎(chǔ)上加用注射用維得利珠單抗（生產(chǎn)廠家：日本武田制藥株式會(huì)社，注冊(cè)證號(hào)：S20200006，規(guī)格：300 mg/瓶）治療，300 mg/次，30 min內(nèi)輸注完畢，于患者入院后的第1天、第2周、第6周各靜脈輸注1次，隨后第8周輸注1次。兩組均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。臨床治愈：癥狀完全消失（癥狀包括腹痛、腹瀉及黏液膿血便等），且經(jīng)結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常；顯效：癥狀有所改善，且檢查結(jié)果為輕度炎癥反應(yīng)；有效：癥狀稍有好轉(zhuǎn)但效果不明顯；無(wú)效：癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)且床癥狀加重，經(jīng)檢查腸黏膜狀態(tài)無(wú)任何改善[7]?？傆行?（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腸道菌群指標(biāo)。治療前后采集0.5 g患者的新鮮糞便，經(jīng)稀釋后將其接種在培養(yǎng)基中，對(duì)乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌水平進(jìn)行檢測(cè)。（3）炎癥因子。治療前后采集5 mL患者的空腹靜脈血，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)。（4）氧化應(yīng)激水平。治療前后采集患者靜脈血，冰箱冷藏（4℃），后將凝集后的血液進(jìn)行離心處理，丙二醛及過氧化脂質(zhì)（LPO）水平采用硫代巴比妥酸法進(jìn)行檢測(cè)（試劑盒均購(gòu)為昆明賽諾制藥有限公司）；超氧化物歧化酶（SOD）水平采用分光光度法進(jìn)行檢測(cè)（儀器為羅氏cobas c720全自動(dòng)生化分析儀，儀器及試劑盒均為瑞士羅氏公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（％）表示，行字²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

美沙拉秦組：男19例，女15例；年齡30～75歲，平均（41.58±6.43）歲；病程6個(gè)月～7年，平均（3.48±0.45）年；聯(lián)合用藥組：男22例，女16例；年齡32～78歲，平均（42.09±6.02）歲；病程7個(gè)月～7年，平均（3.53±0.41）年。兩組各項(xiàng)一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

聯(lián)合用藥組總有效率（92.11％）高于美沙拉秦組（70.59％），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=5.615，P=0.018），見表1。

2.3 兩組腸道菌群指標(biāo)比較

治療前，兩組各腸道菌群指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌較治療前均升高，且聯(lián)合用藥組的乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于美沙拉秦組，兩組腸球菌較治療前均降低，聯(lián)合用藥組低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組各炎癥因子比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組各炎癥因子較治療前均降低，且聯(lián)合用藥組的TNF-α、IL-8及hs-CRP均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組各氧化應(yīng)激水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩者各氧化應(yīng)激水平較治療前均有所改善，且聯(lián)合用藥組SOD高于美沙拉秦組，丙二醛及LPO均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

3 討論

有研究證實(shí)維多珠單抗（維得利珠單抗）可以治療中重度UC[8]。彭云花等[9]在研究中已經(jīng)證實(shí)美沙拉嗪（美沙拉秦）可以治療中重度UC。而潘春生等[10]研究已經(jīng)證實(shí)，維多珠單抗（維得利珠單抗）聯(lián)合美沙拉嗪（美沙拉秦）可以有效治療中重度UC患者。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的總有效率92.11％高于美沙拉秦組70.59％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)果表明，聯(lián)合使用維得利珠單抗和美沙拉秦可以有效治療中重度UC患者。

炎癥性腸病是一種病因未明的腸道炎性疾病，UC是腸道黏膜和黏膜下層的炎癥性疾病。有研究表明，炎癥性腸病與腸道微生物息息相關(guān)。腸道菌群失調(diào)是指腸道內(nèi)的細(xì)菌混亂，某些細(xì)菌增多，某些細(xì)菌減少，從而引起一系列的臨床癥狀。腸道菌群的失調(diào)是由于炎癥的因素時(shí)，會(huì)使黏膜屏障的功能受到損害，進(jìn)而導(dǎo)致腸道的黏膜損傷[11-12]。維多珠單抗（維得利珠單抗）是特異性靶向α4 β7整合素的人源化單克隆抗體，其可以抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕腸黏膜的損傷[13-14]。而美沙拉嗪（美沙拉秦）亦可以減輕炎癥對(duì)腸道黏膜的損傷，從而改善腸道功能[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合用藥組的乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于美沙拉秦組，而腸球菌低于美沙拉嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，兩者炎癥因子較治療前均降低，且聯(lián)合用藥組的TNF-α、IL-8及hs-CRP均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)果表明，聯(lián)合使用維得利珠單抗和美沙拉秦可以改善腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)。

有研究表明，UC的發(fā)病與過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[16]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。當(dāng)體內(nèi)自由基多于抗氧化劑時(shí)，通常會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。當(dāng)自由基和抗氧化劑的水平失衡時(shí)，自由基會(huì)與人體細(xì)胞發(fā)生化學(xué)結(jié)合。自由基非常不穩(wěn)定，幾乎可以與任何其他類型的分子發(fā)生反應(yīng)。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，其為導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵原因之一。通過清除或減少氧自由基的產(chǎn)生，可以降低氧化應(yīng)激作用對(duì)身體的不良影響[17-18]。維多珠單抗（維得利珠單抗）是一種新型整合素拮抗劑，適用于腸道疾病的治療。其具有增強(qiáng)清除自由基的作用，當(dāng)其與美沙拉秦結(jié)合后，對(duì)抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用可進(jìn)一步增強(qiáng)[19-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩者氧化應(yīng)激水平較治療前均有所改善，且聯(lián)合用藥組的SOD高于美沙拉秦組，丙二醛及LPO均低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)果表明，聯(lián)合使用維得利珠單抗和美沙拉秦可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，維得利珠單抗聯(lián)合美沙拉秦可以有效治療中重度UC患者，顯著改善腸道菌群，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

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