何方圓，吳曉蓉

南京市高淳人民醫(yī)院，南京 211300

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）被定義為：各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過3 個月，包括出現(xiàn)腎臟損傷標(biāo)志（白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學(xué)檢查異常及影像學(xué)檢查異常）或有腎移植病史，伴有或不伴有腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降；或不明原因的GFR 下降（＜60ml/min）持續(xù)時間≥3個月。隨著社會人口老齡化進(jìn)程加快，高血壓、糖尿病等可引起繼發(fā)性CKD 的慢性疾病患者逐漸增多，CKD 患病率逐年增高［1］。有研究表明，微炎癥狀態(tài)在中晚期CKD 患者中普遍存在，且其與CKD 患者常見并發(fā)癥（如貧血、血管鈣化等）的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，與心血管事件發(fā)生率、全因死亡率也呈正相關(guān)［2-3］。本文就CKD 患者微炎癥狀態(tài)的影響因素、作用機(jī)制、標(biāo)志物及其治療進(jìn)行綜述。

1 CKD 患者微炎癥狀態(tài)概念及影響因素

微炎癥狀態(tài)的概念最早于2000 年提出，是由非病原微生物感染引起的全身性、慢性、非顯性輕微炎癥改變，主要表現(xiàn)為血液循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子輕度升高，涉及炎癥因子包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等［4］。有研究表明，隨著GFR 的下降，微炎癥狀態(tài)發(fā)生率逐漸升高，CKD1期患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生率為8.2%，CKD3～5 期患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生率可達(dá)49%［5］。

尿毒癥毒素、酸中毒、心力衰竭、容量負(fù)荷過重、補(bǔ)充鐵劑、血液透析（hemodialysis，HD）患者應(yīng)用透析器的生物相容性欠佳［6］等多種因素均可能導(dǎo)致CKD 患者出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。近年來，腸道細(xì)菌在促進(jìn)CKD 患者微炎癥狀態(tài)中發(fā)揮的作用逐漸引起重視。Olivier 等［7］檢測了受試者血液中的硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的毒素濃度，測定了血漿中16SrDNA 濃度以評估有無細(xì)菌移位，并進(jìn)行了各因素與血清炎癥因子的相關(guān)性分析，結(jié)果表明微炎癥狀態(tài)與腸道細(xì)菌產(chǎn)生的尿毒癥毒素相關(guān)，暫未發(fā)現(xiàn)與腸道細(xì)菌移位相關(guān)。Niedzielska等［8］發(fā)現(xiàn)CKD 合并牙周炎患者的血清炎癥因子IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯升高，提示牙周炎也是CKD患者微炎癥狀態(tài)的影響因素之一。

微炎癥狀態(tài)是預(yù)測CKD 患者預(yù)后的可靠指標(biāo)，其與多種CKD 并發(fā)癥息息相關(guān)，例如營養(yǎng)不良［9］、貧血、腎性骨營養(yǎng)不良［10］、腎臟纖維化［11］、血管鈣化［12］、不良心血管事件［13］等。微炎癥狀態(tài)可通過影響患者心臟結(jié)構(gòu)、促進(jìn)動脈硬化等而進(jìn)一步提高尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險及病死率。微炎癥狀態(tài)可使HD 患者食欲下降、增加肌肉消耗進(jìn)而加重營養(yǎng)不良，同時營養(yǎng)不良亦會加劇現(xiàn)有炎癥、增加感染風(fēng)險，大量炎癥介質(zhì)的釋放易導(dǎo)致HD 患者體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素抵抗而加重貧血，影響患者預(yù)后。

2 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

目前CKD 患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制尚不明確。有研究者比較了CKD5 期未透析患者（試驗組）與健康人群（對照組）的血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6、TNF-α水平，并將兩組外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)分化至巨噬細(xì)胞后進(jìn)行比較，結(jié)果顯示試驗組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均高于對照組，而誘導(dǎo)分化后的巨噬細(xì)胞表面CD206 的表達(dá)水平低于對照組，提示巨噬細(xì)胞表型異?？赡芘c微炎癥狀態(tài)有關(guān)［4］。在正常人群的血液循環(huán)中，由脂肪組織產(chǎn)生的IL-6 最高比例為35%，而肥胖人群可達(dá)50%。Martos-Rus 等［14］發(fā)現(xiàn)脂肪組織可加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的滲透，這可能是肥胖人群IL-6 增高的原因之一。Fukushi 等［15］通過檢測HD 患者透析前后的血液樣本發(fā)現(xiàn)，透析后患者中性粒細(xì)胞減少，同時伴有髓過氧化物酶的釋放，IL-6、TNF-α水平較透析前無明顯變化或輕度下降，提示HD 患者中性粒細(xì)胞的凋亡可能是微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制之一。

3 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的新型標(biāo)志物

目前國內(nèi)外研究常見的微炎癥狀態(tài)標(biāo)志物包括CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α。CRP 因具有客觀性和敏感性的特點而成為目前公認(rèn)的可有效反映微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，一般認(rèn)為CRP 作為CKD 微炎癥狀態(tài)診斷指標(biāo)時的臨界值為15mg/L［16］。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板/淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）是腎臟疾病相關(guān)研究領(lǐng)域近年來提出的新型炎癥標(biāo)志物［17］。已有研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者NLR、PLR 升高，且與CRP、IL-6 及TNF-α均呈正相關(guān)，提示NLR、PLR 可作為CRP 潛在替代指標(biāo)用于評估CKD 患者全身炎癥狀態(tài)［18］。Li 等［19］評估了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI）對腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者全因死亡率的預(yù)測價值，其中SIRI=（中性粒細(xì)胞計數(shù)×單核細(xì)胞計數(shù)）/淋巴細(xì)胞計數(shù)。該研究以SIRI 的中位數(shù)將646 名研究對象分為兩組并隨訪31 個月，結(jié)果提示SIRI 與全因死亡率呈正相關(guān)。王震奎等［20］研究發(fā)現(xiàn)CKD 患者血清銅藍(lán)蛋白水平與微炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)，并通過受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）分析發(fā)現(xiàn)銅藍(lán)蛋白（295mg/L）診斷CKD 患者微炎癥狀態(tài)的靈敏度為60.6%，特異度為80.8%。池小鏗等［21］以維持性HD 患者（n=72）、CKD3～4 期患者（n=41）及健康人群（n=40）為研究對象，發(fā)現(xiàn)平均血小板體積/血小板計數(shù)比值與hs-CRP 水平呈正相關(guān)，提示平均血小板體積/血小板計數(shù)比值有可能成為微炎癥狀態(tài)的潛在評估指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素、脂聯(lián)素與CKD 患者疾病分期呈正相關(guān)，與CRP 水平呈正相關(guān)，提示脂聯(lián)素與瘦素也可能成為微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物［5］。與銅藍(lán)蛋白及脂聯(lián)素比較，NLR、PLR、平均血小板體積/血小板計數(shù)比值更為經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定、易得，其應(yīng)用前景可能更大。

4 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的治療

抑制PD 患者的微炎癥狀態(tài)有利于降低貧血、營養(yǎng)不良、不良心血管事件等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險并改善患者生活質(zhì)量［19］。Denicolò等［22］研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)與糖尿病腎病患者腎功能下降相關(guān)，改善糖尿病模型小鼠的炎癥狀態(tài)有助于延緩其腎功能損傷［23］，提示微炎癥狀態(tài)可能成為糖尿病腎病早期治療的靶點。

4.1 藥物治療

CKD 患者微炎癥狀態(tài)的藥物治療進(jìn)展報道較少，目前臨床主要應(yīng)用藥物包括他汀類藥物、活性維生素D、益生菌等。他汀類藥物有抗炎、抗氧化作用，維持性HD 患者分別應(yīng)用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀治療12 周后，患者CRP、IL-6 均較治療前明顯下降，提示他汀類藥物能有效改善其微炎癥狀態(tài)［24］。25 羥維生素D 可以促進(jìn)鈣吸收，維持骨骼正常生長發(fā)育，PD 患者應(yīng)用25 羥維生素D 后的血藥濃度水平與hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)［25］；雷向宏等［26］也發(fā)現(xiàn)使用骨化三醇治療后，CKD 患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降；張一婷等［27］將107 例2 型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，其中對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用骨化三醇，治療3 個月后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均較治療前下降，且觀察組各指標(biāo)水平低于對照組。益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少腸道內(nèi)毒素生成。有研究發(fā)現(xiàn)［28］，應(yīng)用雙歧桿菌制劑治療后CKD 患者IL-6 和TNF-α水平低于未應(yīng)用雙歧桿菌制劑組，提示雙歧桿菌制劑可能通過提升腸道有益菌含量，調(diào)節(jié)CKD患者炎癥因子水平，緩解微炎癥，在一定程度上打破了腎功能減退和腸道菌群紊亂之間的惡性循環(huán)。

近年來，中醫(yī)藥在改善CKD 患者微炎癥狀態(tài)方面逐漸受到關(guān)注。楊婧等［29］使用腎衰Ⅱ號方治療慢性腎功能衰竭模型大鼠，檢測p-NFκBp65、NF-κB p65、TNF-α蛋白表達(dá)水平，并采用實時定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測腎組織TNF-α mRNA 的表達(dá)，結(jié)果顯示腎衰Ⅱ號方可能通過下調(diào)NF-κB/TNF-α信號通路表達(dá)進(jìn)而改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)。常沁濤等［30］的研究提示自擬方益腎湯保留灌腸能有效降低CKD4 期患者的hs-CRP、IL-6及IL-8 等炎癥因子的表達(dá)水平，改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)。血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成的中成藥，主要功效是化瘀解毒。王彥斌等［31］發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者經(jīng)血必凈注射液治療后CRP水平較治療前明顯下降。歸脾丸、田七注射液等其他中成藥也均有研究顯示其可以有效緩解CKD 患者微炎癥狀態(tài)［32-33］。

4.2 優(yōu)化透析

采用中截留量透析膜（medium cut-off dialysis membrane）透析為近年來新興的一種透析方式。一項Meta 分析［34］結(jié)果表明，在改善微炎癥狀態(tài)方面，采用中截留量透析膜與高通量血液透析膜的透析療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但相關(guān)結(jié)論仍有待進(jìn)一步驗證。此外，血液灌流可通過下調(diào)CRP、IL-6、TNF-α水平而改善HD 患者微炎癥狀態(tài)［35-36］。在維持性HD 患者中，增加血液灌流頻次、應(yīng)用超純透析液、采用高通量血液透析膜等有助于改善患者微炎癥狀態(tài)。

5 小結(jié)

微炎癥狀態(tài)與CKD 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可嚴(yán)重影響CKD 患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。新的標(biāo)志物有助于更敏感、更便利地評估CKD 患者微炎癥狀態(tài)。藥物治療以及優(yōu)化透析等治療手段對提高患者生活質(zhì)量、改善不良預(yù)后具有重要意義。許多中藥方劑、中成藥在緩解CKD 患者微炎癥狀態(tài)方面療效確切，但相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。本文通過探討CKD 患者微炎癥狀態(tài)研究進(jìn)展，以期為臨床實現(xiàn)對微炎癥狀態(tài)的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、延緩CKD 患者病情進(jìn)展和預(yù)防并發(fā)癥提供思路。