【摘要】 目的：探討重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體對類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）臨床療效及骨代謝的影響。方法：選取2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院就診并確診RA患者60例，按隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，各30例。治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松治療，對照組采用甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松治療。于治療前和治療3、6個月檢測兩組患者機體的C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、骨鈣素（OC）、骨密度，評估兩組患者的視覺模擬評分法（VAS）評分、Sharp評分及安全性。結(jié)果：兩組治療3、6個月的C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05）。兩組治療3、6個月的OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月OC均高于對照組（Plt;0.05）；兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組治療3、6個月的Sharp評分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05）。治療組不良事件發(fā)生率雖高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應(yīng)蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評分，且不會增加不良事件的發(fā)生，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體 類風濕關(guān)節(jié)炎 骨代謝

Effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on Clinical Efficacy and Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis/GE Hongliang， XIE Jie， LIU Yuwen， HU Jiankang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on the clinical efficacy and bone metabolism in rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 60 patients diagnosed with RA in Pingxiang People's Hospital from August 2019 to March 2022 were selected and divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 patients in each group. The treatment group was treated with Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody + Methotrexate + stable dose Prednisone， while the control group was treated with Methotrexate + stable dose Prednisone. The C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sediment， osteocalcin （OC） and bone mineral density of the two groups were detected before treatment and 3 and 6 months after treatment， visual analogue scale （VAS） score， Sharp score and safety of the two groups were evaluated. Result： After 3 and 6 months of treatment， the C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sedimentation rate and VAS scores in two groups were significantly lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the above indexes in the treatment group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. The OC of 3 and 6 months after treatment in both groups were higher than those before treatment （Plt;0.05）， and the OC of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were higher than those of control group （Plt;0.05）. There were no significant differences in femoral neck bone mineral density before and after treatment between the two groups and within two groups （Pgt;0.05）. Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the two groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The incidence of adverse events in the treatment group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody can effectively reduce the levels of C reactive protein， rheumatoid factor and erythrocyte sink in RA patients， relieve their pain， increase OC， reduce Sharp score， and do not increase the occurrence of adverse events， with high safety.

[Key words] Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody Rheumatoid arthritis Bone metabolism

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.005

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性自身免疫性疾病，以對稱性多關(guān)節(jié)受累和慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床特征，其病機尚不清楚。RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍和全身骨質(zhì)侵蝕和骨質(zhì)疏松，隨著疾病進展，可能導(dǎo)致骨折[1]。臨床治療一般采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素治療會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，影響RA患者的生活質(zhì)量[2]。骨代謝指標的變化通常先于全身性骨質(zhì)疏松和局部關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。闡明骨代謝指標變化的機制對預(yù)防和減輕骨丟失至關(guān)重要[3]。腫瘤壞死因子抑制劑對傳統(tǒng)抗風濕藥物療效差的RA患者有顯著療效，但仍有30%左右的患者因療效差、耐藥或不良反應(yīng)而終止治療[4]。白細胞介素-6（IL-6）是一種關(guān)鍵的促炎因子，在患者的血液和關(guān)節(jié)滑液中高度表達。其在激活免疫系統(tǒng)、破壞關(guān)節(jié)軟骨和全身癥狀中發(fā)揮重要作用，特異性地結(jié)合可溶性IL-6受體以阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IL-6活性[5]。重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體是一種重要的生物制劑。與傳統(tǒng)類風濕藥相比，其可直接影響疾病相關(guān)炎癥因子。從而快速有效地緩解患者的臨床癥狀，抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞[6]。本研究通過觀察重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體治療RA的臨床效果及對骨代謝的影響，為RA的治療提供越來越積極的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院就診并確診RA患者60例。納入標準：（1）18歲≤年齡≤70歲；（2）篩選期腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥6個（基于66個關(guān)節(jié)計數(shù)）和壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)≥6個（基于68個關(guān)節(jié)計數(shù)）；如同一關(guān)節(jié)既有腫脹又有壓痛，則此關(guān)節(jié)同時納入腫脹關(guān)節(jié)和壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)（人工關(guān)節(jié)除外）；（3）篩選期C反應(yīng)蛋白≥4 mg/L或血沉≥28 mm/h。排除標準：（1）既往病史或現(xiàn)病史中有RA外的炎性關(guān)節(jié)疾病，伴RA繼發(fā)干燥綜合征；（2）存在其他系統(tǒng)性自身免疫性疾?。唬?）存在未經(jīng)控制的疾病狀態(tài)。按隨機數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對照組，各30例，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法

治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體注射液（生產(chǎn)廠家：北京偉德杰生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：206Mab/20220402或206MabF20220402或B2110B01，規(guī)格：每支60 mg/3 mL），靜脈滴注60～90 min，每4周給藥一次，按照體重計算用藥量。甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）口服，一次5 mg，1次/d，每周1、2次。潑尼松（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg），口服，一次5 mg，10 mg/d。對照組采用甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松，甲氨蝶呤和潑尼松用法用量同治療組。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）分別抽取兩組患者清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，高速離心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待測，于治療前和治療3、6個月比較C反應(yīng)蛋白（采用定量法）、類風濕因子（采用膠乳凝集試驗）、血沉（采用魏氏法）、視覺模擬評分法（VAS）評分（采用0～10分目視模擬標尺法）。（2）分別于治療前和治療3、6個月，采用放免法測量骨鈣素（OC）、采用BMD-A1超聲骨密度檢測儀測量兩組患者股骨頸的骨密度。（3）于治療前和治療3、6個月拍攝雙手腕數(shù)值化X線片，由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師用改良Sharp評分標準盲法計算Sharp總評分，評價部位包括患者雙手腕，關(guān)節(jié)間隙狹窄評分共包括15個區(qū)域（手近側(cè)指間+掌指+3～5腕掌+多角骨-舟骨+頭狀骨-舟骨+橈舟關(guān)節(jié)），每個區(qū)域評分0～4分；骨侵蝕評分包括16個區(qū)域（手近側(cè)指間關(guān)節(jié)+掌指關(guān)節(jié)第1掌骨基底部+舟骨+月骨+多角骨+尺橈骨遠端），每個區(qū)域評分0～5分。Sharp評分為上述兩項評分之和。（4）安全性評價：定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、自身及抗結(jié)核抗體、乙肝病毒5項等并記錄不良事件發(fā)生情況，以觀察用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料采用（x±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分比較

治療前，兩組C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療3、6個月，兩組C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組骨代謝指標比較

兩組治療前OC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個月OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月OC均高于對照組（Plt;0.05），但兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 兩組Sharp評分比較

治療前，兩組Sharp評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個月Sharp評分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組安全性比較

兩組均未發(fā)生視力下降、肝功能損害、呼吸道感染、急性腸炎。治療組不良事件發(fā)生率雖高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.450，P=0.117），見表5。

3 討論

C反應(yīng)蛋白不僅是一種急性期反應(yīng)蛋白，也是一種免疫調(diào)節(jié)因子。當許多疾病發(fā)生時，如組織受損、癌變、心血管梗死和感染等，其水平會上升，并能與淋巴細胞表面的C反應(yīng)蛋白受體結(jié)合[7]。因此，在炎癥反應(yīng)期間其水平也會升高。C反應(yīng)蛋白不受紅白細胞、血脂和年齡等的影響，可作為感染的良好診斷指標[8]。類風濕因子最初用于RA的診斷，但在癌癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的存在下，類風濕因子的水平也會增加，因此將類風濕因子水平作為診斷RA的唯一標準，很容易出現(xiàn)誤診，從而延誤病情，錯過最佳治療時機[9]。血沉升高表明機體或組織處于病理狀態(tài)，此指標被廣泛用于一些癌癥、炎癥、感染等疾病活動度的鑒別診斷[10]。本研究中，治療前兩組C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分中差異不大；治療3、6個月，兩組C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05），提示重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低了C反應(yīng)蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解疼痛。

RA因成骨細胞功能受損，致局部新骨形成缺陷。當前認為Wnt信號通路在發(fā)病機制中起著重要作用，即RA-κB受體激活因子（RANK）及其配體（RANKL）系統(tǒng)。股骨頸骨密度主要由成骨細胞合成，是RANKL的阻斷受體，可阻斷其與RANK結(jié)合，抑制破骨細胞增殖。影響體內(nèi)破骨細胞激活的大多數(shù)調(diào)控都匯聚到RANK和RANKL途徑。RANKL/RANK系統(tǒng)在RA骨質(zhì)破壞中起著非常重要的作用[11]。OC是最豐富的骨非膠原蛋白，由成骨和肥大細胞合成。其作用尚未完全確定。OC水平可間接反映成骨細胞活性，反映骨代謝狀況。OC廣泛用于骨疾病的臨床診斷。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清OC水平可反映患者的病情進展[12]。

研究表明，RA與炎癥細胞浸潤和滑膜血管增生有關(guān)，其中炎癥細胞釋放的IL-6可致滑膜細胞和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)受損。在RA患者中，中性粒細胞分泌蛋白水解酶并產(chǎn)生活性自由基，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，而IL-6則與其膜受體結(jié)合，使其發(fā)揮作用[13]。本研究中，治療組患者在使用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體后，股骨頸骨密度未改善，很可能與治療時間太短有關(guān)。

Sharp評分作為評價RA病情和關(guān)節(jié)破壞的重要指標，受臨床醫(yī)生和科研的重視，Grosse等[14]納入108例RA患者，Sharp評分由兩個或三個不知情的讀者評估（以防不一致），對6個雙側(cè)關(guān)節(jié)的侵蝕進行評分，采用四點量表計算Sharp評分。結(jié)果Pearson相關(guān)性良好（r=0.68，Plt;0.05），Sharp評分似乎是評估RA侵蝕性損傷的有價值工具。在本研究中，治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05），文獻[15]評估了90例RA患者在104周內(nèi)接受連續(xù)或劑量調(diào)整英夫利昔單抗治療的臨床反應(yīng)和影像學(xué)結(jié)果。在放射學(xué)評估中，Sharp評分的平均變化也顯著降低。藥物安全性方面，本研究顯示治療組的主要不良事件為4例注射部位局部反應(yīng)，局部反應(yīng)均較輕，無需處理和停藥。筆者認為失眠可能與使用的藥物無關(guān)，繼續(xù)用藥不良事件在治療期間自行消退，白細胞降低為一過性的。

原因分析，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體治療后，可在體內(nèi)快速與IL-6結(jié)合，使其失活，阻斷IL-6細胞表面受體的相互作用，產(chǎn)生抗炎作用。其是一種用于治療RA的抗體藥物，可顯著改善患者的相關(guān)臨床癥狀，促進患者康復(fù)，對疾病治療具有重要意義[16-18]。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體是一種新型的臨床研究生物制劑，能很好地治療RA。該藥使用后能迅速控制炎性物質(zhì)，阻斷關(guān)節(jié)骨的破壞，有效緩解疾病[19]。該藥不良反應(yīng)小，不經(jīng)胃腸道吸收，胃腸道不良反應(yīng)小。由于RA是一種慢性病，長期用藥的安全有效性非常關(guān)鍵，不能僅通過3或6個月的試驗來確定，因此，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應(yīng)蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評分，且不會增加不良事件的發(fā)生，安全性較高。

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