摘要 目的：探討血清生長分化因子-15（GDF-15）、鳶尾素與急性冠脈綜合征（ACS）伴惡性室性心律失常（MVA）病人預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2017年1月—2020年1月北京市垂楊柳醫(yī)院收治的ACS病人292例，根據(jù)心電監(jiān)護(hù)結(jié)果將其分為單純ACS組（對照組，230例）和ACS伴MVA組（研究組，62例），以同期性別、年齡等為匹配條件招募的60名健康志愿者作為健康組，比較3組血清GDF-15、鳶尾素水平。隨訪1年，根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件將研究組分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，比較預(yù)后良好組和預(yù)后不良組血清GDF-15、鳶尾素水平及其他可能影響因素，采用多因素Logistic回歸分析法分析ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素，分析血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預(yù)后影響因素之間的相關(guān)性，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果：研究組血清GDF-15水平高于對照組和健康組（P＜0.05），對照組血清GDF-15水平高于健康組（P＜0.05）；研究組血清鳶尾素水平低于對照組和健康組（P＜0.05），對照組血清鳶尾素水平低于健康組（P＜0.05）。62例ACS伴MVA病人隨訪1年共獲得60例隨訪結(jié)果（96.77%），失訪率為3.23%，獲得隨訪的60例ACS伴MVA病人中發(fā)生不良心臟事件17例（28.33%）。預(yù)后不良組室壁運(yùn)動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低占比高于預(yù)后良好組，血清肌酸激酶（CK）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、GDF-15水平均高于預(yù)后良好組，血清鳶尾素水平低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素及室壁瘤均是ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。血清GDF-15與室壁瘤、CK、cTnI均呈正相關(guān)（r值分別為0.351，0.423，0.415，P均＜0.05）；鳶尾素與室壁瘤、CK、cTnI、GDF-15均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.346，－0.357，－0.361，－0.503，P均＜0.05）。ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、鳶尾素預(yù)測ACS伴MVA病人預(yù)后的最佳截斷值分別為2.21 μg/L、322.26 ng/L，二者聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積（AUC）為0.748，靈敏度和特異度分別為88.24%、67.44%。結(jié)論：ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素表達(dá)異常，血清GDF-15、鳶尾素均是ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素，血清GDF-15、鳶尾素聯(lián)合檢測對病人預(yù)后具有良好的預(yù)測價值。

關(guān)鍵詞 急性冠脈綜合征；惡性室性心律失常；生長分化因子-15；鳶尾素；預(yù)后；相關(guān)性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.022

作者單位 北京市垂楊柳醫(yī)院（北京 100021），E-mail：fulijuana1@163.com

引用信息 富麗娟，高蕾，張明明.血清GDF-15、鳶尾素與急性冠脈綜合征伴惡性室性心律失常病人預(yù)后的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2455-2460.

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以血栓形成為主要病理基礎(chǔ)的心血管內(nèi)科常見疾病，主要包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛，臨床癥狀主要表現(xiàn)為心動過速、心絞痛等，病情兇險，發(fā)展迅速，治療不及時易并發(fā)惡性室性心律失常（malignant ventricular arrhythmia，MVA）^[1]。MVA是指具有潛在或明確的影響血流動力學(xué)狀態(tài)的心律失常，表現(xiàn)為持續(xù)室性心動過速或心室顫動，起病急驟，在發(fā)病初的幾個小時內(nèi)，心肌缺血壞死嚴(yán)重，心電極不穩(wěn)定，可導(dǎo)致低血壓、急性左心衰竭、暈厥，甚至猝死，是引起心肌梗死病人早期死亡的主要原因^[2]。因此，及早診斷ACS病人是否伴有MVA并及時給予正確的干預(yù)或治療措施，對于改善病人預(yù)后十分關(guān)鍵。目前，ACS伴MVA的診斷以臨床表現(xiàn)和相關(guān)影像學(xué)檢查為準(zhǔn)，雖有研究表明，急性心肌梗死的血清心肌標(biāo)志物可在一定程度上反映心肌損傷程度，對于ACS具有一定的診斷價值，但其特異性較低，易受其他相關(guān)因素的影響^[3]。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在動脈粥樣硬化、心肌缺血/再灌注損傷等心血管疾病中發(fā)揮重要作用，并與多種心血管疾病的診斷、危險分層、預(yù)后評估等關(guān)系密切^[4]。鳶尾素（irisin）是近幾年發(fā)現(xiàn)的肌細(xì)胞因子，主要作用于脂肪組織，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，與肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)性疾病有緊密聯(lián)系^[5]。王靜等^[6]研究表明，鳶尾素可通過整合素αV受體發(fā)揮對衰竭心臟的保護(hù)作用。盡管血清GDF-15、鳶尾素與心血管疾病的產(chǎn)生具有密不可分的聯(lián)系，但多數(shù)報道均集中于血清GDF-15，關(guān)于血清鳶尾素能否作為評估ACS伴MVA病人預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)卻鮮有報道。本研究通過觀察血清GDF-15、鳶尾素在ACS伴MVA病人發(fā)病過程的變化，判斷二者與病人預(yù)后的關(guān)系，為早期診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2020年1月我院收治的ACS病人292例，根據(jù)心電監(jiān)護(hù)結(jié)果將其分為單純ACS組（對照組，230例）和ACS伴MVA組（研究組，62例）。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟學(xué)會（AHA）指南^[7]中關(guān)于ACS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）臨床癥狀表現(xiàn)為心絞痛、惡心嘔吐、心動過速、煩躁不安、面色蒼白、胸部不適等，并有心肌缺血癥狀，且經(jīng)心電圖、超聲心動圖及冠狀動脈造影等檢查確診為ACS伴MVA；3）單形室性心動過速頻率＞150 次/min，有發(fā)展成心室撲動或/和心室顫動的趨勢，室性心動過速伴血流動力學(xué)紊亂，出現(xiàn)休克或左心力衰竭，多形性室性心動過速，發(fā)作時伴暈厥，預(yù)激綜合征合并心房顫動；4）發(fā)病距入院時間均≤24 h；5）病人及家屬同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）由心肌炎、心臟瓣膜病、心力衰竭等心血管疾病引起的胸痛；2）由主動脈夾層、肺栓塞、腫瘤等非心血管疾病引起的胸痛；3）合并嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；4）伴有甲狀腺功能異常、肝腎等器官功能障礙者；5）短期內(nèi)服用過抗炎藥、激素或免疫抑制劑者；6）精神異常者；7）主動放棄治療或轉(zhuǎn)院者。對照組230例，男126例，女104例；年齡51～80（67.25±10.34）歲；ST段抬高型心肌梗死48例，非ST段抬高型心肌梗死56例，不穩(wěn)定型心絞痛126例。研究組62例，男38例，女24例；年齡53～82（65.94±10.51）歲；ST段抬高型心肌梗死12例，非ST段抬高型心肌梗死19例，不穩(wěn)定型心絞痛31例。同期以性別、年齡等為匹配條件招募60名健康志愿者作為健康組，其中男32名，女28名；年齡50～75（64.36±11.37）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

參照ACC/AHA指南^[7]給予病人心電監(jiān)護(hù)、止痛、鎮(zhèn)靜、吸氧等基礎(chǔ)治療，符合溶栓條件病人給予溶栓治療、靜脈輸注硝酸酯類藥物、抗凝、抗血小板聚集治療等，并給予調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)定心功能等治療。

1.2.2 血清GDF-15、鳶尾素水平檢測

采集健康志愿者及病人入院24 h內(nèi)的外周靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，靜置60 min后，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13 cm），收集上層血清，保存于－80 ℃冰箱內(nèi)待測。使用酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）分別測定3組血清GDF-15、鳶尾素水平。所用試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書進(jìn)行。

1.2.3 預(yù)后判斷及分組

隨訪1年，隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪、微信及郵件隨訪。根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件將研究組分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組^[8]。

1.2.4 收集可能影響ACS伴MVA病人預(yù)后的相關(guān)因素

收集ACS伴MVA病人的相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、既往病史（高血壓、高血脂、糖尿病、心肌梗死史、腦血管病史）、吸煙、飲酒、心血管病家族史、入院前用藥史、室壁運(yùn)動異常、室壁瘤、加拿大心血管病學(xué)會（CCS）心絞痛分級、冠狀動脈病變支數(shù)、心電圖ST段壓低、治療方案、心率、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzymes，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）以及GDF-15、鳶尾素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多樣本定量資料比較采用單因素方差分析，兩兩樣本比較采用LSD-t檢驗(yàn)；定性資料以率（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素；采用Spearman或Pearson相關(guān)性分析法分析血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預(yù)后因素的相關(guān)性；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預(yù)后的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清GDF-15、鳶尾素水平比較

研究組、對照組、健康組血清GDF-15、鳶尾素水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組、對照組血清GDF-15水平高于健康組（P＜0.05），且研究組血清GDF-15水平高于對照組（P＜0.05）；研究組、對照組血清鳶尾素水平低于健康組（P＜0.05），且研究組血清鳶尾素水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 隨訪結(jié)果

對62例ACS伴MVA病人進(jìn)行為期1年的隨訪，共獲得60例隨訪結(jié)果，總體隨訪率為96.77%，失訪率為3.23%。獲得隨訪的60例ACS伴MVA病人中發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件共17例次，不良事件發(fā)生率為28.33%。

2.3 影響ACS伴MVA病人預(yù)后的單因素分析

預(yù)后不良組室壁運(yùn)動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低占比高于預(yù)后良好組，血清CK、cTnI、GDF-15水平均高于預(yù)后良好組，血清鳶尾素水平低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.4 影響ACS伴MVA病人預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

將ACS伴MVA預(yù)后情況作為因變量（ACS伴MVA病人預(yù)后不良為1，否則為0），將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素：室壁運(yùn)動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低及血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素水平作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。自變量賦值見表3。經(jīng)Logistic回歸分析，室壁瘤、血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素均是ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預(yù)后影響因素的相關(guān)性 血清GDF-15與室壁瘤、CK、cTnI均呈正相關(guān)（P＜0.05），與鳶尾素呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；鳶尾素與室壁瘤、CK、cTnI、GDF-15均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預(yù)后的預(yù)測價值 血清GDF-15、鳶尾素預(yù)測ACS伴MVA病人預(yù)后的最佳截斷值分別為2.21 μg/L、322.26 ng/L，ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為0.652，0.584，靈敏度分別為82.33%、76.47%，特異度分別為74.42%、72.09%，二者聯(lián)合檢測的AUC為0.748，靈敏度和特異度分別為88.24%、67.44%。詳見表6、圖1。

3 討 論

ACS發(fā)病機(jī)制為冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛造成血小板逐漸黏附并集聚于受損處，使冠狀動脈管腔完全或不完全閉塞，并激活多處凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血流量下降，誘發(fā)心肌急性缺血或壞死^[9]。在ACS發(fā)病期間可出現(xiàn)不同程度的充血性心力衰竭癥狀，同時合并產(chǎn)生心律失常，其中MVA表現(xiàn)為頻率超過200次/min的單形室性心動過速、多形室性心動過速、原發(fā)性心室撲動或心室顫動，可引起病人出現(xiàn)心源性猝死^[10-11]。因此，對ACS伴MVA病人需給予關(guān)注與重視，盡早發(fā)現(xiàn)ACS病人有發(fā)生MVA的高危因素，以給予有效的診斷與治療，從而改善病人預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，研究組血清GDF-15水平高于健康組和對照組，血清鳶尾素水平低于健康組和對照組，提示ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素水平均呈異常表達(dá)，在今后的診斷及治療過程中應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員之一，屬于內(nèi)源性的細(xì)胞保護(hù)因子，正常生理狀態(tài)下在心臟組織中微弱表達(dá)，在前列腺和胎盤中高表達(dá)，具有調(diào)節(jié)血管再生、抗炎癥反應(yīng)、抗心肌肥大、促進(jìn)細(xì)胞增殖及抑制免疫等作用^[12]。Zelniker等^[13]研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與心血管疾病相關(guān)，是重要的心血管保護(hù)因子，當(dāng)心肌細(xì)胞受到缺血缺氧、氧化應(yīng)激等刺激時會釋放GDF-15，致使其濃度升高，激活巨噬細(xì)胞使其發(fā)揮抗炎效應(yīng)，最大程度挽救存活心肌，促進(jìn)梗死區(qū)域心肌的修復(fù)，可作為獨(dú)立預(yù)測非ST段抬高急性冠脈綜合征病人預(yù)后的指標(biāo)。一項(xiàng)Meta分析顯示，高GDF-15水平與ACS病人死亡率和復(fù)發(fā)性心肌梗死有相關(guān)性，說明GDF-15與ACS病人心力衰竭的風(fēng)險分層關(guān)系密切^[14]。

鳶尾素是一種多肽片段，由膜蛋白含Ⅲ型纖連蛋白5經(jīng)過蛋白水解酶水解之后形成分泌性蛋白鳶尾素并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)線粒體解耦聯(lián)蛋白1，促進(jìn)白色脂肪棕色化，增加能量消耗，提高機(jī)體代謝率，改善糖耐量異常和胰島素抵抗^[15]。Ⅲ型纖連蛋白5在成人肌肉及富含肌肉的心包、直腸中高表達(dá)，在心臟中度表達(dá)，甚至超過骨骼肌^[16]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鳶尾素除了具有調(diào)控機(jī)體能量代謝的作用，對動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等疾病都具有調(diào)控作用^[17-18]。Li等^[19]研究顯示，鳶尾素可通過自噬改善血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，認(rèn)為提高鳶尾素表達(dá)可能是改善心臟肥大病人心功能和生活質(zhì)量的有效途徑。

ACS伴MVA病人預(yù)后情況與多種因素有關(guān)。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組與預(yù)后良好組在室壁運(yùn)動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低以及血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步Logistic回歸分析表明，血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素及室壁瘤均是ACS伴MVA病人預(yù)后的影響因素，且血清GDF-15、鳶尾素均與室壁瘤、血清CK、cTnI存在相關(guān)性，說明二者均與ACS伴MVA病人的預(yù)后具有一定關(guān)系。ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、鳶尾素聯(lián)合檢測對于ACS伴MVA病人預(yù)后的預(yù)測價值均優(yōu)于二者單獨(dú)檢測，表明血清GDF-15、鳶尾素與ACS伴MVA病人預(yù)后相關(guān)。Peiró等^[20]評估了血清GDF-15對ACS的長期預(yù)后價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDF-15＞1 800 ng/L與全因死亡和主要不良心血管事件的復(fù)合因素獨(dú)立相關(guān)，認(rèn)為GDF-15可作為評估ACS預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Pan等^[21]分析血清鳶尾素與冠心病特征和預(yù)后之間的關(guān)系，生存分析表明，血清鳶尾素水平升高病人無事件生存率更高，預(yù)后更好，認(rèn)為其是預(yù)測冠狀動脈病變預(yù)后的重要生物標(biāo)志物。本研究與上述研究結(jié)果基本一致，相信隨著研究的不斷深入，血清GDF-15、鳶尾素有望作為評估ACS伴MVA病人預(yù)后的生物學(xué)檢測指標(biāo)，為疾病的診斷、治療發(fā)揮相應(yīng)作用。

綜上所述，ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素水平均呈現(xiàn)異常表達(dá)，均是病人預(yù)后的影響因素，血清GDF-15、鳶尾素聯(lián)合檢測對病人預(yù)后具有良好的預(yù)測價值。

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（收稿日期：2021-12-16）

（本文編輯郭懷?。?/p>