摘要 綜述心臟瓣膜病伴心力衰竭病人預后影響因素的研究進展，探討心臟瓣膜病伴心力衰竭病人的預后及影響因素，對于針對影響因素進行分析和治療、提高臨床療效十分重要。

關鍵詞 心臟瓣膜??；心力衰竭；預后；影響因素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.016

作者單位 四川大學華西醫(yī)院（成都 610041），E-mail：cai_Zhenlove1368@163.com

引用信息 蔡珍，劉思捷，艾婷婷.老年心臟瓣膜病伴心力衰竭病人預后影響因素的研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2427-2430.

心臟瓣膜病（valvular heart disease，VHD）是一種心臟解剖結構上發(fā)生的異常，單個或多個心臟瓣膜（主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣）發(fā)生關閉不全或者慢性狹窄，從而引起心臟功能性異常、血流動力學改變，病人出現(xiàn)心慌、氣短、疲倦、乏累、心絞痛、呼吸困難等一系列臨床癥狀^[1-2]。心臟瓣膜病的非先天性發(fā)育異常病因中，尤其以風濕熱較為常見，其他病因有感染、創(chuàng)傷、退行性病變等，近年來，由于我國老齡化程度的加劇，老齡化退行性病變引起的心臟瓣膜病有逐漸增多的趨勢，而風濕性心臟瓣膜病的比例在逐漸減少^[3-4]。病人血流動力學改變、心臟功能異常，最終導致心力衰竭的發(fā)生。有研究統(tǒng)計，75歲以上高齡病人中，因心臟瓣膜病所導致的心力衰竭占37.65%^[5]。由于該疾病屬于解剖結構病變，藥物治療無法針對瓣膜改變本身而起效，只能通過改善臨床癥狀，糾正心力衰竭病因、延緩心力衰竭過程。外科心臟瓣膜修復術適用于瓣膜損壞較輕的病人，目前以二尖瓣的修復居多，其優(yōu)勢在于可保留原有心臟結構及功能，無需長期抗凝治療，術后并發(fā)癥風險低，手術成功率高，術后生存率高；經皮心臟瓣膜置入術屬于心臟介入手術，適用于部分主動脈瓣狹窄病人及反流病人，是目前老年性瓣膜心臟病的重要治療手段^[1，6]。盡管經過治療后，病人的癥狀得以控制，生活質量得到提高，但仍然可能遺留心律失常、心源性猝死、感染性心內膜炎等嚴重并發(fā)癥，造成癥狀的反復發(fā)作與惡化。有研究對在心力衰竭病人的預后進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅳ級病人3年內的存活率小于40%，而5年內死亡約為50%^[7]。探討心臟瓣膜病伴心力衰竭病人的預后及影響因素，對于針對影響因素進行分析和治療、提高臨床療效十分重要。本研究對近年來該領域的最新研究進展進行綜述。

1 年齡與性別因素

Murphy等^[8]通過總結心力衰竭病人預后的影響因素，指出年齡的增加與心力衰竭的發(fā)病率及死亡率均有明顯相關。隨著年齡的增大，老年人心功能（尤其是心臟舒張功能）出現(xiàn)退化，在藥物治療過程中，容易引起不良反應，且由于老年人合并癥較多，藥物的使用增加了機體負擔，反而增加了危險性，使得臨床心力衰竭癥狀惡化，不利于預后^[9]。法國老年學會2021年的一項專家共識中指出，年齡是老年人心力衰竭預后的獨立影響因素，心力衰竭病人年齡每增加1歲，死亡率將升高2%，而85歲以上的病人5年期死亡率高達80%，考慮到老年病人合并癥較多，如慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全、糖尿病、高血壓，合并心房顫動的比例大，各種因素的累積效應可能極大地影響病人預后^[10]。一項基于大樣本人群的隊列研究共納入24 675例成年慢性心力衰竭病人，其中男性占47%，女性占53%，結果發(fā)現(xiàn)，就發(fā)病率而言，不管是缺血性心臟病或非缺血性心臟病，女性均相比男性少；而就生存期而言，女性非缺血性心臟病病人短于男性，缺血性心臟病則正好相反。女性可能在雌激素的保護下對于心力衰竭有更好的適應性，即性別因素可能影響心力衰竭病人的預后，但并非獨立影響因素^[11]。

2 體質指數(shù)（BMI）與營養(yǎng)因素

Khan等^[12]對于200例心臟瓣膜病伴心力衰竭病人進行了調查，經過多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，BMI是影響病人預后的獨立危險因素，研究指出BMI每增加5 kg/m²，則病人治療后死亡的風險增大10%。老年人隨著年齡的增長，代謝逐漸減慢，加上飲食、生活習慣的改變，活動度減少，很容易造成脂肪堆積而引起肥胖。但并非僅僅高BMI的病人能影響心力衰竭預后，有臨床對照研究結果顯示，低體重的心力衰竭病人相比肥胖病人，在心源性猝死率及總心臟不良率方面更高^[13]。Rawshani等^[14]探討了BMI與心力衰竭的相關性，結果顯示，BMI為26.5～30.9 kg/m²病人的主要綜合結果（死亡或心血管住院）發(fā)生率最低，而極度肥胖（BMI＞35 kg/m²）或者極度消瘦（BMI＜23.5 kg/m²）均能影響左室射血分數(shù)較低的心力衰竭病人預后。心力衰竭病人低體重的一個重要原因是營養(yǎng)不良，而老年人瓣膜性心功能不全病人常存在低營養(yǎng)水平、低清蛋白血癥。有研究將不同血漿清蛋白水平的慢性心力衰竭病人分為4個小組，并使用Cox生存分析探討清蛋白水平與心力衰竭病人預后的關系，發(fā)現(xiàn)清蛋白水平越低，病人的病情越嚴重、病死率越高，提示低營養(yǎng)水平與病人的預后密切相關，臨床應該給予足夠重視，及時糾正病人的營養(yǎng)狀態(tài)以改善預后^[13]。

3 合并癥因素

高齡人群慢性合并癥的發(fā)生率高于低齡人群，這更加給心臟病伴心力衰竭病人增加了危險因素。

3.1 糖尿病因素

糖尿病及糖代謝異常與慢性心力衰竭病人的病死率有密切關系，一項國外的研究表明，合并糖尿病的心力衰竭病人，其4年內發(fā)生心源性猝死的概率，相比無糖尿病病人增高了2倍^[15]。糖尿病是慢性心力衰竭病人預后的獨立預測因素，其主要的不良影響在于糖尿病性心肌病的產生，高血糖水平能通過高氧化應激產生炎癥反應，從而激活心臟血管內壁內皮細胞的凋亡過程，造成心臟不良影響；此外，糖尿病病人胰島素抵抗也可加速心力衰竭進程，加重心臟負擔^[16]。因此，對于老年心臟瓣膜病伴心力衰竭病人，入院應及時篩查糖尿病，并在其后的治療過程中，有效控制血糖，糾正受損的糖調節(jié)機制，以改善病人預后。

3.2 腎功能損害因素

無論高齡人群是否存在慢性腎病，在心臟瓣膜病心力衰竭的演化發(fā)展中，常伴隨著腎功能的惡化，稱為心腎綜合征，是心腎間的同因作用與相互損害的結果，而合并腎功能惡化或腎功能不全，也預示著更長的住院時間及遠期、近期的預后不佳^[17]。有一項薈萃分析對平均年齡在73歲以上的心力衰竭病人進行了統(tǒng)計，其中腎功能不全的病人[估算的腎小球濾過率（eGFR）＜90 mL/min]占比高達63%，而重型腎功能不全病人（eGFR＜51 mL/min）則占比為29%^[18]。腎功能持續(xù)進展的心力衰竭病人預后更差，有研究統(tǒng)計，病人肌酐清除率每下降10 mL/min，4年內發(fā)生心源性猝死的概率增加25%^[19]。

3.3 心率變異與心房顫動

異常增快的心率可改變心力衰竭病人的心臟排血量，增加心肌耗氧量，直接或者間接地影響心力衰竭病人預后，是心力衰竭病人預后的預測因素之一。有臨床研究表明，基礎心率較高的病人（70次/min以上），心源性死亡率及住院率均更高，而心率每提高5次/min，心源性死亡率增加8%，病人再次入院的風險增加16%^[20]。心率增快可能通過激活腎上腺素的過度釋放而造成心臟負擔，引起惡性心律失常及心臟猝死；此外，心率增快減少了心肌泵血時間，致使心臟射血不足，增加心肌耗氧量，導致心肌勞損程度增加^[21]。心率失去正常節(jié)奏，表現(xiàn)為快而不規(guī)則的顫動波，伴隨心房電活動的紊亂，此種情況被稱為心房顫動，是心功能狀態(tài)及不良預后的另一項心電預測因子。有研究指出，發(fā)生心房顫動病人的死亡率是未發(fā)生心房顫動病人的3倍^[22]。心房顫動并不參與心律失常引發(fā)的心源性猝死，而可能導致血流動力學發(fā)生紊亂，引起心肌重構及血栓形成，從而導致血栓性死亡^[23]。

3.4 其他合并癥因素

貧血在老年心力衰竭病人中的發(fā)病率為4%～61%，近年來，已有研究證實貧血與心力衰竭的不良預后有關。有研究通過對比合并貧血與不合并貧血的心力衰竭病人病死率與再住院率后得出結論，貧血能影響老年慢性心力衰竭病人的預后，且貧血越嚴重的病人預后越差，因貧血可能造成血液攜氧能力變差，減少心肌供氧，從而在神經交感功能亢進的前提下增快心率、加大耗氧，加重心臟負擔^[24]。慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率隨著病人年齡的增加而增大，在心力衰竭病人中發(fā)病率高達20%～30%，近年來也有學者指出，合并慢性阻塞性肺疾病也是預后不良的危險因素。有研究統(tǒng)計，心力衰竭病人住院期間，合并慢性阻塞性肺疾病病人的病死率為非慢性阻塞性肺疾病病人的4.97倍^[25]。

4 重要的監(jiān)測指標

老年心臟瓣膜病伴心力衰竭是因心臟結構的變化與功能改變，而導致心室泵血功能的逐漸減低，測定心力衰竭發(fā)展過程中的心功能分級、血清學指標、心電學特點，對于評估慢性心力衰竭預后具有重要作用。

4.1 B型利鈉肽（BNP）水平

BNP是由心室肌細胞合成和分泌的化合物質，在血漿中也存在，其作用為抑制水鈉潴留、調節(jié)血容量、穩(wěn)定動脈壓，抑制交感神經過度反應，抑制血管收縮肽的產生，促進血管舒張，對于心力衰竭的診斷與預后均有重要意義^[26]。McLellan等^[27]的研究中將新入院的162例心力衰竭病人按照BNP水平的高低（以1 500 ng/L為分界線）分為兩組，隨訪2年，并對比兩組病人的心血管事件，發(fā)現(xiàn)BNP可獨立預測病人2年內死亡的發(fā)生情況，Kaplan-Meier發(fā)生受試者工作特征（ROC）曲線的預測面積為0.795；對于BNP超過1 910 ng/L的病人，將面臨更差的預后。當心力衰竭病人心臟壓力負荷增加時，將會引起更多的BNP釋放，血漿中BNP水平相應提升，因此，測定血漿BNP水平，可以對病人預后進行預測。

4.2 其他預后預測指標

促紅細胞生成素（EPO）具有保護心血管、抑制細胞凋亡、改善心力衰竭的作用，但心力衰竭病人較高的貧血發(fā)病率將會導致EPO水平降低，因此，EPO水平也與心力衰竭病人的預后相關^[28]。近年來的一項Meta分析結果顯示，紅細胞分布寬度（RDW）是預測心力衰竭病人預后的標志物之一，可能與心力衰竭病人機體中的氧化應激反應縮減了紅細胞壽命，從而導致紅細胞數(shù)量減少，紅細胞體積分布發(fā)生改變有關^[29]。另一項研究則認為，使用脈波指示劑連續(xù)心排血量監(jiān)測（PICCO）指標，可以更好地反映心臟功能與心臟血流動力學，能更客觀地預測病人預后^[30]。Zappitelli等^[31]的研究中則以在6個月內發(fā)生死亡、再入院及主要心血管事件的發(fā)生作為終點事件，將發(fā)生終點事件的病人與未發(fā)生終點事件的病人分成兩組，并對比兩組病人的N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、胱抑素C（CysC）、血肌酐、血尿酸水平，結果顯示，血清CysC、血漿NT-proBNP可反映慢性心力衰竭病人嚴重程度，與病人的近期預后密切相關。另有研究則將心力衰竭病人的心電圖QRS時限用于預測終點事件發(fā)生率，并以QRS≥120 ms作為分界線，多因素回歸分析顯示，QRS≥120 ms能夠預測終點事件的發(fā)生（OR＝2.11）^[32]。

盡管以上血清學標志物或心電圖特點均能預測病情進展及預后，但每一種指標均存在局限性，如何確定指標的閾值、挑選出敏感性與特異性最好的指標，或把不同指標聯(lián)合起來提升敏感性，是今后研究的重點。

5 保護因素

心臟瓣膜病引起心力衰竭的預后有自己獨特的規(guī)律性，主動脈瓣狹窄病人心力衰竭發(fā)生后，若不換瓣，存活時間僅有1～2年，但行瓣膜置換術的風險也很大；二尖瓣狹窄的病人出現(xiàn)心力衰竭癥狀后，若不控制及治療，其5年存活率低于15%；嚴重的主動脈瓣或二尖瓣關閉不全，進而發(fā)生心力衰竭的病人，無論換瓣與否，其預后與左室擴大和左室射血分數(shù)降低的程度相關^[33]。然而，也有研究認為，在藥物治療的過程中，輔助以心臟康復訓練，可以調節(jié)交感神經系統(tǒng)、抑制炎性因子的過表達、降低周圍血管阻力、改善心肌有氧代謝能力，進而提升生活質量，降低再住院率。因此，心臟康復訓練是慢性心力衰竭病人預后的保護因素，但該種訓練應注意風險預防，且并不適合于嚴重的瓣膜病病人^[34]。另有研究認為，對于疾病的干預可以減緩心力衰竭加重，降低死亡及再住院等終點事件的發(fā)生率，因此，強化病人門診隨訪工作十分重要^[35]。盡管上述手段可能在心力衰竭的預后當中充當保護角色，但尚未有科學的回歸分析加以證明，需要進一步的深入研究。

6 小結與展望

盡管心臟瓣膜病伴心力衰竭病人的預后有獨特性，但仍然受到年齡、性別、BMI、營養(yǎng)狀況、合并癥等客觀因素的影響。在疾病的治療當中，應注意評估各種可能存在的影響因素，進行個體化的干預，消除各種危險因素，提高生存率。在病人預后的預測當中，心功能分級、血清學指標、心電學特點均十分重要，但目前尚不存在“金標準”式的預測因子，各種預測指標均具有局限性，后續(xù)的研究應將重點放在對于指標閾值的確定及聯(lián)合指標的應用方面，以更好地發(fā)揮指標的預測作用，盡早實施干預，減少不良終點事件的發(fā)生。目前已經有研究從基因層面上對于長非編碼RNA（LncRNA）在心力衰竭預后的判斷和治療當中進行了潛力挖掘^[36]，從心力衰竭的分子生物學機制及信號通路方面進行了研究，這為該疾病的治療及預后提供了新的研究方向。

參考文獻：

[1] DAVIDSON L J，DAVIDSON C J.Transcatheter treatment of valvular heart disease：a review[J].JAMA，2021，325（24）：2480-2494.

[2] CONRAD N，JUDGE A，TRAN J，et al.Temporal trends and patterns in heart failure incidence：a population-based study of 4 million individuals[J].The Lancet，2018，391（10120）：572-580.

[3] KATZ J D，SURIANI R J.A review of transcatheter treatment of valvular heart disease[J].JAMA，2021，326（17）：1747.

[4] TAYLOR C J，ORDóNEZ-MENA J M，ROALFE A K，et al.Trends in survival after a diagnosis of heart failure in the United Kingdom 2000-2017：population based cohort study[J].BMJ，2019，364：l223.

[5] RUSH C J，BERRY C，OLDROYD K G，et al.Prevalence of coronary artery disease and coronary microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J].JAMA Cardiology，2021，6（10）：1130-1143.

[6] ROSSIGNOL P，HERNANDEZ A F，SOLOMON S D，et al.Heart failure drug treatment[J].The Lancet，2019，393（10175）：1034-1044.

[7] SHIBA M，KATO T，MORIMOTO T，et al.Prognostic value of reduction in left atrial size during a follow-up of heart failure：an observational study[J].BMJ Open，2021，11（2）：e044409.

[8] MURPHY S P，IBRAHIM N E，JANUZZI J L Jr.Heart failure with reduced ejection fraction：a review[J].JAMA，2020，324（5）：488-504.

[9] KITZMAN D W，WHELLAN D J，DUNCAN P，et al.Physical rehabilitation for older patients hospitalized for heart failure[J].N Engl J Med，2021，385（3）：203-216.

[10] PACKER M，ANKER S D，BUTLER J，et al.Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure[J].The New England Journal of Medicine，2020，383（15）：1413-1424.

[11] TROMP J，PANIAGUA S M A，LAU E S，et al.Age dependent associations of risk factors with heart failure：pooled population based cohort study[J].BMJ，2021，372：n461.

[12] KHAN S S，NING H Y，WILKINS J T，et al.Association of body mass index with lifetime risk of cardiovascular disease and compression of morbidity[J].JAMA Cardiology，2018，3（4）：280-287.

[13] AMINIAN A，ZAJICHEK A，ARTERBURN D E，et al.Association of metabolic surgery with major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and obesity[J].JAMA，2019，322（13）：1271-1282.

[14] RAWSHANI A，RAWSHANI A，F(xiàn)RANZéN S，et al.Risk factors，mortality，and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].The New England Journal of Medicine，2018，379（7）：633-644.

[15] PETRIE M C，VERMA S，DOCHERTY K F，et al.Effect of dapagliflozin on worsening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes[J].JAMA，2020，323（14）：1353-1368.

[16] XIE W H，WANG Y，XIAO S Y，et al.Association of gestational diabetes mellitus with overall and type specific cardiovascular and cerebrovascular diseases：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2022，378：e070244.

[17] ROSSING P，INZUCCHI S E，VART P，et al.Dapagliflozin and new-onset type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease or heart failure：pooled analysis of the DAPA-CKD and DAPA-HF trials[J].The Lancet Diabetes amp; Endocrinology，2022，10（1）：24-34.

[18] ZHANG Q X，ZHANG J Y，LEI L，et al.Nomogram to predict risk of incident chronic kidney disease in high-risk population of cardiovascular disease in China：community-based cohort study[J].BMJ Open，2021，11（11）：e047774.

[19] PITT B，F(xiàn)ILIPPATOS G，AGARWAL R，et al.Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes[J].The New England Journal of Medicine，2021，385（24）：2252-2263.

[20] ONG M K，ROMANO P S，EDGINGTON S，et al.Effectiveness of remote patient monitoring after discharge of hospitalized patients with heart failure：the better effectiveness after transition--heart failure （BEAT-HF） randomized clinical trial[J].JAMA Internal Medicine，2016，176（3）：310-318.

[21] KOTECHA D，BUNTING K V，GILL S K，et al.Effect of digoxin vs bisoprolol for heart rate control in atrial fibrillation on patient-reported quality of life：the RATE-AF randomized clinical trial[J].JAMA，2020，324（24）：2497-2508.

[22] AJIJOLA O A，CHATTERJEE N A，GONZALES M J，et al.Coronary sinus neuropeptide Y levels and adverse outcomes in patients with stable chronic heart failure[J].JAMA Cardiology，2020，5（3）：318-325.

[23] LOPES R D，HEIZER G，ARONSON R，et al.Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation[J].The New England Journal of Medicine，2019，380（16）：1509-1524.

[24] CLELAND J G，ZHANG J F，PELLICORI P，et al.Prevalence and outcomes of anemia and hematinic deficiencies in patients with chronic heart failure[J].JAMA Cardiology，2016，1（5）：539-547.

[25] ROBERTS C M，CALVERT J，HICKMAN K，et al.Addressing a system failure to diagnose COPD and asthma[J].The Lancet Respiratory Medicine，2021，9（8）：814-816.

[26] JANUZZI J L Jr，PRESCOTT M F，BUTLER J，et al.Association of change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction[J].JAMA，2019，322（11）：1085-1095.

[27] MCLELLAN J，BANKHEAD C R，OKE J L，et al.Natriuretic peptide-guided treatment for heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].BMJ Evidence-Based Medicine，2020，25（1）：33-37.

[28] ECKARDT K U，AGARWAL R，ASWAD A，et al.Safety and efficacy of vadadustat for anemia in patients undergoing dialysis[J].New England Journal of Medicine，2021，384（17）：1601-1612.

[29] XANTHOPOULOS A，TRYPOSKIADIS K，DIMOS A，et al.Red blood cell distribution width in elderly hospitalized patients with cardiovascular disease[J].World Journal of Cardiology，2021，13（9）：503-513.

[30] LI C，WANG S P，WANG H，et al.The effects of hemodynamic monitoring using the PiCCO system on critically ill patients[J].American Journal of Translational Research，2021，13（9）：10578-10585.

[31] ZAPPITELLI M，GREENBERG J H，COCA S G，et al.Association of definition of acute kidney injury by cystatin C rise with biomarkers and clinical outcomes in children undergoing cardiac surgery[J].JAMA Pediatrics，2015，169（6）：583-591.

[32] MOKHTAR A T，KLEIN G J，MANLUCU J.Wide QRS complex rhythm requiring a second look[J].JAMA Internal Medicine，2022，182（10）：1091-1092.

[33] BAKHAI S，BHARDWAJ A，PHAN H，et al.Optimisation of diagnosis and treatment of heart failure in a primary care setting[J].BMJ Open Quality，2019，8（4）：e000660.

[34] MUELLER S，WINZER E B，DUVINAGE A，et al.Effect of high-intensity interval training，moderate continuous training，or guideline-based physical activity advice on peak oxygen consumption in patients with heart failure with preserved ejection fraction：a randomized clinical trial[J].JAMA，2021，325（6）：542-551.

[35] PIOTROWICZ E，PENCINA M J，OPOLSKI G，et al.Effects of a 9-week hybrid comprehensive telerehabilitation program on long-term outcomes in patients with heart failure：the telerehabilitation in heart failure patients （TELEREH-HF） randomized clinical trial[J].JAMA Cardiology，2020，5（3）：300-308.

[36] SHAH R V，RONG J，LARSON M G，et al.Associations of circulating extracellular RNAs with myocardial remodeling and heart failure[J].JAMA Cardiol，2018，3（9）：871-876.

（收稿日期：2022-04-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>