【摘要】目的 探討阿帕替尼聯合肝動脈介入化療栓塞術（TACE）治療原發(fā)性肝癌的療效，以及對患者肝功能與血清腫瘤標志物水平的影響。方法 以隨機數字表法將2020年1月至2022年1月豐都縣人民醫(yī)院收治的85例原發(fā)性肝癌患者分為對照組（42例，TACE治療）、觀察組（43例，在對照組的基礎上聯合阿帕替尼治療）。兩組患者均治療至腫瘤進展或無法耐受為止，以28 d為1個周期，并隨訪1年。比較兩組患者治療3個周期后的臨床療效，治療前、治療3個周期后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）水平，以及隨訪期間不良反應發(fā)生情況。結果 與對照組比，觀察組患者疾病控制率顯著升高；與治療前比，治療3個周期后兩組患者血清ALT、AST、TBiL及AFP、CEA、VEGF、CA199、CA125水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組（均Plt;0.05）；隨訪期間，對照組患者不良反應總發(fā)生率為26.19%（11/42），觀察組為30.23%（13/43），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論 阿帕替尼聯合TACE治療原發(fā)性肝癌療效顯著，能夠改善患者肝功能，調節(jié)血清腫瘤標志物水平，且安全性良好。

【關鍵詞】原發(fā)性肝癌 ; 阿帕替尼 ; 肝功能 ; 腫瘤標志物

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.08.0007.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.08.003

原發(fā)性肝癌的具體病因與發(fā)病機制尚不明確，但臨床研究發(fā)現其與患者長期大量飲酒、長期食用霉變食物或寄生蟲感染等有關。原發(fā)性肝癌臨床癥狀早期并不明顯，通常會隨著病情發(fā)展呈現惡性病變，表現為肝區(qū)隱痛、不明原因發(fā)熱、腹瀉等癥狀，當癌細胞向肺、骨等處轉移時，會有蜘蛛痣、肝掌等癥狀的出現。肝動脈介入化療栓塞術（TACE）是臨床對于原發(fā)性肝癌常用的治療方法之一，但TACE治療后仍會有部分腫瘤細胞殘留機體中，存在腫瘤滅活不徹底、側支血管再生等不足，因此仍需以微波消融、靶向藥物等進一步促進腫瘤細胞滅活[1]。阿帕替尼的主要成分為甲磺酸阿帕替尼，是一種多靶點的抗腫瘤藥物，其作用靶點為抗血管新生，可達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，近期有大量研究證實阿帕替尼對中晚期肝細胞癌具有一定療效[2-3]?；诖?，本研究旨在探討阿帕替尼聯合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將豐都縣人民醫(yī)院2020年1月至2022年1月收治的85例原發(fā)性肝癌患者分為兩組。對照組（42例）患者中男性22例，女性20例；年齡40～65歲，平均（50.14±2.13）歲。觀察組（43例）患者中男性20例，女性23例；年齡40～65歲，平均（50.23±2.04）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識》 [4]中相關的診斷標準者；預計生存期大于3個月者；胸、腹壁皮膚無破潰、感染或畸形者等。排除標準：妊娠期女性；對介入治療不耐受者；轉移性肝癌者等。患者或家屬對本研究的實施目的與內容均知曉，并簽署知情同意書，且經院內醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者接受TACE治療：患者取平臥位，使用2%鹽酸利多卡因注射液（國藥集團新疆制藥有限公司，國藥準字H65020295，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）于穿刺點進行局部麻醉，后經右側股動脈進行改良Seldinger穿刺法，將5 F導管鞘置入，注入鹽水預防血栓，導絲下引入導管，行腹腔、腸系膜動脈造影，了解腫瘤供血特點及分布情況，選擇插管給予血管灌注化療藥物，然后注入碘油乳劑或明膠海綿顆粒栓塞，直至腫瘤供血動脈血流中斷且周圍毛細血管門靜脈顯影。術中密切觀察患者生命體征并及時詢問其是否存在不適反應，術后大量補液，進行常規(guī)止吐、抑酸護胃等治療。術后1個月復查影像學與實驗室檢查，若腫瘤有明確血供，病灶有強化區(qū)域，排除手術禁忌后需再次實施TACE。觀察組患者在TACE術后4 d口服甲磺酸阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規(guī)格：0.425 g（以阿帕替尼計） / 片]治療，0.425 g/次，1次/d，1～2周后根據患者耐受情況調整用藥劑量，出現不良反應或耐受不佳現象者減至0.25 g/d或停藥觀察，待不良反應消失之后繼續(xù)服藥治療，停藥時間應lt;30 d。如需再次進行TACE治療，則在術前4 d停藥，術后4 d恢復用藥。兩組患者均治療至腫瘤進展或無法耐受為止，以28 d為1個周期，并隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①評估治療3個周期后療效，完全緩解：影像學檢查無病灶強化；部分緩解：病灶組織無強化，病灶直徑之和縮小 ≥ 30%；疾病穩(wěn)定：影像學直徑之和縮小 lt; 30%；疾病進展：影像學提示出現新的病灶組織為[4]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②于治療前、治療3個周期后采血5 mL，離心（3 500 r/min，15 min）取血清，用全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）。③血液采集和血清制備方法同②，以酶聯免疫吸附法檢測血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）。④觀察隨訪期間兩組患者腹瀉、高血壓、骨髓抑制等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料均經K-S檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率為88.37%，與對照組的64.29%相比升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標水平比較 與治療前比，治療3個周期后兩組患者血清ALT、AST、TBiL水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腫瘤標志物水平比較 與治療前比，治療3個周期后兩組患者血清AFP、CEA、VEGF、CA199、CA125水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 隨訪期間對照組、觀察組患者不良反應總發(fā)生率分別為26.19%（11/42）、30.23%（13/43），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

原發(fā)性肝癌屬于常見的惡性腫瘤之一，外科手術切除為臨床治療首選，但因該病早期癥狀不明顯且病情進展迅速，多數患者確診時已錯過手術切除最佳時期，而對于此類患者，常采用TACE療法。TACE是在數字減影血管造影引導下，通過導管注入化療藥物于患者腫瘤的供血動脈，并栓塞血管，起到切斷腫瘤血液供應、造成腫瘤細胞壞死的效果，從而抑制腫瘤生長，但由于腫瘤有充足血供，單純的TACE抗腫瘤治療療效有限，多數患者術后由于肝內有較小癌灶存在而復發(fā)，故需多次TACE治療或聯合其他療法。

ALT是一種參與人體蛋白質新陳代謝的酶，當其水平呈現顯著升高時，可能是由于肝臟功能受損或心肌受損造成的。正常情況下血液中的AST處于較低水平，當心肌細胞、肝臟細胞受損時會呈現升高趨勢。原發(fā)性肝癌會引發(fā)肝臟合成功能不足，導致TBiL下降，容易出現腹水、雙下肢水腫等癥狀[5]。TACE在滅活腫瘤細胞延長化療藥物接觸時間上尤為關鍵，加上阿帕替尼可以抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮顯著的抗癌效果。此外，阿帕替尼作為臨床使用的新型藥物，在小劑量的作用下可發(fā)揮明顯的抑制腫瘤血管生成的作用，且其是一種靶向治療藥物，可以通過抑制腫瘤血管內皮生長因子受體細胞內酪氨酸酶的合成，降低腫瘤血管的活性，抑制腫瘤細胞生長，促進肝功能恢復[6]。本研究中，與對照組比，觀察組患者疾病控制率顯著升高，治療3個周期后血清ALT、AST、TBiL水平顯著降低，表明阿帕替尼聯合TACE可以提高原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，改善肝功能。

AFP主要用于原發(fā)性肝癌的診斷與療效監(jiān)測，VEGF可以參與維持血管內皮細胞的完整性。正常情況下，血清CEA、CA199、CA125均在機體中呈現較低水平，隨原發(fā)性肝癌疾病的進展呈現升高趨勢[7]。阿帕替尼能夠與腫瘤細胞VEGF的結合點進行競爭，從而阻斷下游信號的傳導，在抑制腫瘤新生血管的形成方面具有重要作用[8]。阿帕替尼可以通過誘導細胞凋亡阻斷腫瘤細胞周期性增殖，抑制腫瘤細胞內皮生長因子的活性，阻斷信號傳導途徑，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的作用[9]。本研究中，觀察組患者血清AFP、CEA、VEGF、CA199、CA125水平均顯著低于對照組，表明阿帕替尼聯合TACE可以調節(jié)原發(fā)性肝癌患者血清腫瘤標志物水平，提高治療效果。

另外，隨訪期間，對照組患者不良反應總發(fā)生率為26.19%，觀察組為30.23%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，進一步說明阿帕替尼聯合TACE治療原發(fā)性肝癌并未增加術后不良反應，安全性良好。分析其原因可能為，阿帕替尼口服給藥后，可造成局部藥物于藥效靶器官內濃度提高，發(fā)揮療效，同時減少全身性不良反應的發(fā)生[10]。

綜上，阿帕替尼聯合TACE治療原發(fā)性肝癌療效顯著，對患者肝功能有良好改善作用，可調節(jié)血清腫瘤標志物水平，且安全性良好，臨床可借鑒推廣。

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