李蘭蘭 吳 茜 呂乾瑜 李俊佳 楊盈天 葉雪姣 王師菡

(1 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心血管科,北京,100053; 2 北京中醫(yī)藥大學,北京,100029)

穩(wěn)定型心絞痛是在冠狀動脈嚴重狹窄基礎上,由于心肌負荷增加引起心肌急劇的、短暫的缺血缺氧臨床綜合征,屬于中醫(yī)“胸痹心痛”的范疇[1]。據《中國心血管病健康與疾病報告2020》顯示,中國心血管病患病率仍處于上升階段,居城鄉(xiāng)居民死亡疾病的首位。穩(wěn)定型心絞痛的主要臨床特點是病程長,臨床癥狀相對平穩(wěn),但存在潛在的心肌梗死和心血管死亡風險,嚴重威脅人們的生命質量[2]。中醫(yī)藥以其整體觀念和辨證論治理論的優(yōu)勢在心血管疾病的防治中發(fā)揮重要作用。本研究對中醫(yī)藥辨證治療穩(wěn)定型心絞痛的相關臨床文獻進行整理,總結歸納穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)證候的分布特點及處方用藥規(guī)律,以期為穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎設施數(shù)據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數(shù)據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據庫(Chinese Citation Database,CCD)、PubMed、Web of Science數(shù)據庫。檢索時限為建庫以來至2022年2月。

1.2 檢索策略 中文檢索詞為(“穩(wěn)定性心絞痛”O(jiān)R“穩(wěn)定型心絞痛”)AND(“中醫(yī)藥”);英文檢索詞為(“Anginas,Stable”O(jiān)R“Stable Angina”)AND(“Medicine,Chinese Traditional”O(jiān)R“Traditional Chinese Medicine”)。

1.3 納入標準 1)中醫(yī)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察或隨機對照研究;2)研究對象為明確診斷穩(wěn)定型心絞痛患者;3)干預措施為觀察組單用中藥或中西藥聯(lián)合口服,對照組單用西藥口服。

1.4 排除標準 1)綜述、動物實驗、經驗總結、文獻研究;2)治療方法不一致;3)處方用藥信息不完整;4)重復發(fā)表的文獻僅納入其中1篇。

1.5 數(shù)據的規(guī)范與數(shù)據庫的建立

1.5.1 數(shù)據庫的規(guī)范 參照《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》相關標準統(tǒng)一證型名稱,對以上標準中未涉及者,按原文獻予以保留,如陽虛痰瘀互結證[3]。參考《證素內容的辨析》將證型拆分成病性證素及病位證素分別統(tǒng)計,如陽虛痰瘀互結50次,證素統(tǒng)計時計陽虛50次、血瘀50次;心腎虧虛證50次,計心50次、腎50次[4]。根據《中藥學》及《中華人民共和國藥典》統(tǒng)一文獻中出現(xiàn)的中藥名稱,并規(guī)范性味歸經及功效分類。如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”,“廣郁金”規(guī)范為“郁金”[5-6]。

1.5.2 數(shù)據庫的建立 采用Microsoft Excel 2016建立穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)證候和中藥數(shù)據庫。為保證數(shù)據準確性,由2名研究者分別單獨進行數(shù)據錄入,產生分歧的由第3名研究者進行決斷。

1.6 數(shù)據分析 采用Microsoft Excel 2016進行頻次分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析,設置參數(shù):最低條件支持度≥15%,最小規(guī)則置信度≥80%,最大前項數(shù)5,以挖掘常用的藥物組合;采用IBM SPSS Statistics 25.0對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出中醫(yī)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的文獻1 313篇,其中CNKI 422篇、CSPD 346篇、CCD 424篇、PubMed 38篇、Web of Science 83篇。依據納入、排除標準篩選后最終納入文獻105篇,其中涵蓋處方111個,涉及中藥123味,患者共計9 786例。

2.2 穩(wěn)定型心絞痛患者證型及證素分布情況 105篇文獻中共有75篇文獻報告了中醫(yī)證型,涵蓋證型21種,涉及患者7 236例。穩(wěn)定型心絞痛以虛實夾雜證最為常見,出現(xiàn)頻次前5位的證型有氣虛血瘀、痰瘀互結、氣滯血瘀、心脈瘀阻、氣虛血瘀。對21種證型進行證素分析,共提取出7個病性證素和2個病位證素。其中,穩(wěn)定型心絞痛病性證素總頻次14 016次,其中實性證素較多見,以血瘀頻次最高,占42.94%,其次為痰濁、氣滯、熱;虛性證素中以氣虛頻次最高,占21.33%,其次為陽虛、陰虛。病位證素總頻次665次,其中心頻次為565次,其次為腎100次。證素組合以復合證素(6 570次)為主,單一證素(666次);組合類別按照頻次排序依次為實性證素(3 465次)、虛實夾雜證素(3 269次)、虛性證素(502次)。見表1。

表1 證候要素頻次、頻率統(tǒng)計

2.3 藥物頻次統(tǒng)計 123味中藥共計使用頻次1 162次。使用頻次前30味的具體藥物見圖1。排前5位的中藥依次為丹參70次(63.06%)、川芎69次(62.16%)、甘草54次(48.65%)、黃芪53次(47.75%)、當歸50次(45.05%)。

圖1 使用頻次前30味的具體藥物(次)

2.4 藥物種類及性味歸經分布情況 123味中藥按功效歸納為活血化瘀藥(307次)、補氣藥(186次)、理氣藥(107次)等21類。性味歸經頻次統(tǒng)計顯示:藥性溫性(416次)最多,其次為平性(248次)、微寒(228次)、寒性(129次)、微溫(110次)、涼性(29次)、大熱(2次);五味以甘味(603次)為主,其次為苦味(486次)、辛味(346次);歸經以肝(621次、53.44%)、肺(507次)、脾(505次)、心(504次)為主。見圖2。

圖2 藥物功效、四氣、五味、歸經情況

2.5 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析 對30味高頻藥物間關聯(lián)強弱聯(lián)系進行網絡圖分析,連線之粗細與藥物間的關聯(lián)緊密程度成正比,連線越粗表明2種藥間的關系越緊密。見圖3。對使用頻次較高的前30味中藥按設置條件進行關聯(lián)規(guī)則分析,支持度表示該藥對在數(shù)據庫中所占的比例,支持度越高表明該藥對的出現(xiàn)頻率越高;而置信度越高代表有前項的一組數(shù)據中后項也出現(xiàn)的概率越高。其中2項藥對11個,支持度最高的為“川芎-當歸”;3項藥對組合29個,支持度最高的為“紅花-桃仁-川芎”;4項藥對組合18個,支持度最高的為“當歸-桃仁-紅花-川芎”;5項藥對組合4個,支持度最高的為“當歸-桃仁-赤芍-紅花-川芎”。見表2。

續(xù)表2 高頻藥物Apriori關聯(lián)分析情況

圖3 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網絡

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 對高頻藥物進行聚類分析,得到高頻中藥聚類分析樹狀圖。見圖4。結合穩(wěn)定型心絞痛的病因病機及聚類結果,可分為4個新方。見表3。

表3 中醫(yī)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的新方組合

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹心痛”的范疇,因年老體衰、勞累過度、情志不暢、飲食不節(jié)等因素引起心血瘀阻,導致心脈不通,見胸悶、胸痛等癥;主要病機為胸陽不振,陰寒上乘陽位,痹阻心脈,正如《金匱要略》所言“陽微陰弦”;西醫(yī)治療主要以藥物治療為主,其短期療效確定,但部分藥物長期服用易產生耐藥性及其他不良反應。近些年來的臨床研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療穩(wěn)定型心絞痛療效顯著,可明顯改善生命質量,具有不良反應小的特點。

圖4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析圖

本研究對105篇臨床觀察和隨機對照研究文獻中的中醫(yī)證型進行統(tǒng)計分析,共涵蓋證型21種,其中氣虛血瘀、痰瘀互結、氣滯血瘀等證出現(xiàn)頻率較高;證素以實性為主,血瘀最常見;虛性證素則以氣虛為多,證素間以虛實夾雜組合為主,少見單一證素。頻數(shù)分析顯示,使用次數(shù)較多的藥物為丹參、川芎、甘草、黃芪,四氣以溫、平居多,五味以甘、苦、辛為主,歸經以肝、肺、脾、心為主,其中肝主疏泄、肺朝百脈、脾主運化、心主血脈,與中藥性味功效相配合,調達氣機、推動血脈,從而緩解心絞痛。使用最多的藥物類別為活血化瘀與補氣藥,其中丹參為活血化瘀藥的代表藥物,活血行氣,為血中之氣藥,善治胸中之痛;黃芪補氣行血養(yǎng)血,善治以正氣虧虛、心脈失養(yǎng)為主的“不榮則痛”。

綜合分析表明,臨床上穩(wěn)定型心絞痛患者以痰瘀互結證偏多,用藥注重活血藥物如丹參、補氣藥物如黃芪等組合使用,也兼顧隨證配伍理氣、清熱等藥物,符合中醫(yī)補虛瀉實的基本治法。

3.1 穩(wěn)定型心絞痛用藥規(guī)律分析

3.1.1 治療以活血化瘀之法為要 本研究結果表明,在穩(wěn)定型心絞痛中出現(xiàn)頻次較高的證型有痰瘀互結、氣滯血瘀、心脈瘀阻、痰濁血瘀等,大都包含血瘀證;其證素以血瘀頻次最高(42.94%);用藥以活血化瘀藥(26.42%)為主。《素問·痿論》云“心主身之血脈”,在心氣的推動、固攝下,血液行于脈內,營養(yǎng)全身,維持人體正常的生命活動。若心氣失司、脈道不利或外邪所傷,導致心脈不通,易見心悸怔忡、胸部刺痛,舌紫暗,脈澀或結代等血瘀證,正所謂“有諸形于內,必形于外”。此外,現(xiàn)代微循環(huán)、血液流變學、血管造影等檢查手段的應用,也進一步證實了血瘀證在心血管疾病中的存在。因此,治療心系疾病當以活血化瘀之法為要,暢通血脈、祛除瘀滯、通絡止痛,即“疏其血氣,令其調達”(《素問·至真要大論》)。

現(xiàn)代藥理學研究表明,活血化瘀中藥通過擴張血管、降低血管阻力等機制改善血液流變學,可擴張冠狀動脈、降低心肌耗氧量以改善心功能[7],如丹參中的水溶性酚酸類為擴張血管、改善微循環(huán)的主要有效成分,與中醫(yī)學“活血祛瘀”的功效相對應[8];川芎嗪可通過抗氧化、維持線粒體能量代謝和UCP3相關的信號通路有效減輕心肌缺血再灌注損傷[9]。穩(wěn)定型心絞痛雖多見血瘀證,但在臨床中應辨清證候,靈活運用。

3.1.2 強調理氣通滯 在穩(wěn)定型心絞痛用藥規(guī)律研究中發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀證的出現(xiàn)與理氣藥的使用較常見?！端貑枴ふ{經論》指出:“五臟之道皆出于經隧,以行血氣,血氣不和,百病乃變化而生?！笨梢姎馀c血的關系緊密,在機體正常運行中發(fā)揮重要功能。《素問·血營氣衛(wèi)論》中記載“氣為血之帥,氣行則血行,氣止則血止……氣有一息之不運,則血有一息之不行”,“血瘀”這一病理產物以“氣滯”為先決條件,“氣”為物質基礎,“滯”為功能障礙[10]。

在穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展中,氣機失調可致血瘀,血行不暢,津液不利,又會加重痰濁瘀滯,導致痰瘀互結、痹阻心脈[11]。由此可見,調暢氣機可暢通心脈,亦可防治邪氣入里,病機演變。治療穩(wěn)定型心絞痛常用的理氣藥:柴胡有疏利、發(fā)散之性,郁金善疏肝行氣以解郁,枳殼多理氣寬中、行滯消脹。其中,柴胡可通過氧化應激反應、抗炎、抑制凋亡信號通路等多個信號通路發(fā)揮抗炎、抗抑郁、保護心臟等作用[12-13]。然而,理氣藥多辛溫香燥,易耗氣傷陰,氣弱陰虛者應慎用。

3.1.3 注重化痰降濁 在穩(wěn)定型心絞痛證候分析中,痰瘀互結證型出現(xiàn)頻次較高;對所有證型進行證素分析后發(fā)現(xiàn),實性證素中,痰濁位居第2位?！毒霸廊珪分赋?“痰涎之作,必由元氣之病。”百病多由痰作祟,年老者體虛日久,臟腑功能虛衰,若心氣不足,血脈運行失常,津液輸布失司則凝結成痰,痹阻心脈遂成胸痹;且痰濁致病廣泛,有阻滯氣血運行、易蒙蔽心神等特點,是氣血津液和水谷代謝的異常產物,在穩(wěn)定型心絞痛致病過程中參與廣泛[14]。因此,治痰在穩(wěn)定型心絞痛的治療中尤為重要。

《癥因脈治》云:“胸痹之因,飲食不節(jié),饑飽損傷,痰凝血滯,中焦混濁,則悶食悶痛之癥作矣?！碧禎嵊魷鳛榉€(wěn)定型心絞痛反復發(fā)作的重要因素,常和瘀血同時出現(xiàn),共同致病。痰和瘀均為陰邪,二者相互影響,正如朱震亨提出的“痰挾瘀血,遂成窠囊”,在治療上主張“痰瘀同治”。在治療穩(wěn)定型心絞痛高頻藥物中,瓜蔞、薤白活血化痰,寬胸散結?，F(xiàn)代藥理學表明,瓜蔞有擴張冠脈、改善微循環(huán)的作用,薤白有抗菌及保護血管內皮等作用[15-16]。

3.1.4 佐以益氣通脈 分析結果表明,在穩(wěn)定型心絞痛中頻次最高證型為氣虛血瘀證,且虛性證素中以氣虛頻次最高,可見氣虛在穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展中參與廣泛?！笆稚訇帤饨^,則脈不通,脈不通則血不流”(《靈樞·經脈》),心氣盛則血脈運行通暢,若氣虛無力鼓動血行,凝滯而成瘀血?！夺t(yī)林改錯》也提出:“元氣即虛,必不能達于血管……血管無氣,必停留而瘀?！睔馓摓殛柼撝?氣虛日久陽氣虛衰,脈道無以溫運,血流不暢,久而成瘀,臨床常見胸痛、面色晄白、氣短乏力、舌質紫、苔薄白、脈澀等癥。因而,益氣通脈是治療穩(wěn)定型心絞痛的治則之一。

心臟的正常生理功能有賴心氣充沛、脈道流利,若心氣虛衰,瘀阻心脈致穩(wěn)定型心絞痛時,臨床重用黃芪、人參以補心氣,通脈道,從而改善心肌血液循環(huán),緩解胸痛?！包S芪,入肺補氣,入表實衛(wèi),為補氣諸藥之最,是以有芪之稱”(《本草求真》),黃芪有益氣養(yǎng)血、通調血脈之效。“久病之余,元氣虧損,人參兼能固元氣”,元氣是人體根本之氣,人參可補益氣血、補固元氣。黃芪、人參相須為用,可有效滋補臟腑之氣。然而,在使用補氣藥時應仔細辨證,臨床常重用黃芪、黨參以治療心氣虛弱、心陽不足者;若發(fā)病日久、元氣虧損者,應選用人參補元氣?，F(xiàn)代藥理研究顯示,黃芪可擴張冠狀動脈,同時可調節(jié)免疫功能,改善心臟功能[17];人參中的人參蛋白在提升免疫、抗氧化等方面具有重要作用[18]。因此,在診治穩(wěn)定型心絞痛時應活血化瘀、理氣通滯、化痰降濁、益氣通脈,隨證加減。

3.2 藥物關聯(lián)規(guī)則及聚類分析

關聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn),關聯(lián)強度強的藥物組合,以丹參、川芎、當歸、桃仁、紅花、赤芍為主,為桃紅四物湯的核心藥物組成。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》,由四物湯加桃仁、紅花組成,活血化瘀、養(yǎng)血活血,治療各種血瘀證。《成方便讀》指出:“然血虛多滯,經脈隧道不能滑利暢通,又恐地、芍純陰之性,無溫養(yǎng)流動之機,故加以當歸、川芎,辛香溫潤,能養(yǎng)血而行血中之氣者以流動之。”桃紅四物湯方義重在祛瘀,兼養(yǎng)血行氣,桃仁、紅花作為方中君藥,二者合用以其破血之力活血化瘀。熟地黃、赤芍滋陰養(yǎng)血,可增補血之力。當歸辛散,養(yǎng)血活血;川芎溫燥,活血行氣;當歸偏養(yǎng)血和血,川芎偏行氣散血;二者配伍,兼有活血、養(yǎng)血、行氣,且潤燥相濟,使祛瘀而不傷氣血,養(yǎng)血而免血壅氣滯,正如《醫(yī)宗金鑒》言:“當歸、川芎為血分之主藥,性溫而味甘辛,以溫能和血,甘能補血,辛能散血,古人俱必以當歸君川芎……故用以佐當歸而收血病之功,使瘀去新生,血各有所歸也。”全方配伍祛瘀血,生新血,調暢氣機,近年來被廣泛應用于治療冠心病,對穩(wěn)定型心絞痛的治療效果顯著。基礎研究表明,桃紅四物湯具有保護心肌細胞、抗凝血、降血脂、改善血管內皮細胞功能等作用[19-20]。

前30味高頻藥物聚類結果顯示,治療穩(wěn)定型心絞痛的高頻藥物組合可分為7類。結合穩(wěn)定型心絞痛的病因病機及聚類結果,分為4個新方,具體如下。

3.2.1 Ⅰ類+Ⅲ類 瓜蔞、薤白、半夏、桂枝、陳皮、茯苓、白術,為瓜蔞薤白半夏湯加減。瓜蔞能寬胸理氣、滌痰通滯,薤白可行氣止痛、通陽散結,半夏發(fā)揮其燥濕化痰之效,三者配伍具有散痰濁、宣氣機的功效。新處方在此基礎上加桂枝溫陽散結,對其陽虛較輕者,常選用桂枝、薤白作為對藥,桂枝味辛、性溫,可資陽化氣以溫通胸中之陽;薤白味辛、性溫,有宣通陽氣、散結導滯之效;二者相須為用,可增強溫陽通絡、散寒止痛之功[21]。陳皮理氣燥濕,茯苓滲濕化濁,白術燥濕健脾,使氣暢濁消,三者同出于六君子湯中,茯苓甘淡,健脾滲濕,與白術相配伍,前者補中健脾,守而不走,后者滲濕助運,走而不守;二者相輔相成,健脾助運相得益彰[22]。同時佐以陳皮,以行氣和胃、健脾燥濕,增強益氣化痰之效。全方共奏開胸散結、化濁降痰之效。

3.2.2 Ⅱ類+Ⅳ類 人參、香附、枳實、郁金、甘草。人參大補元氣,使氣得彰,保證機體正常功能的運行;香附為氣病之主司,可通胸中之氣,進而推動運行,使氣得通,血能行;枳實善破氣,效力較枳殼更甚,《本草衍義補遺》有言:“枳實瀉痰,能沖墻倒壁,滑竅瀉氣之藥也?！敝髦畏e滯內停,痞滿脹痛,在氣滯型心絞痛中運用廣泛[23];郁金行氣解郁,可緩解心絞痛所產生的情緒問題;香附與郁金相配,香附解郁行氣,郁金涼心熱、散肝郁,治血氣諸痛,共奏調氣理血、解郁清心之效。四者配伍使氣機得以正常運行,血行通暢,改善胸悶胸痛等癥。

3.2.3 Ⅴ類+Ⅵ類 三七、延胡索、水蛭、丹參、葛根、山楂、黃芪、黨參、麥冬。三七具有散瘀止血、消腫止痛的功效,正如《玉楸藥解》有言“和營止血,通脈行瘀,行瘀血而斂新血”是活血化瘀、通絡止痛的良藥;“丹參色赤味苦,氣平而降,陰中之陽也,入手少陰、厥陰經,心與包絡血分藥也”(《本草綱目》),丹參苦微寒,苦降開泄以散瘀,涼寒清熱以涼血;延胡索活血、行氣、止痛,祛瘀與行氣并舉,行血與養(yǎng)血相協(xié),血氣自通,脈絡乃暢,痹痛自除,以達活血化瘀之效,可緩解心胸疼痛癥狀。黃芪、黨參補益肺脾之氣血,補氣行血、養(yǎng)血通痹;麥冬、葛根養(yǎng)陰生津、通經活絡,共同配伍可治氣虛血瘀之證。黃芪-葛根藥對相合,有益氣升清通脈之效。藥理學研究表明,黃芪注射液聯(lián)合葛根注射液可顯著抑制心肌細胞凋亡,對心肌病變具有保護作用[24]。

3.2.4 Ⅶ類 柴胡、枳殼、桔梗、川芎、赤芍、紅花、桃仁、當歸、地黃,為血府逐瘀湯加減。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》,用以治療“胸中血府血瘀”所致諸癥。桃仁、紅花活血化瘀,配伍川芎升陽行氣,當歸佐助滋陰養(yǎng)血,柴胡、枳殼、桔梗以辛散行氣,引祛瘀藥散布于胸中,改善血瘀胸脅、氣機不利之癥。方中活血與行氣之藥相配,給邪以出路,使血活氣行;祛瘀與養(yǎng)血同施,清血分瘀熱,從而使瘀血去而又不傷陰血,使瘀化熱消,陰血得養(yǎng);升降兼顧,既升達清陽,又降逆下行,使氣血調和。諸藥相互配合,為治胸中血瘀證之良方。研究發(fā)現(xiàn),血府逐瘀湯可從多成分、多靶點、多通路治療心絞痛,分子機制可能涉及抑制炎癥反應、抗血小板激活等方面[25-26]。

綜上所述,本文通過分析中英文主流數(shù)據庫中近30年來中醫(yī)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床文獻,初步總結了現(xiàn)代中醫(yī)治療穩(wěn)定型心絞痛的用藥規(guī)律,為臨床治療穩(wěn)定型心絞痛提供參考依據。此外,本研究為基于高頻藥物展開分析,對于低頻藥物的價值仍需回歸到臨床,進行個性化挖掘,以期更好地指導臨床。

利益沖突聲明:無。