摘要 綜述神經(jīng)潰變和再生機(jī)制的研究進(jìn)展。當(dāng)神經(jīng)纖維或神經(jīng)元胞體受到損傷等刺激性傷害時(shí)，遠(yuǎn)側(cè)斷端會(huì)發(fā)生一系列組織學(xué)退行性改變，發(fā)生潰變；受損的神經(jīng)元軸突生長，并與潰變前的組織或神經(jīng)元重新形成突觸結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常生理功能，進(jìn)行再生。神經(jīng)潰變可分為順行性潰變（又稱為Wallerian變性）、逆行性潰變、跨神經(jīng)元性潰變，近年來對(duì)Wallerian變性的研究較多。巨噬細(xì)胞、無菌α和Toll白介素受體基序蛋白1（SARM1）蛋白參與Wallerian變性。再生分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的再生，其機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多個(gè)分子機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。中樞神經(jīng)受損時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)再生起至關(guān)重要的作用。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的再生修復(fù)過程涉及多個(gè)分子和細(xì)胞。近年來，3D打印三維矯治器和神經(jīng)導(dǎo)管等也開始應(yīng)用于臨床，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)可促進(jìn)神經(jīng)再生的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 神經(jīng)潰變；再生；Wallerian變性；巨噬細(xì)胞；星形膠質(zhì)細(xì)胞；神經(jīng)遞質(zhì)；雪旺細(xì)胞；神經(jīng)營養(yǎng)因子；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.017

作者單位 中國醫(yī)科大學(xué)（沈陽 110122），E-mail：zhangwenjiecow@126.com

引用信息 章宇軒.神經(jīng)潰變與再生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2431-2434.

當(dāng)神經(jīng)纖維或神經(jīng)元胞體受到牽拉傷、切割傷、火器傷、壓迫性損傷等刺激性傷害時(shí)，遠(yuǎn)側(cè)斷端會(huì)發(fā)生一系列組織學(xué)退行性改變，表現(xiàn)為軸突和髓鞘碎裂和溶解，稱為潰變。受損的神經(jīng)元軸突生長，并與潰變前的組織或神經(jīng)元重新形成突觸結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常生理功能，稱為再生?，F(xiàn)對(duì)神經(jīng)潰變和再生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)潰變的分類及影響因素

1.1 神經(jīng)潰變的分類

研究受損神經(jīng)纖維不同部位，神經(jīng)潰變可分為順行性潰變、逆行性潰變、跨神經(jīng)元性潰變^[1]。順行性潰變又稱為Wallerian變性，指在神經(jīng)元受傷處的遠(yuǎn)端，軸索和髓鞘完全崩解，雪旺細(xì)胞變化，最終完全解體消失。由于此過程與軸索內(nèi)沖動(dòng)傳遞的方向相同，故得名。逆行性潰變指當(dāng)神經(jīng)元的軸突損傷或被切斷后，在損傷近側(cè)段神經(jīng)元胞體膨脹，胞核移向邊緣，胞質(zhì)內(nèi)尼氏體溶解。跨神經(jīng)元性潰變分為順行性跨神經(jīng)元潰變和逆行性跨神經(jīng)元潰變。順行性跨神經(jīng)元潰變表現(xiàn)為阻斷神經(jīng)元的傳入纖維后，此神經(jīng)元發(fā)生變性和潰變；逆行性跨神經(jīng)元潰變則表現(xiàn)為某一神經(jīng)元發(fā)出的纖維所到達(dá)的另一神經(jīng)元死亡時(shí)，前者也發(fā)生萎縮或潰變^[2]。

1.2 神經(jīng)潰變的影響因素

由于近年來對(duì)Wallerian變性的研究較多，現(xiàn)主要講述不同因素對(duì)Wallerian變性的影響。

1.2.1 中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

Wallerian變性的本質(zhì)是一個(gè)活躍的細(xì)胞過程^[3]，有雪旺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子等參與，這一發(fā)現(xiàn)源于對(duì)坐骨神經(jīng)受損的小鼠生存期延長的觀察。近年研究表明，巨噬細(xì)胞在Wallerian變性時(shí)，不僅在清除髓鞘碎片和調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞活性方面起著關(guān)鍵作用，而且在局部受損微環(huán)境的浸潤作用下，通過釋放大量軸突再生相關(guān)因子，包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白、生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子參與變性過程與軸突再生^[4]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞周圍會(huì)形成大量的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）阻礙巨噬細(xì)胞浸潤實(shí)質(zhì)，延緩神經(jīng)再生。通過抑制中性粒細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）或其受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）可減少NETs的形成，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向?qū)嵸|(zhì)的滲透增強(qiáng)，從而促進(jìn)神經(jīng)再生^[5]。

1.2.2 無菌α和Toll白介素受體基序蛋白1（SARM1）蛋白

SARM1蛋白是一種促退行性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）酶，是近些年發(fā)現(xiàn)的沃勒變性中一個(gè)核心調(diào)控蛋白，其ARM1結(jié)構(gòu)域缺失能有效地抑制軸突截?cái)鄶?shù)周后的Wallerian變性，表明SARM1在Wallerian變性中有重要地位^[6]。SARM1-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路是軸突損傷引發(fā)的沃勒氏退行性病變的核心調(diào)控機(jī)制，多項(xiàng)有關(guān)病理性軸突退變的研究顯示，SARM1或其同源的dSARM基因缺失可以有效地抑制創(chuàng)傷模型中的軸突病理生理學(xué)進(jìn)程。SARM1缺失對(duì)受損軸突具有保護(hù)作用，研究表明，各種神經(jīng)退行性疾病下的病理性軸突退變，如帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變和化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變，SARM1的缺失可使軸突退變得到緩解^[7-9]。許多研究證明，SARM1蛋白與NAD^＋代謝直接相關(guān)。有研究顯示，SARM1缺失完全阻斷了煙酰胺單核苷酸苷轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT2）缺陷小鼠的軸突病理進(jìn)程^[10]。此外，SARM1的激活誘導(dǎo)軸突NAD^＋水平的急劇消耗^[11]。SARM1蛋白持續(xù)存在于神經(jīng)元和軸突中，但其介導(dǎo)軸突退變過程的作用僅對(duì)軸突損傷有反應(yīng)。SARM1作為一種NAD^＋降解酶，同時(shí)又受NAD^＋的變構(gòu)調(diào)節(jié)，這種獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制實(shí)現(xiàn)了對(duì)病理性軸突退變的精確控制，但具體調(diào)控機(jī)制尚未闡明，需要進(jìn)行更深入的研究。

2 神經(jīng)再生的機(jī)制及影響因素

神經(jīng)再生根據(jù)受損神經(jīng)的類型可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的再生。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生機(jī)制

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中樞神經(jīng)損傷后不能再生。這主要是由于神經(jīng)元自身的高度分化特性及其所處的中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境不利于中樞神經(jīng)再生^[12]，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的瘢痕組織阻礙軸突的生長、神經(jīng)元生長抑制因子的存在等。然而，研究表明，在一定條件下，中樞神經(jīng)也能再生，主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)中的積極作用^[13]以及神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)神經(jīng)生長的功能。

2.1.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)再生中的作用

研究表明，中樞神經(jīng)受損時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，其對(duì)中樞神經(jīng)再生起至關(guān)重要的作用^[14]。Liddelow等^[15]提出，除了已為人們所熟悉的促炎作用，不利于神經(jīng)再生的A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生缺血缺氧時(shí)，機(jī)體內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)向A2型分化，而A2型起抑炎作用，促進(jìn)神經(jīng)再生。Stern等^[16]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)存在小GTP酶RhoA，分別通過激動(dòng)肌球蛋白Ⅱ和激活YAP（yes-associated protein）信號(hào)傳導(dǎo)通路作用于神經(jīng)元和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)軸突生長起雙相作用。

2.1.2 神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)再生中的作用

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，根據(jù)化學(xué)本質(zhì)主要分為膽堿類、單胺類、氨基酸類、肽類，影響脊髓神經(jīng)損傷修復(fù)過程。

2.1.2.1 膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)再生中的作用

膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），是神經(jīng)系統(tǒng)中最為重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。Ach受體可以分為兩類，一類為煙堿型膽堿能受體（N-AchR），與乙酰膽堿結(jié)合后，就產(chǎn)生興奮性突觸后電位和終板電位，導(dǎo)致節(jié)后神經(jīng)元和骨骼肌的興奮。另一類為毒蕈堿型膽堿能受體（M-AchR），分為M1、M2、M3、M4、M5五個(gè)亞型。M1、M3和M5亞型通過Gq/11優(yōu)先激活磷脂酶C和鈣動(dòng)員，而M2和M4受體通過激活Gi/o家族的α-亞基抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性^[17]。Ach在神經(jīng)元的發(fā)育和受損神經(jīng)的再生起重要作用^[18]。Chalon等^[19]通過帕金森大鼠模型的建立，發(fā)現(xiàn)同時(shí)激活尼古丁乙酰膽堿受體α7亞型（α7-nAchR）和sigma-1受體（σ1-R）可以通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞從而促進(jìn)黑紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的恢復(fù)，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。

2.1.2.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)再生中的作用

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括兒茶酚胺和吲哚胺兩類，兒茶酚胺的代表遞質(zhì)為多巴胺，吲哚胺主要包括5-羥色胺（5-HT）。多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。Virel等^[20]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)損傷早期大量小膠質(zhì)細(xì)胞聚集的情況下，若注射6-羥基多巴胺，仍可發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)纖維再生。5-HT又名血清素，廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中，特別在大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高，對(duì)神經(jīng)興奮起抑制作用。研究顯示，成年嚙齒類動(dòng)物大腦中的5-HT能神經(jīng)元軸突可以在受到包括控制皮質(zhì)沖擊（CCI）、新皮質(zhì)刺傷或全身安非他明毒性的傷害后再生修復(fù)^[21]，但具體機(jī)制仍有待研究。

2.1.2.3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)再生中的作用

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)中，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的典型代表是谷氨酸和天冬氨酸，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的典型代表是γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸^[22]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是谷氨酸攝取、代謝和循環(huán)的主要場(chǎng)所。研究顯示，生理狀態(tài)下，抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元有抑制作用；脊髓損傷后，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒性作用會(huì)加速神經(jīng)元壞死，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用失調(diào)，可由抑制作用轉(zhuǎn)為興奮作用，對(duì)興奮毒性拮抗不足^[23]。

2.1.2.4 肽類神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)再生中的作用

肽類神經(jīng)遞質(zhì)又稱神經(jīng)肽，主要包括阿片樣肽和P物質(zhì)^[24]。阿片樣肽是免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)分子。研究已證明，δ-阿片肽通過激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）途徑阻止由Bcl-2蛋白家族成員Bax誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而BDNF途徑可調(diào)節(jié)突觸的可塑性從而促進(jìn)軸突再生^[25]。值得一提的是，阿片肽對(duì)神經(jīng)再生也有不利的一面，代表物質(zhì)為強(qiáng)啡肽（dynorphin A，DynA）。脊髓損傷后，DynA促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引發(fā)Ca^2＋在細(xì)胞內(nèi)過量負(fù)荷，加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞毒作用，加速死亡^[26]。P物質(zhì)為一種十一肽，存在于腦和消化道，主要由免疫細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，分布在神經(jīng)組織的突觸顆粒中。有研究表明，用于修復(fù)皮膚缺損的P物質(zhì)偶聯(lián)殼聚糖鹽酸鹽水凝膠（CSCl-SP）的機(jī)制之一，可能是其可以有效促進(jìn)Neuro-2A細(xì)胞的軸突生長，顯著增強(qiáng)血管化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑以及神經(jīng)再生，從而促進(jìn)全層皮膚缺損的有效修復(fù)^[27]。

2.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)的再生機(jī)制

周圍神經(jīng)的損傷與中樞神經(jīng)相比，較少引起神經(jīng)元的壞死，因此，周圍神經(jīng)損傷恢復(fù)較中樞神經(jīng)損傷恢復(fù)效果更好^[28]。其修復(fù)過程涉及多個(gè)分子和細(xì)胞，現(xiàn)主要從雪旺細(xì)胞、神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF）方面闡述。

2.2.1 雪旺細(xì)胞在周圍神經(jīng)再生中的作用

雪旺細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包裹在神經(jīng)纖維上形成髓鞘，其在周圍神經(jīng)損傷后修復(fù)過程起決定性作用。當(dāng)周圍神經(jīng)損傷（peripheral nerve injury，PNI）后，雪旺細(xì)胞與遠(yuǎn)端殘端軸突失去連接并脫髓鞘，轉(zhuǎn)分化為修復(fù)型的雪旺細(xì)胞，該過程稱為去分化。修復(fù)型雪旺細(xì)胞通過一系列機(jī)體調(diào)控及轉(zhuǎn)錄機(jī)制參與軸突再生，其中最主要包括：c-Jun、有絲分裂原活化蛋白激酶途徑、音猬因子（SHH）、染色體修飾等^[29]。周圍神經(jīng)損傷后，軸突遠(yuǎn)端發(fā)生細(xì)胞骨架顆粒崩解、線粒體腫脹和軸突碎裂，稱為Wallerian變性^[30]。持續(xù)存在的軸突碎片抑制軸突再生，因此，雪旺細(xì)胞需要將其吞噬清除。而雪旺細(xì)胞清除軸突碎片的能力相較于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞更為有效，這也是周圍神經(jīng)損傷修復(fù)比中樞神經(jīng)損傷修復(fù)難度更小的原因^[31]。

2.2.2 NTF在周圍神經(jīng)再生中的作用

NTF是能夠滋養(yǎng)神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)元存活和再生的生長因子^[32]，主要包括：神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、NTF-3、NTF-4^[33]。這些蛋白質(zhì)分子在神經(jīng)末梢與受體結(jié)合，再沿軸突逆行，顯著提高神經(jīng)元的再生能力^[6]。尤其是BDNF，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育和功能的幾乎所有方面，包括誘導(dǎo)、增殖及分化^[34]，可與軸突上原肌球蛋白受體激酶B受體結(jié)合，通過促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路修復(fù)退化的神經(jīng)元，同時(shí)還可刺激感覺纖維的曲折生長和細(xì)胞簇的形成，增強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)，從而促進(jìn)軸突生長^[35-36]。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)促進(jìn)神經(jīng)再生的進(jìn)展

受損中樞神經(jīng)再生過程需要少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPC）、少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）及大量脂質(zhì)、蛋白等分子參與重新生長分化成髓鞘，并部分恢復(fù)髓鞘的功能。因此，盡管臨床尚未有專門針對(duì)中樞神經(jīng)修復(fù)的藥物，但已針對(duì)上述細(xì)胞或分子，開展大量藥物研發(fā)工作并獲得了一系列備選藥物，如富馬酸氯馬斯?。╟lemastine）、奧匹努單抗（opicinumab）、VX15、GNbAC1、依他唑酯（etazolate）等^[37]。周圍神經(jīng)受損，除了傳統(tǒng)的自體神經(jīng)移植，干細(xì)胞移植、神經(jīng)營養(yǎng)因子、新型納米材料（納米氧化鈰）、生物電刺激均能從不同方面為周圍神經(jīng)再生創(chuàng)造良好條件^[38]。當(dāng)神經(jīng)損傷較為嚴(yán)重時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用，尋找最佳治療方案。近年來，3D打印三維矯治器和神經(jīng)導(dǎo)管也開始應(yīng)用于臨床，可以有效恢復(fù)周圍神經(jīng)損傷病人的運(yùn)動(dòng)功能，在臨床上有重要應(yīng)用價(jià)值^[39]。

4 總結(jié)與展望

神經(jīng)再生一直是科研界的熱點(diǎn)問題。其機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多個(gè)分子機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如今，越來越多的研究證明，中樞神經(jīng)損傷后無法再生觀點(diǎn)的局限性，如使用不同強(qiáng)度的電、電磁波、超聲能量波均能促進(jìn)中樞神經(jīng)軸突再生^[40]。周圍神經(jīng)再生的研究相對(duì)較多，對(duì)其的認(rèn)識(shí)也更加透徹，不過也不斷有新的調(diào)控機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。相信未來隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)相關(guān)領(lǐng)域研究的深入，可以將更多的研究成果運(yùn)用到臨床，使更多病人獲益。

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（收稿日期：2022-11-15）

（本文編輯郭懷?。?/p>