【摘要】氣體中毒是構(gòu)成中國急性職業(yè)中毒的關(guān)鍵部分，化工廠、煤礦、?；沸孤兜泉M窄空間中氮氧化物中毒可迅速導(dǎo)致中毒患者并發(fā)嚴(yán)重的化學(xué)性肺損傷，出現(xiàn)低氧血癥、胸悶、呼吸障礙等，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，甚至導(dǎo)致患者死亡。急性肺損傷一直是呼吸和危重病醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，但關(guān)于氮氧化物中毒導(dǎo)致急性肺損傷的研究較少，且沒有特效治療手段，救治困難?，F(xiàn)就氮氧化物致急性肺損傷的中毒表現(xiàn)、機(jī)制、治療進(jìn)展展開綜述，以期為臨床治療和后續(xù)研究工作的開展提供參考。

【關(guān)鍵詞】氣體中毒 ; 氮氧化物 ; 急性肺損傷

【中圖分類號】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.08.0136.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.08.044

氮氧化物是一種有毒氣體，氮氧化物中毒一般發(fā)生在工業(yè)生產(chǎn)或意外事故中，在某些化學(xué)品火災(zāi)、彈藥爆炸、危化品泄露等災(zāi)害事故現(xiàn)場，會出現(xiàn)短期內(nèi)吸入大量氮氧化物而出現(xiàn)急性肺損傷的情況，患者表現(xiàn)為胸悶、呼吸窘迫、咳嗽、紫紺等癥狀，甚至危重患者會很快出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征而導(dǎo)致死亡，部分存活患者后期也會遺留不同程度的呼吸道問題[1]。氮氧化物致急性肺損傷病情復(fù)雜危重，目前臨床沒有特效救治藥物，患者能否康復(fù)取決于肺損傷的程度、患者原有的原發(fā)性疾病、是否有足夠的支持治療等[2]。基于此，本文旨在對氮氧化物致急性肺損傷的表現(xiàn)、中毒機(jī)制、治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床治療此類疾病提供參考依據(jù)。

1 氮氧化物概述

氮氧化物是一種有毒、有害的刺激性氣體，來源主要集中在火電、玻璃、陶瓷等固定污染源，以及機(jī)動車、船舶和飛機(jī)等移動污染源，其中煤和化石燃料的燃燒是氮氧化物排放的主要源頭。氮氧化物不僅可導(dǎo)致周圍環(huán)境污染，也可引發(fā)突發(fā)性中毒事故，在突發(fā)事故中吸入氮氧化物主要以呼吸系統(tǒng)損害為特征，但同時可伴有局部刺激癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等癥狀[3]。

2 氮氧化物致急性肺損傷的表現(xiàn)及機(jī)制

2.1 氮氧化物致急性肺損傷的表現(xiàn) 氮氧化物是造成急性化學(xué)性肺損傷的有毒物質(zhì)之一，受損情況受到氮氧化物物理和化學(xué)性質(zhì)、宿主身體因素及保留時長等因素的影響[4]。其中氮氧化物微粒直徑所致的滲透損傷程度是主要影響因素。氮氧化物不易溶于水，易于侵入呼吸道內(nèi)，受損位置取決于微粒的直徑，氣體微粒在5～10 μm主要留存在上呼吸道，小于5 μm可進(jìn)入呼吸道深部，其中2.5 μm以下可通過氣管和支氣管沉入到肺的支氣管、肺泡囊和肺泡，導(dǎo)致支氣管狹窄，引發(fā)咳嗽癥狀。由于肺泡可直接進(jìn)行氣體交換，肺泡壁上有豐富的毛細(xì)血管和吞噬細(xì)胞，所以微粒直徑在2.5 μm以下很容易被吸收到血液內(nèi)而構(gòu)成全身危害。

氮氧化物中毒造成的化學(xué)性肺水腫可分成以下4個階段：①刺激階段，主要表現(xiàn)為眼部癥狀和上呼吸道刺激，但是若是可以快速離開中毒環(huán)境，這些癥狀若便會有所減輕。②潛伏階段，氮氧化物滲透到人體之后會存在潛伏期，盡管潛伏期時間并未有確切的結(jié)果，然而由于攝入毒物的含量增多、濃度加大、暴露時間延長的原因，潛伏期會相應(yīng)的縮減，其和氮氧化物溶解度形成反向關(guān)系。③水腫期，其癥狀是呼吸障礙、咳血痰或是泡沫樣的痰液；淺而快速的呼吸；雙肺不僅呼吸音比較低沉，而且充滿濕啰音、干啰音等；從肺動脈造影結(jié)果來看，雙肺明顯出現(xiàn)了透光性變差的現(xiàn)象，肺部呈現(xiàn)出粗亂的紋理，并且陰影斑點(diǎn)以云絮狀存在。④恢復(fù)階段，若是情況不嚴(yán)重，中度肺水腫的情況基本在24～48 h便會有所緩解，若是采取治療手段便能恢復(fù)[5]。

2.2 氮氧化物致急性肺損傷的機(jī)制 氮氧化物一般通過呼吸道進(jìn)入人體，可溶解在肺泡表面的液體中形成硝酸與亞硝酸，刺激并腐蝕肺泡上皮細(xì)胞與肺毛細(xì)血管細(xì)胞，使其通透性增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡水腫，使肺氣體交換功能障礙，并損傷肺泡表面活性物質(zhì)，使肺泡萎縮，肺泡壓明顯降低[6]。此外，吸入的氮氧化物入血后可形成亞硝酸鹽，亞硝酸鹽與血紅蛋白結(jié)合形成高鐵血紅蛋白，影響紅細(xì)胞的攜氧能力，加重機(jī)體缺氧，導(dǎo)致組織器官內(nèi)的氧氣缺乏[7]。

氮氧化物損傷肺泡后可激活相應(yīng)信號通路，促使炎癥因子生成，如絲裂原活化蛋白激酶信號通路、核因子-κB信號通路等，促使機(jī)體釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，進(jìn)而促使肺泡中中性粒細(xì)胞激活并聚集，同時與血管內(nèi)皮表面結(jié)合，使白細(xì)胞易于黏附于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，并穿越內(nèi)皮屏障進(jìn)入肺間質(zhì)進(jìn)而釋放出溶酶體酶，降解肺泡間質(zhì)中的彈性蛋白，破壞細(xì)胞外結(jié)構(gòu)而促使肺部細(xì)胞呼吸爆發(fā)式產(chǎn)生大量活性氧并釋放大量氧自由基，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致急性肺損傷[8-9]。

3 氮氧化物致急性肺損傷的治療

3.1 常規(guī)治療

3.1.1 院前急救 急性氮氧化物中毒實(shí)際上是一起公共衛(wèi)生事故，必須要第一時間、快速地給予院前救治。發(fā)生氮氧化物中毒后，首先使患者迅速脫離現(xiàn)場到新鮮空氣處，終止與氮氧化物氣體接觸，并讓患者保持平臥，減少活動，最大程度減少氧耗。但是在搶救的過程中，還應(yīng)保障救護(hù)人員的安全。此外，若遇到已經(jīng)沒有呼吸和心跳的患者，需在現(xiàn)場實(shí)施心肺復(fù)蘇救治，心肺復(fù)蘇后還需讓患者氣道維持暢通，為機(jī)體提供足夠的氧氣。

3.1.2 氣道管理 氣道管理的重點(diǎn)是消除呼吸道痙攣情況，第一時間將呼吸道內(nèi)的分泌物清理干凈，使患者呼吸道保持順暢。氮氧化物基本通過呼吸進(jìn)入到人體中，可使患者霧化吸入濃度為5%的碳酸氫鈉溶液，以中和殘存在氣道內(nèi)的硝酸和亞硝酸鹽，盡量避免給呼吸道黏膜形成刺激；有明顯呼吸困難和胸悶的患者能夠通過霧化的方式攝入糖皮質(zhì)激素使得癥狀得到改善[10]。在對待氣管插管患者時，要注意人工氣道的濕潤，不斷濕化可以讓氣道全天處在濕潤狀態(tài)下，從而在一定程度上抵御氣道黏膜受到氧氣的刺激，避免患者產(chǎn)生氣道反應(yīng)。

3.1.3 呼吸支持治療 呼吸支持治療能夠改善缺氧的內(nèi)環(huán)境，減少肺水腫，適當(dāng)提高氣體交換能力，防止病情惡化。①缺氧治療：患者因?yàn)榈趸镏卸救朐航邮苤委?，若是患者體征良好，屬于輕微中毒，能夠通過鼻導(dǎo)管或是面罩為患者輸氧，緩解患者缺氧情況，然而吸入氧濃度不應(yīng)超出50%，以免氧氣濃度過高使得肺部受損。②無創(chuàng)機(jī)械通氣（NIV）：NIV無需氣管插管，只需使用面罩或鼻導(dǎo)管便能為患者輸氧，如此便可以避免因氣管插管而產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥。臨床研究表明，在患者器官功能完好、早期血流動力學(xué)輕度異常的急性肺損傷患者與急性呼吸窘迫綜合征可以采用NIV手段治療[11-12]。③有創(chuàng)通氣：若NIV治療無效，可以采用氣管插管及氣管切開的有創(chuàng)通氣改善患者低氧血癥，降低呼吸肌做功，緩解呼吸窘迫癥狀，改善全身缺氧，防止肺外器官功能損害。

急性肺損傷得到救治的先決條件是機(jī)械通氣，患者實(shí)施機(jī)械通氣，除了要保證基本的氧合和通氣需求外，還應(yīng)避免呼吸機(jī)所致肺損傷。因此肺保護(hù)性通氣策略也越來越受到重視，肺保護(hù)性通氣策略將潮氣量設(shè)置為6～8 mL/kg體質(zhì)量的小潮氣量，平臺壓低于30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），從而減少容積傷和氣壓傷，并阻抑機(jī)械敏感性促炎途徑[13]。NEEDHAM等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性研究表明，在急性呼吸窘迫綜合征起病后使用較高的潮氣量（8 mL/kg體質(zhì)量）相較于小潮氣量（6 mL/kg體質(zhì)量）來說，有更高的ICU死亡風(fēng)險，并且潮氣量每增加1 mL/kg體質(zhì)量，患者死亡風(fēng)險增加23%。因此分析氮氧化物致急性肺損傷初期采用低潮氣量通氣策略能夠?qū)崿F(xiàn)患者的長久獲益。

3.1.4 抗感染治療 氮氧化物造成的肺損傷能夠降低呼吸道抗感染能力，可能導(dǎo)致肺部感染，發(fā)生感染性休克。早期階段要給予足夠的抗生素，避免出現(xiàn)繼發(fā)性感染。在治療的時候可以對有關(guān)感染指標(biāo)和病原學(xué)結(jié)果進(jìn)行檢測，再參照患者情況和檢測結(jié)果對抗生素的用量作出合理的調(diào)整。

3.1.5 山莨菪堿聯(lián)合地塞米松治療 采用“山莨菪堿聯(lián)合地塞米松”短程沖擊新療法能夠扼止危重狀態(tài)進(jìn)展，其能夠減少肺血管的通透性、平穩(wěn)細(xì)胞膜、消滅氧自由基、減少炎癥介質(zhì)釋放等，且對重要臟器無損傷，能為下一步治療贏得時間。夏錫儀等[15]將山莨菪堿和大劑量地塞米松應(yīng)用于急性氯氣中毒致化學(xué)性肺損傷患者能夠減輕肺損傷、肺水腫程度，防止急性化學(xué)性肺損傷的發(fā)展，提高治愈率。

3.1.6 促毒物排出 在加速進(jìn)入血液循環(huán)中的中毒物質(zhì)從人體排出時，能夠使用利尿劑、甘露醇等藥物，還能采取血液灌流、血液透析等血液凈化療法，不但能夠及時將毒物從人體中排出，還能排出因中毒而誘發(fā)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和促炎因子，避免臟器功能進(jìn)一步損害，預(yù)防急性呼吸窘迫綜合征情況的發(fā)生。

3.1.7 硝酸和亞硝酸中毒 高鐵血紅蛋白與氧氣的結(jié)合度高于血紅蛋白，將影響血紅蛋白的攜氧性，導(dǎo)致組織器官內(nèi)的氧氣減少，出現(xiàn)紫紺型皮膚?；颊呷羰浅霈F(xiàn)紫紺型皮膚，則可以給予1～2 mg/kg體質(zhì)量的亞甲藍(lán)和維生素C改善患者紫紺型皮膚癥狀。

3.2 其他治療

3.2.1 體外膜肺氧合治療 體外膜肺氧合通過人工膜聯(lián)合血泵將足夠的氣體和全身灌注提供給人體，能夠?yàn)榧毙苑螕p傷患者供應(yīng)氧氣，并讓肺部和外界換氣，只有肺部和心臟獲得休息調(diào)養(yǎng)才能盡快擺脫疾病狀態(tài)。徐華[16]報告了1例由于氮氧化物中毒引發(fā)嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者在接受了普通手段救治以后肺水腫情況沒有改善，但是采取體外膜肺氧合措施治療，患者肺水腫情況得到顯著改善，最終康復(fù)。但體外膜肺氧合治療不僅較為復(fù)雜，而且是有創(chuàng)的，在使用時也需盡量避免出現(xiàn)和醫(yī)源性呼吸機(jī)有關(guān)的肺損傷問題，使用后患者還可能出現(xiàn)出血癥狀、發(fā)生腦死亡等狀況。

3.2.2 高壓氧治療 傳統(tǒng)的氧療方法只能提供略高于正常大氣壓的氧氣，但是高壓氧療法可以在高于1個大氣壓的環(huán)境下為患者提供純氧，從而增加血漿里面的氧分壓，并且減少腦血流量，降低顱內(nèi)壓，進(jìn)而有效緩解腦水腫癥狀。高壓氧療法的作用還體現(xiàn)在再生血管上，高壓氧可以使組織細(xì)胞的供血和氧濃度增加，促進(jìn)細(xì)胞有氧代謝，加速細(xì)胞的分裂、增殖、生長，從而增強(qiáng)機(jī)體組織器官功能[17]。高壓氧療法能夠讓氧突破致病菌生物保護(hù)膜的能力增強(qiáng)，將致病菌清除[18]。但長時間處于高壓氧的條件下還會出現(xiàn)視力損傷、惡心等不適癥狀，并發(fā)氣胸、癲癇等。因此采用高壓氧療法治療的時候需要嚴(yán)格設(shè)定壓力和時間參數(shù)，盡量避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2.3 干細(xì)胞治療 針對急性肺損傷的病例特點(diǎn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是目前研究的熱點(diǎn)。 MSCs是從骨髓、脂肪等組織里面獲得的一種非造血功能的成體干細(xì)胞，缺乏Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體抗原，表達(dá)很少或不表達(dá)共刺激分子，這使得它們擁有“免疫豁免”的特權(quán)，在為同種異體所進(jìn)行的治療中出現(xiàn)免疫排斥的癥狀輕微；并且MSCs易分離，能夠在體外大量擴(kuò)增，對臨床領(lǐng)域的救治和研究都有很大的幫助[19]。 MSCs擁有分化成非細(xì)胞并直接替代受損細(xì)胞和組織的潛力，且有著復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠提高機(jī)體抵抗病原體的能力，加強(qiáng)抗炎因子的作用，減輕炎癥反應(yīng)。在急性肺損傷的進(jìn)程中，肺上皮屏障的完整性被破壞，導(dǎo)致肺泡液的清除受到抑制，且肺表面活性劑被破壞，從而阻礙肺部修復(fù)，而MSCs能夠通過分化成肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，并分泌多種營養(yǎng)性因子或生長因子，通過旁分泌作用促進(jìn)多種細(xì)胞存活，幫助肺部功能的修復(fù)[20]。目前MSCs給藥途徑包括靜脈給藥、氣管內(nèi)給藥和腹腔給藥，但是其最佳給藥途徑和劑量尚不明確。

4 小結(jié)與展望

氮氧化物致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，中毒嚴(yán)重時會引起急性肺水腫、導(dǎo)致呼吸或是多器官衰竭，這也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。針對此類患者臨床尚沒有特效救治藥物，主要是根據(jù)疾病的病理生理改變和臨床表現(xiàn)進(jìn)行針對性或支持治療，治療的重點(diǎn)是在肺部損傷發(fā)展的早期給予阻斷，避免損傷程度及范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。氮氧化物致急性肺損傷的治療任重道遠(yuǎn)，其具體的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，更為安全、有效的治療方案仍需進(jìn)一步深入發(fā)掘。

參考文獻(xiàn)

余彬， 丁幫梅， 朱曉俊， 等. 某省2008至2017年職業(yè)中毒發(fā)病分析[J]. 中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志， 2018， 36（8）： 622-625.

謝林伸， 朱啟上， 周敏， 等. 職業(yè)性急性氮氧化物中毒12例報告[J]. 中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 24（5）： 340-341.

姜輝， 葉慶春. 氮氧化物致病機(jī)制及凈化技術(shù)原理研究[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志， 2006， 21（2）： 183-184， 186.

張麗新， 范曉丹， 張明. 急性氮氧化物中毒58例救治分析[J]. 職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援， 2018， 36（1）： 84-86.

張晶晶. 兩種有毒氣體吸入引起肺損傷的臨床、生理及影像特點(diǎn)分析[D]. 天津： 天津醫(yī)科大學(xué)， 2017.

于維松， 薛加玲， 胡青芳. 中毒性肺水腫52例臨床分析[J]. 黑龍江醫(yī)藥， 2012， 25（4）： 606-607.

翁雪梅， 李思惠. 167例急性氮氧化物中毒臨床特征及救治要點(diǎn)[J]. 中國職業(yè)醫(yī)學(xué)， 2012， 39（2）： 127-129.

劉柳明. 有毒氣體中毒53例的臨床分析[J]. 廣西醫(yī)學(xué)， 2012， 34（10）： 1426-1427， 1431.

孫世明， 胡金發(fā). 群體性急性氮氧化物中毒的胸部CT表現(xiàn)[J]. 中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 33（3）： 331-332.

姚小英， 姚鈞. 急性硝酸吸入致化學(xué)性肺炎導(dǎo)致ARDS 4例救治體會[J]. 武警后勤學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2015， 24（1）： 62-63.

潘明達(dá)， 劉秋江， 曾科學(xué). 無創(chuàng)機(jī)械通氣改善急性肺損傷癥狀的療效評價[J]. 吉林醫(yī)學(xué)， 2016， 37（7）： 1668-1670.

石中方. 肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣對急性呼吸窘迫綜合征的影響[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2022， 19（14）： 43-47.

寧靜. 機(jī)械通氣治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床效果[J]. 當(dāng)代臨床醫(yī)刊， 2021， 34（1）： 20-21.

NEEDHAM D M， YANG T， DINGLAS V D， et al. Timing of low tidal volume ventilation and intensive care unit mortality in acute respiratory distress syndrome： A prospective cohort study[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2015， 191（2）： 177-185.

夏錫儀， 鄭琦涵， 岳茂興. 大劑量地塞米松聯(lián)合山莨菪堿治療急性氯氣中毒伴化學(xué)性肺損傷526例[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)， 2012， 24（11）： 689.

徐華. 1例急性氮氧化物中毒致呼吸窘迫綜合征分析[J]. 中國職業(yè)醫(yī)學(xué)， 2007， 34（6）： 480-481.

常銀濤. 高壓氧聯(lián)合氫水用于胸部戰(zhàn)創(chuàng)傷后嚴(yán)重肺損傷治療的基礎(chǔ)研究[D]. 上海： 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)， 2017.

劉書林. 高壓氧的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及氫氣對肺的氧化損傷的防治研究[D]. 上海： 第二軍醫(yī)大學(xué)， 2015.

何靜， 郭玲， 趙慶， 等. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性肺損傷的研究進(jìn)展[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志， 2022， 50（6）： 651-654.

李倩影. 急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制及間充質(zhì)干細(xì)胞治療作用的研究進(jìn)展[J]. 國際兒科學(xué)雜志， 2018， 45（1）： 44-47.