【摘要】 目的：探究沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療對(duì)食管癌患者的治療效果。方法：選擇2020年1月-2022年1月在棗莊中心醫(yī)院治療的食管癌患者94例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（精確放療同步化療）及觀察組（沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療）各47例。對(duì)比兩組疾病緩解率，腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、VEGF受體-1（VEGFR-1），微小RNA-451（miR-451）、微小RNA-21（miR-21），癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)量表（functional assessment of cancer therapy，F(xiàn)ACT-G）評(píng)分。結(jié)果：觀察組疾病緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA125、MIP-3α均較治療前下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組VEGF、VEGFR-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組VEGF、VEGFR-1水平均較治療前下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組miR-451、miR-21水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組miR-451、miR-21水平較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組FACT-G各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組生理狀況、社會(huì)/家庭、情感狀況、功能狀況評(píng)分及總分均較治療前提高，觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合精確放療同步化療治療食管癌，可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表達(dá)，提高患者生命質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 食管癌 沙利度胺 精確放療 同步化療 腫瘤標(biāo)志物

Effect of Thalidomide Combined with Precision Radiotherapy and Synchronous Chemotherapy on Patients with Esophageal Cancer/LIU Yan， MA Shan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： 00-006

[Abstract] Objective： To investigate the therapeutic effect of Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy on esophageal cancer patients. Method： A total of 94 patients with esophageal cancer treated in Zaozhuang Central Hospital from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group （precision radiotherapy and synchronous chemotherapy） and observation group （Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy） with 47 cases in each group by random number table method. The disease response rates， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， macrophage inflammatory protein-3α （MIP-3α）]， vascular endothelial growth factor （VEGF）， VEGF receptor-1 （VEGFR-1）， microRNA-451 （miR-451）， microRNA-21 （miR-21）， functional assessment of cancer therapy （FACT-G） scores of the two groups were compared. Result： The disease remission rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statisti-cally significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of tumour markers between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of CEA， CA125 and MIP-3α decreased in both groups compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were compared， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were decreased compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were all statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in miR-451 and miR-21 levels between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of miR-451 and miR-21 in both groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in FACT-G scores be-tween the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the scores of physiological status， social/family， emotional status， functional status and the total scores of the two groups were improved compared with before treatment， and those in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Thalidomide combined with precise radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of esophageal cancer can down-regulate the levels of tumour markers and miR-451 and miR-21， inhibit the expression of VEGF and VEGFR-1， and improve the quality of life of patients.

[Key words] Esophageal cancer Thalidomide Precision radiotherapy Synchronous chemotherapy Tumor markers

First-author's address： Zaozhuang Central Hospital， Shandong Guoxin Yiyang Group， Zaozhuang 277000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.001

食管癌（EC）作為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，具有較高侵襲性，并在早期存在擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移傾向[1]。手術(shù)是治療EC手段之一，但超過(guò)半數(shù)患者在就診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療時(shí)間。有數(shù)據(jù)顯示，食管癌已位居惡性腫瘤發(fā)病率第四位[2]。精準(zhǔn)放療聯(lián)合化療成為治療EC主要方式，雖然當(dāng)前臨床對(duì)放療靶區(qū)、放療劑量減少已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，但是仍具有較強(qiáng)的毒性，導(dǎo)致治療常因?yàn)槎靖弊饔弥袛?，特別是老年耐受度低患者，對(duì)于預(yù)后影響極大。因此，探尋低毒副作用且療效確切的治療方案意義顯著。沙利度胺作為血管生成抑制劑，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成作用。有研究顯示，沙利度胺可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，且可在治療期間提高放射敏感度，降低毒性，已被臨床認(rèn)為是輔助放化療首選藥物[3]。本研究旨在探究沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療對(duì)食管癌患者治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在棗莊中心醫(yī)院治療的EC患者94例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]中EC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)胃鏡、病理診斷為EC；（3）腫瘤分期Ⅱ～Ⅲ期；（4）預(yù)計(jì)生存期超3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液系統(tǒng)疾?。唬?）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）不可耐受放化療；（4）肝功能異常。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組及觀察組，各47例?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審核。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 進(jìn)行精準(zhǔn)放化療：開(kāi)始化療后，第一天使用紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067186，規(guī)格：5 mL︰30 mg）靜脈滴注，劑量為30 mg/m2；第2～4天靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL︰10 mg），劑量為75～80 mg/m2。化療藥物均使用生理鹽水500 mL溶解。化療21 d為一個(gè)周期，共三個(gè)周期。放療：患者取仰臥位，將患者使用放療架體、熱縮膜固定，實(shí)施CT掃描，臨床靶區(qū)左右、前后各外放1 cm至上下各放2 cm為設(shè)計(jì)靶區(qū)，照射設(shè)計(jì)靶區(qū)、視野內(nèi)淋巴結(jié)，放療劑量在2.0～2.5 Gy/d，90%等劑量線圍繞臨床靶區(qū)，每天1次，每周5次，與化療同步。21 d為一個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格：50 mg），精準(zhǔn)放化療與上述一致，放化療第一周每天口服沙利度胺100 mg，第二周開(kāi)始每天200 mg，于睡前口服，至治療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疾病緩解率 在治療結(jié)束后3個(gè)月對(duì)兩組疾病緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)。病灶消失，時(shí)間持續(xù)超過(guò)4周提示完全緩解（CR）；病灶減少超過(guò)50%，時(shí)間持續(xù)超過(guò)4周提示部分緩解（PR）；病灶減少25%～50%，時(shí)間持續(xù)超過(guò)4周提示穩(wěn)定（SD）；病灶減少未超過(guò)25%，或者發(fā)現(xiàn)新病灶提示進(jìn)展（PD）。疾病緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前后采集兩組靜脈血3 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）。

1.3.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、VEGF受體-1（VEGFR-1） 在治療前后采集兩組靜脈血3 mL，使用ELISA檢測(cè)兩組VEGF、VEGFR-1。

1.3.4 血清miR-451、miR-21 治療前后采集兩組靜脈血5 mL，使用2-??ct法血清miR-451、miR-21水平行相對(duì)定量分析。

1.3.5 生命質(zhì)量 治療前后使用癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)量表（functional assessment of cancer therapy，F(xiàn)ACT-G）對(duì)兩組生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共4個(gè)維度，生理狀況0～28分；社會(huì)/家庭0～28分；情感狀況0～24分；功能狀況0～28分；總分0～128分；分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量成正比[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對(duì)照組男24例，女23例；年齡47～73歲，平均（58.27±2.41）歲；病理分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期33例；部位：胸上段16例，胸中段14例，胸下段17例。觀察組男23例，女24例；年齡48～74歲，平均（58.33±2.45）歲；病理分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期32例；部位：胸上段17例，胸中段16例，胸下段14例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組疾病緩解率比較

觀察組疾病緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.317，P=0.021），見(jiàn)表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物水平，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA125、MIP-3α均較治療前下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組VEGF、VEGFR-1比較

治療前，兩組VEGF、VEGFR-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組VEGF、VEGFR-1水平均較治療前下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組miR-451、miR-21水平比較

治療前，兩組miR-451、miR-21水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組miR-451、miR-21水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組生命質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組各項(xiàng)生命質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組生理狀況、社會(huì)/家庭、情感狀況、功能狀況評(píng)分及總分均較治療前提高，觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

當(dāng)前治療EC以放化療為主，化療可殺傷癌細(xì)胞，放療能夠改變癌細(xì)胞膜通透性，消除原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶，阻止機(jī)體給癌細(xì)胞供氧、供血，聯(lián)合治療起協(xié)同效應(yīng)[6]。放療采用3DCRT技術(shù)，可通過(guò)三位圖像重建，清晰顯示腫瘤直徑、形狀，使三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)非共面或共面不規(guī)則野行分次照射，可達(dá)到腫瘤PTV90%高劑量區(qū)域，照射精準(zhǔn)度更高，并且能夠減少周圍組織照射劑量，不僅消殺癌細(xì)胞，且可保護(hù)健康組織細(xì)胞，提升病灶局部控制率[7]?；熕幬镒仙即荚谶M(jìn)入機(jī)體后，通過(guò)多核吞噬細(xì)胞作用，激活自身免疫功能，并在骨髓、肝中累積，減慢機(jī)體清除紫杉醇速度，使得藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，改變腫瘤微循環(huán)，抑制血管生成。精準(zhǔn)放化療生物學(xué)機(jī)制在于：（1）化療能夠預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，放療與化療聯(lián)合對(duì)局部病變有相互作用。（2）紫杉醇具有對(duì)S期癌細(xì)胞特異性作用，與放療治療可起到互補(bǔ)效果。（3）放化療協(xié)同作用可縮小癌組織，改善機(jī)體血液循環(huán)，提高放射敏感性，選擇性殺傷缺氧細(xì)胞。但是，有研究指出，EC患者經(jīng)過(guò)放化療后血細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致免疫功能紊亂，增加不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。沙利度胺是一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物，通過(guò)下調(diào)VEGF抑制血管生成，且有研究指出，該藥可抑制腫瘤增生、轉(zhuǎn)移作用，并可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[9]。沙利度胺可以修復(fù)血管周圍細(xì)胞，改善腫瘤扭曲血管，促使化療藥物穿透腫瘤組織，進(jìn)而起到增敏效果。同時(shí)，沙利度胺可止吐、改善食欲，減輕治療期間不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病緩解率高于對(duì)照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療治療EC效果確切。

MIP-3α、CA125、CEA均為腫瘤標(biāo)志物，在多種癌癥患者機(jī)體中均可檢測(cè)出其異常表達(dá)[10]。其中MIP-3α可加速癌細(xì)胞增長(zhǎng)，提升癌細(xì)胞侵襲能力。CA125、CEA是臨床常見(jiàn)敏感性腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)量升高提示病情進(jìn)展[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CEA、CA125、MIP-3α均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療治療EC可下調(diào)CEA、CA125、MIP-3α水平，控制疾病進(jìn)展。

VEGF在EC血管生成中起主要作用，其與腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切。有研究指出，VEGF參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵襲[12]。EC放射抵抗是由于放療會(huì)誘導(dǎo)VEGF異常分泌，可促使血管生成，并保護(hù)腫瘤血管免受放療損傷。研究指出，VEGF水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后關(guān)系密切[13]。VEGF通過(guò)與內(nèi)皮血管中VEGFR-1結(jié)合，啟動(dòng)并生成新血管，導(dǎo)致放射抵抗。另有研究顯示，EC癌組織中VEGF水平與放射敏感度呈負(fù)相關(guān)[14]。因此，抗血管生成需聯(lián)合化療共同作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組VEGF、VEGFR-1均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療治療EC可下調(diào)VEGF、VEGFR-1水平，抑制血管生成。

臨床研究顯示，miR-21能夠通過(guò)靶基因程序細(xì)胞因子4提高CE患者對(duì)順鉑的敏感度[15]。miR-451可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因、蛋白激酶B下調(diào)，阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲，提升EC放療敏感度[16]。miR-21具有調(diào)節(jié)磷酸酶基因影響細(xì)胞周期，進(jìn)而調(diào)控EC細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的生物學(xué)惡性行為，且能夠通過(guò)阻止磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶新高傳導(dǎo)，阻止DNA斷鏈修復(fù)，使得癌細(xì)胞凋亡，提高放射敏感度[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組miR-451、miR-21均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療治療EC療效顯著，其機(jī)制與下調(diào)miR-451、miR-21有關(guān)。

癌癥晚期患者生活質(zhì)量已成為臨床研究熱點(diǎn)，F(xiàn)ACT-G被用于評(píng)價(jià)EC患者治療期間生命質(zhì)量量表之一[18]。大量研究顯示，EC患者治療獲得2年生存期或以上患者生活質(zhì)量在治療后下降，但半年后提高，但治療后2年內(nèi)死亡患者生活質(zhì)量呈不可逆降低[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組FACT-G各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組；提示沙利度胺聯(lián)合精準(zhǔn)放療同步化療有助于提升EC患者生命質(zhì)量。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合精確放療同步化療治療食管癌，可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表達(dá)，提高患者生命質(zhì)量。

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