【摘要】 目的：探究尿素氮（BUN）、白細胞介素-6（IL-6）對急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的預測價值。方法：本研究采用前瞻性研究方法，納入2019年4月—2021年1月南昌大學第二附屬醫(yī)院100例急性左心衰竭患者為研究對象，患者均接受呋塞米利尿治療。于治療前檢測血清BUN、IL-6水平，并記錄患者接受呋塞米利尿治療期間利尿劑抵抗發(fā)生情況并分組。設計患者基線資料調(diào)查表，統(tǒng)計并記錄研究所需資料，將可能的因素納入，重點分析血清BUN、IL-6水平與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的關系，并探究上述指標對其利尿劑抵抗發(fā)生的預測價值。結果：治療期間，100例急性左心衰竭呋塞米治療患者發(fā)生利尿劑抵抗31例，占比31.00%。發(fā)生組治療前血清BUN、IL-6水平均高于未發(fā)生組（Plt;0.05）；發(fā)生組合并低鉀血癥占比高于未發(fā)生組（Plt;0.05）；組間其他一般基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。經(jīng)logistic回歸分析，結果顯示，血清BUN水平高、血清IL-6水平高、合并低鉀血癥與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生有關（Plt;0.05）。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，結果顯示，血清BUN、IL-6及聯(lián)合預測急性左心衰竭呋塞米治療患者發(fā)生利尿劑抵抗的曲線下面積（AUC）均≥0.7，均有一定的預測價值，其中聯(lián)合預測價值最高。結論：血清BUN水平高、血清IL-6水平高與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生有關，于治療前聯(lián)合檢測血清BUN、IL-6水平可用于預測其利尿劑抵抗發(fā)生風險。

【關鍵詞】 急性左心衰竭 呋塞米 利尿劑抵抗 尿素氮 白細胞介素-6

Prediction of Diuretic Resistance in Patients with Acute Left Heart Failure Treated with Furosemide by Changes of Urea Nitrogen and Interleukin-6/LIAO Chunyao. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： -131

[Abstract] Objective： To explore the predictive value of urea nitrogen （BUN） and interleukin-6 （IL-6） in the occurrence of diuretic resistance in patients with acute left heart failure treated with Furosemide. Method： The prospective study method was adopted in this study. A total of 100 patients with acute left heart failure in the Second Affiliated Hospital of Nanchang University from April 2019 to January 2021 were enrolled in the study. All patients received Furosemide treatment. Serum BUN and IL-6 levels were detected before treatment， and the occurrence of diuretic resistance during furosemide treatment was recorded and grouped. A patient baseline data questionnaire was designed to collect and record the data needed for the study. Possible factors were included. The relationship between serum BUN， IL-6 levels and the occurrence of diuretic resistance in patients with acute left heart failure treated with Furosemide was emphatically analyzed， and the predictive value of the above indicators on the occurrence of diuretic resistance was explored. Result： During the treatment period， diuretic resistance occurred in 31 of 100 patients with acute left heart failure treated with Furosemide， accounting for 31.00%. The serum BUN and IL-6 levels in the occurrence group were higher than those in the non occurrence group before treatment （Plt;0.05）. The proportion of hypokalemia in the occurrence group was higher than that in the non occurrence group （Plt;0.05）. There were no significant differences in other general baseline data between the two groups （Pgt;0.05）. The logistic regression analysis showed that high serum BUN level， high serum IL-6 level and hypokalemia were associated with diuretic resistance in patients with acute left heart failure treated with Furosemide （Plt;0.05）. The ROC curve was drawn. The receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn， and the results showed that the area under the curve （AUC） of serum BUN， IL-6 and their combination to predict diuretic resistance in patients with acute left heart failure treated with Furosemide were all ≥0.7， which had certain predictive value， and the combined predictive value was the highest. Conclusion： High levels of serum BUN and IL-6 are associated with the occurrence of diuretic resistance in patients with acute left heart failure treated with Furosemide. The combined detection of serum BUN and IL-6 levels before treatment can be used to predict the risk of diuretic resistance.

[Key words] Acute left heart failure Furosemide Diuretic resistance Urea nitrogen Interleukin-6

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.029

急性左心衰竭是由于心臟瓣膜疾病、心肌損害、心律失常等導致心臟在短時間內(nèi)發(fā)生衰竭，呋塞米作為一種強效利尿藥物，對減輕急性左心衰竭患者水鈉潴留，緩解其呼吸困難具有良好的療效[1-2]。但在臨床上，心力衰竭患者長期或短期使用利尿劑，均有可能在減輕水腫的治療目標尚未達到前，出現(xiàn)利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，即利尿劑抵抗[3-4]。若能夠精準識別急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的相關指標，則可為患者利尿劑抵抗預防治療提供循證依據(jù)，改善患者預后。臨床研究指出，心力衰竭患者腎功能損傷及機體循環(huán)血量不足是引起利尿劑吸收減弱以致利尿劑抵抗的重要原因[5-6]。血尿素氮（BUN）是血漿中除蛋白質以外的一種含氮化合物，臨床主要將其作為判斷腎小球濾過功能的指標[7-8]。白細胞介素-6（IL-6）是一種可由免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)合成并分泌的促炎因子，在加速心力衰竭患者炎性反應和血管內(nèi)皮損傷進程中扮演重要角色[9-10]。因此，推測血清BUN、IL-6在急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗預測中存在應用價值。鑒于此，本研究納入100例急性左心衰竭患者為研究對象，旨在探究血清BUN、IL-6對急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為一項前瞻性研究，經(jīng)南昌大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，納入2019年4月—2021年1月醫(yī)院100例急性左心衰竭患者。（1）納入標準：①急性左心衰竭符合文獻[11]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中的診斷標準，且經(jīng)體格檢查、影像學檢查證實；②患者入院前6個月內(nèi)未接受過冠脈搭橋或冠脈支架植入；③首次發(fā)病，年齡≥18歲；④有急性左心衰竭明確病因并接受呋塞米利尿治療。（2）排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并傳染性疾病或全身免疫性疾??；③急、慢性肝、腎功能不全；④近1個月內(nèi)服用激素類藥物或抗生素類藥物。患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 利尿劑抵抗判定 入院后靜脈注射呋塞米注射液（生產(chǎn)廠家：云南白藥集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H53020033，規(guī)格：2 mL︰20 mg）40 mg/次，每8小時1次，共2次。當患者應用呋塞米80 mg后其胸悶、氣短等水鈉潴留癥狀無明顯改善，且24 h內(nèi)尿鈉濃度lt;50 mmol/L，則判定為利尿劑抵抗[7]。

1.2.2 血清BUN、IL-6檢測 于治療前采集患者空腹外周肘靜脈血5 mL，常規(guī)取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清BUN、IL-6水平。試劑盒均購自上海通蔚實業(yè)有限公司。

1.2.3 一般基線資料收集 設計患者基線資料調(diào)查表，重點統(tǒng)計包括：年齡、性別（男、女）、體重指數(shù)（BMI，18.5 kg/m2≤BMIlt;24.0 kg/m2為正常，24.0 kg/m2≤BMIlt;28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖）、合并基礎疾病情況[高血壓（是、否，收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg判定為高血壓）、糖尿?。ㄊ?、否，患者臨床表現(xiàn)為多飲、多尿、多食、體重下降癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L、葡萄糖負荷試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L判定為糖尿?。⑽鼰熓罚ㄓ?、無）、酗酒史（有、無）、治療前合并低鉀血癥（是、否，血鉀離子濃度lt;3.5 mmol/L判定為低鉀血癥）、治療前合并低蛋白血癥（是、否，血清總蛋白lt;60 g/L或白蛋白lt;35 g/L判定低蛋白血癥）]。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，以（x±s）表示正態(tài)分布的計量資料，采用t檢驗；以率（%）表示計數(shù)資料，采用字²檢驗，采用logistic回歸分析檢驗急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，得到曲線下面積（AUC），分析BUN、IL-6對急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的預測價值，AUClt;0.5表示無價值，0.5≤AUClt;0.7預測價值較低，0.7≤AUClt;0.9預測價值中等，AUC≥0.9預測價值高。雙側檢驗水準α=0.05。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 利尿劑抵抗發(fā)生情況

治療期間，100例急性左心衰竭呋塞米治療患者發(fā)生利尿劑抵抗31例，占比31.00%（31/100），未發(fā)生利尿劑抵抗69例，占比69.00%（69/100）。

2.2 兩組一般基線資料、血清BUN、IL-6水平比較

發(fā)生組治療前血清BUN、IL-6水平均高于未發(fā)生組（Plt;0.05）；發(fā)生組合并低鉀血癥占比高于未發(fā)生組（Plt;0.05）；組間其他一般基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.3 利尿劑抵抗影響因素

以急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生情況作為應變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），將血清BUN、血清IL-6、合并低鉀血癥作為自變量，經(jīng)logistic回歸分析，結果顯示，血清BUN水平高、血清IL-6水平高、合并低鉀血癥與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生有關（Plt;0.05），見表2。

2.4 血清BUN、IL-6對急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生的預測價值

以急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生情況作為狀態(tài)變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），納入血清BUN、血清IL-6作為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示，血清BUN、IL-6及聯(lián)合預測急性左心衰竭呋塞米治療患者發(fā)生利尿劑抵抗的AUC均≥0.7，均有一定的預測價值，其中聯(lián)合預測價值最高，見表3，圖1。

3 討論

急性左心衰竭的病理生理基礎為左心室瓣膜性急性反流，舒張末壓迅速升高或心臟收縮力突然嚴重減弱，心排血量急劇減少，患者大多數(shù)存在水鈉潴留問題。利尿劑是目前改善心力衰竭所致的體液潴留的可靠藥物，其中袢利尿劑呋塞米利尿治療效果前而短暫，臨床應用最為廣泛[12-13]。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，部分患者在使用足劑量利尿劑后仍無法解除胸悶、氣短等水鈉潴留癥狀，而利尿劑抵抗與急慢性心力衰竭患者預后存在緊密聯(lián)系，出現(xiàn)利尿劑抵抗多提示患者預后較差[14-15]。因此，對急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗進行早期預測，是保證心力衰竭藥物治療取得成功的重要舉措。

現(xiàn)代醫(yī)學研究指出，利尿劑與血漿中的蛋白質結合所形成的結合體是通過腎小管分泌到腎小管液中發(fā)生作用，人體腎功能損傷及機體血管對利尿劑吸收減弱是在利尿劑發(fā)生機制中具有重要地位[16-17]。BUN由腎小球過濾排出，是反映人體腎功能的主要指標，在腎功能不全失代償時，其水平會異常升高。IL-6可促進炎癥細胞的浸潤及炎癥介質的分泌，在急性心力衰竭病理和生理活動中發(fā)揮著多種作用，其水平異常和過度分泌會導致機體出現(xiàn)嚴重的炎癥反應，影響機體對治療藥物的利用率。由此，推測血清BUN、IL-6可用于預測急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗風險。

本研究經(jīng)logistic回歸分析顯示，血清BUN水平高、血清IL-6水平高與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生有關。其原因可能在于，血清BUN水平與心力衰竭患者腎功能下降及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活關系密切，其水平異常升高會增加近端小管的水鈉潴留程度，進而增加利尿劑抵抗發(fā)生風險；同時BUN是反映體內(nèi)循環(huán)性有機酸水平的重要指標，其水平異常升高會阻礙甚至阻斷有機酸離子轉運體將利尿劑轉運至腎小管細胞中，進一步減少呋塞米在功能部位發(fā)揮作用，使患者利尿劑抵抗發(fā)生率增加[18-19]。IL-6主要參與機體的創(chuàng)傷愈合和炎性反應，其濃度大幅提高會使機體釋放內(nèi)源性致熱源，加速初始細胞分化、刺激活化B細胞增殖并分泌抗體，刺激炎癥細胞及多種炎癥介質共同參與全身炎癥反應過程，逐級放大機體炎癥反應，導致組織細胞缺血缺氧、代謝紊亂、功能障礙，造成心腎功能進行性惡化，繼而導致患者對利尿劑的吸收減弱，利尿劑達閾值時間延長，引起利尿劑抵抗[20]。

為進一步明確血清BUN、IL-6在急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗中的預測價值，本研究繪制ROC曲線圖，結果顯示，血清BUN、IL-6及聯(lián)合預測急性左心衰竭呋塞米治療患者發(fā)生利尿劑抵抗的AUC均≥0.7，其中聯(lián)合預測價值最高，這證實聯(lián)合檢測血清BUN、IL-6可用于預測急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生風險。對此，建議在急性左心衰竭患者治療前聯(lián)合檢測血清BUN、IL-6來預測患者呋塞米治療患者利尿劑抵抗風險。同時也可以BUN、IL-6為治療靶點，指導制定早期干預及治療措施來降低患者利尿劑抵抗風險，改善其預后。

綜上所述，血清BUN、IL-6水平高與急性左心衰竭呋塞米治療患者利尿劑抵抗發(fā)生關系密切，治療前聯(lián)合檢測患者血清BUN、IL-6水平可用于預測其利尿劑抵抗發(fā)生風險。

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