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        不同劑量的依非韋倫對體重<55 kg的HIV成人感染者的療效對比研究

        2023-12-31 00:00:00羅飛兵袁亮熊永萍吳江燕
        中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2023年25期

        【摘要】 目的:探討不同劑量的依非韋倫(Efavirenz,EFV)對體重lt;55 kg的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)成人感染者的療效。方法:選取2020年1月—2021年1月豐城市人民醫(yī)院收治的體重lt;55 kg的60例HIV成人感染者為研究對象,將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組,各30例。兩組均采用以EFV為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案治療,其中對照組EFV劑量為400 mg/d,試驗(yàn)組EFV劑量為300 mg/d。比較兩組治療效果、HIV病毒載量抑制情況、CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)變化情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果:治療48周后,兩組免疫學(xué)指標(biāo)有效率均為90.00%,病毒學(xué)指標(biāo)有效率對照組為93.33%,試驗(yàn)組為90.00%;治療96周后,兩組病毒學(xué)指標(biāo)有效率均為96.67%,免疫學(xué)指標(biāo)有效率對照組為96.67%,試驗(yàn)組為93.33%。治療48周后,兩組HIV病毒載量抑制率均為90.00%;治療96周后,兩組HIV病毒載量抑制率均為93.33%。兩組以上指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療16、48、96周后,兩組CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)均較治療前顯著升高(Plt;0.05),但各時間節(jié)點(diǎn)下兩組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療96周后,試驗(yàn)組血脂異常率顯著低于對照組(Plt;0.05)。試驗(yàn)組肝功能損害率、不良反應(yīng)總發(fā)生率均顯著低于對照組(Plt;0.05)。結(jié)論:不同劑量的EFV治療體重lt;55 kg的HIV成年感染者的效果相當(dāng),在抑制HIV病毒載量和重建免疫功能上效果相似,且EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后,不良反應(yīng)顯著減少。

        【關(guān)鍵詞】 依非韋倫 人類免疫缺陷病毒 病毒載量 體重

        Comparative Study on the Efficacy of Different Doses of Efavirenz in HIV-infected Adults with Body Weight lt;55 kg/LUO Feibing, YUAN Liang, XIONG Yongping, WU Jiangyan. //Medical Innovation of China, 2023, 20(25): 054-059

        [Abstract] Objective: To investigate the efficacy of different doses of Efavirenz (EFV) in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults with body weight lt;55 kg. Method: A total of 60 HIV-infected adults with body weight lt;55 kg admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the study objects, and they were divided into control group and experimental group according to random number table method, with 30 cases in each group. Both groups were treated with EFV-based triple regimen, in which the EFV dose of the control group was 400 mg/d and the EFV dose of the experimental group was 300 mg/d. The treatment effect, HIV viral load inhibition situation, CD4+ T lymphocyte count changes situation and occurrence of adverse reactions were compared between the two group. Result: After 48 weeks of treatment, the immunology index effective rate was 90.00% in both groups, the virology index effective rate was 93.33% in the control group and 90.00% in the experimental group. After 96 weeks of treatment, the virology index effective rate was 96.67% in both groups, the immunology index effective rate was 96.67% in control group and 93.33% in experimental group. After 48 weeks of treatment, the HIV viral load inhibition rate was 90.00% in both groups. After 96 weeks of treatment, the HIV viral load inhibition rate was 93.33% in both groups. There were no statistical significance in the above indexes between the two groups (Pgt;0.05). After 16, 48 and 96 weeks of treatment, CD4+ T lymphocyte count in both groups were significantly higher than before treatment (Plt;0.05), but there were no statistical significance between the two groups at each time node (Pgt;0.05). After 96 weeks of treatment, the dyslipidemia rate of experimental group was significantly lower than that of control group (Plt;0.05). The rate of liver function impairment and the total incidence of adverse reactions in experimental groups were significantly lower than those in control group (Plt;0.05). Conclusion: Different doses of EFV have similar effects in the treatment of HIV-infected adults with body weight lt; 55 kg, and have similar effects in inhibiting HIV viral load and rebuilding immune function. After the daily dose of EFV is adjusted to 300 mg, the adverse reactions are significantly reduced.

        [Key words] Efavirenz Human immunodeficiency virus Virus load Weight

        First-author's address: Fengcheng People's Hospital, Jiangxi Province, Fengcheng 331100, China

        doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.013

        目前,在治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染及由HIV感染發(fā)展至終末期的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)上,采用三種抗HIV類藥物聯(lián)合的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy,HAART)最為有效[1]。根據(jù)《中國艾滋病診療指南(2021年版)》,拉米夫定(Lamivudine,3TC)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF)、依非韋倫(Efavirenz,EFV)三聯(lián)方案是HIV/AIDS抗病毒治療的首選方案之一[2]。其中,EFV能進(jìn)入腦脊液,且有較好的機(jī)體耐受性,于2011年便在臨床治療上得到廣泛應(yīng)用[3]。EFV的血藥濃度過低會導(dǎo)致抗病毒失敗率較高,過高則會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性顯著升高,其推薦治療濃度為1~4 mg/L[4]。但有研究發(fā)現(xiàn),EFV血藥濃度與血脂異常、肝功能損害等副作用也呈正相關(guān)[5]。鑒于此,EFV在一些國家的HIV/AIDS診療指南中退居為后備藥物。但相較于其他抗HIV藥物,EFV價格較低,在中低收入國家和地區(qū),EFV仍被列入HIV/AIDS抗病毒治療首選藥物名單[6]。因此,如何做到揚(yáng)長避短,在減少EFV不良反應(yīng)的同時,保證EFV的療效,成為HIV臨床治療上的研究熱點(diǎn)。近年來有報道指出,將EFV的每日劑量由600 mg調(diào)整為400 mg時,不僅療效未減弱,且劑量減少后藥物的不良反應(yīng)更少[7]。另有一項(xiàng)前瞻性研究顯示,低體重的HIV感染者,會在長期用藥后有更高的EFV血藥濃度,且EFV血藥濃度與患者血脂水平有顯著相關(guān)性,該報道推薦體重lt;60 kg的HIV感染者在使用EFV時,劑量降至400 mg[8]。鑒于此,本研究選取體重lt;55 kg的成年HIV感染者為研究對象,觀察其在300 mg/d、400 mg/d劑量的EFV治療下所收獲的效果,對其進(jìn)行比較,并進(jìn)一步探討不同劑量的EFV在不良反應(yīng)發(fā)生情況上的差異,以期為HIV感染者的臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2020年1月—2021年1月豐城市人民醫(yī)院收治的60例HIV成人感染者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;體重lt;55 kg;HIV Ⅰ期或Ⅱ期;在治療前半年內(nèi)及治療期間未使用其他抗HIV類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):在治療期間出現(xiàn)漏服藥物情況,不規(guī)律服藥;女性感染者處于妊娠期、哺乳期;存在藥物、酒精濫用情況。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組,各30例。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有感染者均知情并自愿簽署知情同意書。

        1.2 方法

        兩組均予以3TC(生產(chǎn)廠家:上海迪賽諾醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、江蘇誠康藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20133270,規(guī)格:0.3 g)、TDF(生產(chǎn)廠家:石家莊龍澤制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20193042,規(guī)格:0.3 g)、EFV(生產(chǎn)廠家:浙江華海藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20143154,規(guī)格:200 mg)三聯(lián)方案治療。其中,3TC和TDF兩組患者用量均為300 mg/d,1次/d。對照組EFV用量為400 mg/d,1次/d。試驗(yàn)組EFV用量為300 mg/d,1次/d。兩組均用藥96周。

        1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

        (1)療效評價。根據(jù)病毒學(xué)指標(biāo)有效性和免疫學(xué)指標(biāo)有效性進(jìn)行療效評估。以治療48、96周后血漿病毒載量達(dá)到檢測不到的水平為標(biāo)準(zhǔn),計算病毒學(xué)指標(biāo)有效率;以治療48、96周后CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)較治療前增加30%或每微升增長100個為標(biāo)準(zhǔn),計算免疫學(xué)指標(biāo)有效率[9]。(2)HIV病毒載量抑制情況。分別于治療前及治療48、96周后抽取患者5 mL空腹靜脈血,3 000 r/min離心10 min,離心半徑12 cm,分離血漿,采用病毒定量檢測儀及配套試劑(美國雅培公司)檢測血漿中HIV病毒核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)載量(viral load,VL)。每次檢測所用試劑均出自同一批號,以排除非特異性干擾,保證檢測結(jié)果的穩(wěn)定性與可比性。以HIV-RNA VLlt;40 copies/mL為標(biāo)準(zhǔn),計算HIV-RNA VL抑制率。(3)CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)變化情況。分別于治療前及治療16、48、96周后抽取兩組空腹外周靜脈血,EDTA抗凝,加CD4-FITC熒光標(biāo)記單克隆抗體(美國BD公司)振蕩混勻后避光孵育,20 min后加500 μL溶血素振蕩混勻,室溫溶血8 min;加1 mL PBS,1 500 r/min室溫下離心5 min,離心半徑12 cm,棄上清液,加0.5 mL PBS混勻,采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)。每次檢測所用試劑均出自同一批號,以排除非特異性干擾,保證檢測結(jié)果的穩(wěn)定性與可比性。(4)血脂異常情況。檢測兩組治療前、治療96周后總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平,計算血脂異常率。TC、TG、HDL、LDL任意一項(xiàng)異常即可判定為血脂異常,各項(xiàng)血脂指標(biāo)異常的判定標(biāo)準(zhǔn)為:TC≥5.18 mmol/L、TG≥1.70 mmol/L、HDLlt;1.04 mmol/L、LDLgt;3.37 mmol/L[10]。(5)不良反應(yīng):觀察并記錄兩組在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng),并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

        采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料如感染時間、CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)等用(x±s)表示,兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);多組間比較采用重復(fù)測量方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);計數(shù)資料如病毒學(xué)指標(biāo)有效率、免疫學(xué)指標(biāo)有效率、血脂異常率、不良反應(yīng)發(fā)生率等采用率(%)表示,采用字2檢驗(yàn),HIV病毒載量采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組一般資料比較

        兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),具有可比性,見表1。

        2.2 兩組臨床療效比較

        治療48周后,對照組和試驗(yàn)組病毒學(xué)指標(biāo)有效率均在90%及以上,分別為93.33%和90.00%;免疫學(xué)指標(biāo)有效率均為90.00%。治療96周后,兩組病毒學(xué)指標(biāo)有效率均為96.67%,更接近100%;對照組和試驗(yàn)組免疫學(xué)指標(biāo)有效率也均有所升高,分別為96.67%和93.33%。各時間節(jié)點(diǎn)下,兩組病毒學(xué)指標(biāo)有效率、免疫學(xué)指標(biāo)有效率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表2。

        2.3 兩組HIV-RNA VL抑制情況比較

        治療48周后,兩組HIV-RNA VL抑制率均為90.00%(27/30);治療96周后,兩組HIV-RNA VL抑制率均為93.33%(28/30)。各時間節(jié)點(diǎn)下,兩組HIV-RNA VL分布比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表3。

        2.4 兩組CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較

        兩組治療前及治療16、48、96周后的CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義(F=229.300,Plt;0.05),但組間效應(yīng)及交互效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.246、0.072,P=0.619、0.974)。與治療前比較,兩組治療16、48、96周后的CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平均顯著上升(Plt;0.05),但各時間節(jié)點(diǎn)下,兩組CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表4。

        2.5 兩組血脂異常情況比較

        治療前,對照組和試驗(yàn)組血脂總異常率分別為73.33%和66.67%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05);治療96周后,對照組和試驗(yàn)組血脂總異常率分別為66.67%和40.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表5。

        2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

        治療期間,兩組均出現(xiàn)了肝功能損害、頭痛、惡心、乏力情況。對照組和試驗(yàn)組肝功能損害的發(fā)生率分別為26.67%、6.67%,對照組顯著高于試驗(yàn)組(Plt;0.05)。對照組和試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為46.67%和16.67%,對照組顯著高于試驗(yàn)組(Plt;0.05)。見表6。

        3 討論

        將兩種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與EFV聯(lián)合使用的HAART治療方案,在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。但越來越多的報道關(guān)注到EFV大量使用所帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng),EFV所致的不良反應(yīng)不僅涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚及其附件,而且與不含EFV的治療方案相比,包含EFV的治療方案下,患者的自殺傾向增加了2倍[11]。自2015年有研究報道400 mg EFV方案在不良反應(yīng)發(fā)生率上較600 mg方案顯著降低且療效相當(dāng)后,國際上逐漸將EFV 400 mg劑量列為推薦治療方案[12]。我國《艾滋病診療指南(2018年版)》也提出,體重在60 kg以下的成年患者,可將EFV每日劑量調(diào)整至400 mg[13]。至2021年最新版診療指南中,則首次將EFV 400 mg列入首選治療方案中。以上都說明,在EFV的使用上如何實(shí)現(xiàn)減量不減效,已成為全世界范圍內(nèi)研究的熱點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn),EFV對HIV/AIDS患者血脂水平的影響與患者的體重指數(shù)有關(guān)[14]。近來一項(xiàng)前瞻性研究中顯示,EFV 300 mg也能保持較好的病毒抑制效果。本研究對3TC、TDF、EFV三聯(lián)方案中的EFV進(jìn)行不同劑量的設(shè)置,分別將每日劑量設(shè)為400 mg和300 mg,觀察不同劑量的EFV對體重55 kg以下的成人HIV感染者的療效對比及不良反應(yīng)發(fā)生率差異。

        本研究顯示,治療48周后,對照組和試驗(yàn)組的病毒學(xué)指標(biāo)有效率都在90%及以上,治療96周后,兩組的這一數(shù)據(jù)進(jìn)一步增長,更加接近100%,但兩組組間比較均不存在顯著差異(Pgt;0.05)。在免疫學(xué)指標(biāo)有效率上,對照組和試驗(yàn)組在治療48周后均為90.00%,在治療96周后分別為96.67%和93.33%,兩組組間比較均無顯著差異(Pgt;0.05),與既往使用600 mg EFV聯(lián)合3TC、TDF的治療方案所收獲效果相似[15],提示EFV減量治療與EFV足量治療擁有較為一致的病毒學(xué)指標(biāo)有效性和免疫學(xué)指標(biāo)有效性,兩者效果相當(dāng)。

        HIV-RNA VL抑制率和CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)都是觀察HIV感染者治療效果,了解其免疫功能恢復(fù)情況的重要指標(biāo)。經(jīng)抗HIV治療后,此前由病毒感染引起的免疫異常若能有效恢復(fù)、逐漸趨于正常,則機(jī)體內(nèi)CD4+ T淋巴細(xì)胞將會明顯增加,其免疫功能、對特異性抗原的反應(yīng)能力也將逐漸恢復(fù),這一過程也被稱為免疫功能重建[16]。本研究顯示,以HIV-RNA VLlt;40 copies/mL為標(biāo)準(zhǔn),兩組在治療48周后的HIV-RNA VL抑制率均達(dá)到90%,在治療96周后均達(dá)到93.33%,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;以治療16、48、96周后為觀察時間節(jié)點(diǎn),發(fā)現(xiàn)不同節(jié)點(diǎn)下兩組CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)均較治療前顯著增加,但各時間節(jié)點(diǎn)下兩組組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示不同劑量的EFV在抑制HIV-RNA VL、增加CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)從而使感染者免疫功能恢復(fù)重建上,也擁有較為一致的效果。

        HIV在機(jī)體內(nèi)會導(dǎo)致脂代謝相關(guān)的基因表達(dá)異常,從而影響機(jī)體脂質(zhì)水平。因此,與非HIV感染的健康人群相比,HIV感染者血脂異常的發(fā)生率更高[17]。此外,長期使用抗HIV藥物,機(jī)體內(nèi)血藥濃度升高,也會導(dǎo)致用藥者血脂代謝異常。在不同地區(qū),未經(jīng)抗病毒治療的HIV感染者在血脂異常率上的表現(xiàn)差異較大(40%~90%)[18]。本研究中對照組和試驗(yàn)組在治療前的血脂異常率分別為73.33%和66.67%。治療96周后,兩組血脂異常率均有一定程度的下降,且試驗(yàn)組顯著低于對照組(Plt;0.05)。既往研究報道,含EFV的HAART治療方案在治療2年后,患者血脂異常率為63.7%[19],低于本研究對照組治療96周后66.67%的血脂異常率,可能是本研究選取低體重的HIV感染者,在長期用藥后有更高的血藥濃度,因而表現(xiàn)出更高的血脂異常率。另外,本研究顯示,在其他不良反應(yīng)上,使用EFV減量治療的試驗(yàn)組在肝功能損害率和不良反應(yīng)總發(fā)生率上都顯著低于對照組(Plt;0.05),提示EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后不良反應(yīng)顯著減少。

        綜上所述,不同劑量的EFV對體重lt;55 kg的HIV成人感染者療效相當(dāng),在抑制HIV-RNA VL和重建免疫功能上效果相似,且EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后,血脂異常、肝功能損害等方面的不良反應(yīng)顯著減少。

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