【摘要】目的 探討康艾注射液結(jié)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者的臨床療效及血清甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平的影響。方法 選取灌云縣人民醫(yī)院2018年1月至2021年1月入院治療的乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組30例患者接受恩替卡韋治療，觀察組30例患者接受康艾注射液結(jié)合恩替卡韋治療，均持續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能指標(biāo)及AFP、VEGF、乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者總有效率（83.33%）高于對(duì)照組（60.00%）；較治療前，治療后兩組患者血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、AFP、VEGF水平及HBV-DNA含量均降低，觀察組較對(duì)照組更低；血清前白蛋白（PA）水平升高，觀察組較對(duì)照組更高；用藥期間觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.67%）低于對(duì)照組（26.67%）（均Plt;0.05）。結(jié)論 康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌有助于抑制患者腫瘤細(xì)胞的增殖分化，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，從而改善患者肝功能，提高治療效果，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌 ; 康艾注射液 ; 恩替卡韋 ; 肝功能 ; 甲胎蛋白 ; 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.08.0028.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.08.010

乙型肝炎是一種引起肝臟感染的傳染病，大部分肝癌患者都是由于乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致。乙型肝炎病毒傳染性非常強(qiáng)，患者早期可沒有任何癥狀表現(xiàn)，發(fā)展到晚期會(huì)出現(xiàn)消瘦、乏力、肝部疼痛等，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。現(xiàn)階段，恩替卡韋是常用的抗乙型肝炎病毒藥物，對(duì)病毒復(fù)制具有高選擇性抑制作用，但長(zhǎng)期使用容易出現(xiàn)耐藥性。中醫(yī)認(rèn)為，肝癌屬于“肝積”“黃疸”范疇，邪實(shí)正虛、氣郁濕滯致臟腑功能失調(diào)，治療原則應(yīng)以解毒祛濕、行氣化瘀為主?？蛋⑸湟菏侵谐伤幹苿?，不良反應(yīng)少，安全性較高，黃芪、人參、苦參素是其主要有效成分，具有益氣扶正的功效，可起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)等作用，近年來被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌的治療中[1]。本研究旨在探討康艾注射液結(jié)合恩替卡韋治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取灌云縣人民醫(yī)院2018年1月至2021年1月入院治療的乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。對(duì)照組患者中女性14例，男性16例；肝癌分期：Ⅱ、Ⅲ期各15例；年齡34～75歲，平均（46.56±5.62）歲。觀察組患者中女性、男性各15例；肝癌分期：Ⅱ、Ⅲ期分別為14、16例；年齡35～76歲，平均（46.52±5.65）歲。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》 [2]《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》 [3]中“黃疸證”、原發(fā)性肝癌等診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；預(yù)計(jì)生存周期gt;6個(gè)月者；乙肝表面抗原陽性者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：脂肪肝、失代償期肝病者；依從性較差，無法考察療效者；對(duì)本研究藥物（恩替卡韋、康艾注射液）不耐受者等。本研究已獲院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署包含本研究實(shí)施方法內(nèi)容的知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者在常規(guī)保肝、降酶治療的基礎(chǔ)上口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用康艾注射液（長(zhǎng)白山制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868，規(guī)格：10 mL/支）靜脈滴注，50 mL康艾注射液與300 mL的5%葡萄糖注射液混合，1次/d。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效。參照卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS） [4]擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后KPS評(píng)分提高gt;20分為顯效；治療后KPS評(píng)分提高10～20分為有效；治療后KPS評(píng)分提高lt;10分或者KPS評(píng)分降低者為無效。治療總有效率=顯效率+有效率。②肝功能指標(biāo)。在患者空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行采血操作，采血量為5 mL，離心分離[設(shè)置參數(shù)（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min）]獲得血清，采用全自動(dòng)生化分析儀[愛來寶（濟(jì)南）醫(yī)療科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20192220157，型號(hào)：BK-200]檢測(cè)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、前白蛋白（PA）水平。③甲胎蛋白（AFP）、乙肝病毒脫氧核糖核（HBV-DNA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。血樣采集與血清制備方法同②，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AFP水平；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF水平。取血清50 μL于0.5 mL帶蓋離心管中，直接煮沸10 min，取出后12 000 r/min離心8 min，取上清液2 μL于反應(yīng)管內(nèi)，上機(jī)擴(kuò)增并定量檢測(cè)HBV-DNA拷貝數(shù)。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察統(tǒng)計(jì)用藥期間患者發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）以[ 例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（肝功能指標(biāo)及AFP、HBV-DNA、VEGF水平）以（ x ±s）表示，行t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對(duì)照組、觀察組患者總有效率分別為60.00%、83.33%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較 較治療前，治療后兩組患者血清AST、TBiL、ALT水平均降低，觀察組低于對(duì)照組；血清PA水平升高，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者AFP、HBV-DNA、VEGF水平比較 較治療前，治療后兩組患者血清AFP水平、HBV-DNA含量及VEGF水平均降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 用藥期間觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率[惡心嘔吐2例，總發(fā)生率6.67%（2/30）]低于對(duì)照組[惡心嘔吐2例、腹痛2例、發(fā)熱3例、白細(xì)胞下降1例，總發(fā)生率為26.67%（8/30）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320， Plt;0.05）。

3 討論

乙型肝炎病毒感染會(huì)引起慢性炎癥，誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因突變，惡變成肝癌細(xì)胞，乙型肝炎病毒感染和肝癌具有密切關(guān)系。乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌是由乙型病毒性肝炎引發(fā)，是原發(fā)性肝癌中的常見類型。恩替卡韋屬于核苷類似物，是一種抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的抗病毒藥物，療效雖好，但是并不能達(dá)到清除乙型肝炎病毒的效果，且長(zhǎng)期用藥可能會(huì)引起肝炎病毒的耐藥性，故需聯(lián)合用藥[5-6]。

ALT、AST分別分布在肝細(xì)胞質(zhì)、肝細(xì)胞線粒體中，當(dāng)患者肝細(xì)胞壞死時(shí)，會(huì)直接升高ALT、AST水平，同時(shí)肝細(xì)胞損傷也會(huì)阻斷膽紅素的代謝過程，使膽汁的正常排泄受到影響而進(jìn)入血液中，進(jìn)而引起TBiL水平的升高；PA是一種低分子量血漿蛋白，主要由肝臟合成，其水平能有效反映患者肝功能的情況[7]。中醫(yī)上，肝癌的病機(jī)大多都可以歸納為正虛邪實(shí)，正虛指正氣虧虛，不能祛邪外出，臟腑不能各司其職，尤以肝脾為主，肝主疏泄，脾主運(yùn)化，若肝脾失調(diào)則易致氣機(jī)郁結(jié)，疏泄失司，運(yùn)化失常，從而導(dǎo)致邪氣留滯、積聚于體內(nèi)，形成癥瘕[8]?？蛋⑸湟褐械娜藚⒖砂l(fā)揮補(bǔ)元益氣、固脫生津的功效；黃芪可發(fā)揮活血通脈、補(bǔ)氣固表、保肝的功效；苦參素可發(fā)揮清熱利濕、降酶保肝的功效?？蛋⑸湟簠f(xié)同恩替卡韋可提升乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者整體治療效果，促進(jìn)患者肝功能的恢復(fù)[9-10]。本研究中，觀察組患者血清PA水平與總有效率均高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL水平及治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療有助于提高乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者的臨床治療效果，改善患者肝功能，降低不良反應(yīng)總發(fā)生率，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

AFP為較常見的一種血清腫瘤指標(biāo)，在肝癌、肺癌及胰腺癌等多種疾病患者中都有明顯的升高表現(xiàn) ；HBV-DNA是乙型肝炎病毒基因，其含量越高表示病毒復(fù)制能力越強(qiáng)，傳染性也越強(qiáng)；VEGF是在病理情況下主要由腫瘤細(xì)胞分泌，其表達(dá)水平升高會(huì)使腫瘤內(nèi)新生血管形成增加，加重患者病情程度[11-12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪含有的黃芪總黃酮對(duì)肝癌細(xì)胞增殖起明顯抑制作用，并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡；另外，黃芪中的黃芪甲苷對(duì)乙型肝炎病毒活性有抑制作用，增強(qiáng)樹突細(xì)胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[13]；人參含有的人參皂苷有抗腫瘤作用，并對(duì)肝、腎起保護(hù)作用[14]；苦參素能夠抑制肝癌細(xì)胞生成新生血管，阻斷肝癌細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，改善肝臟循環(huán)；同時(shí)苦參素中的氧化苦參堿可以抑制肝臟星狀細(xì)胞的活力，并誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到抑制肝纖維化的作用[15]。本研究中，較對(duì)照組，觀察組患者HBV-DNA含量及AFP、VEGF水平均降低，表明康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療有助于抑制乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者腫瘤細(xì)胞的增殖分化，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，達(dá)到治療目的。

綜上，康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療有助于抑制乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者腫瘤細(xì)胞的增殖分化，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，從而加快患者肝功能恢復(fù)，提升療效，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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