摘要 綜述鐵死亡途徑在PM_2.5誘導(dǎo)動脈粥樣硬化中的作用及中介素的調(diào)節(jié)作用，為動脈粥樣硬化的防治提供參考。近年來，環(huán)境問題越來越受到了人們的關(guān)注，PM_2.5使人體各個器官、系統(tǒng)均受到損傷，尤其增加了動脈粥樣硬化的發(fā)病率和病死率。鐵死亡是一種新型鐵依賴性細胞死亡方式，抑制鐵自噬-鐵死亡可能會對阻斷PM_2.5誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化進展提供新的思路。中介素是一種新型心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，可以通過減輕鐵死亡阻斷動脈粥樣硬化的發(fā)展。

關(guān)鍵詞 動脈粥樣硬化；PM_2.5；鐵死亡；鐵自噬；中介素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.015

基金項目 國家自然科學(xué)基金資助項目（No.82100022）；山西省衛(wèi)生健康委員會科研課題（No.2021057）；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院科研項目（No.201901-2）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 李虹，E-mail：lihong7621@outlook.com

引用信息 任志茹，李虹，崔安鳳.PM_2.5誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的作用機制及中介素的干預(yù)作用研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2423-2426.

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種復(fù)雜的全身性疾病，其并發(fā)癥冠心病、心肌梗死是使心血管疾病死亡率不斷上升的最大因素之一^[1]。根據(jù)2021年中國心血管健康與疾病報告顯示，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為3.3億人，其中冠心病1 139萬人，且仍在不斷上升，造成巨大的社會經(jīng)濟負擔^[2]。近年來，細顆粒物（PM_2.5）對環(huán)境質(zhì)量和人體健康均造成巨大威脅^[3]。PM_2.5（空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒物可進入肺部）作為我國大氣顆粒污染的重要污染物之一，特點是體積小、表面積大、易傳播，更易進入人體^[4]。最新數(shù)據(jù)顯示，每年全球死于PM_2.5相關(guān)疾病的有420萬人，其中心血管系統(tǒng)疾病的死亡率約占57%^[5]；隨著PM_2.5暴露濃度的增加，冠心病死亡風險不斷增加^[2]，預(yù)防及治療PM_2.5導(dǎo)致的動脈粥樣硬化是目前臨床研究的重點及熱點。

1 動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)

動脈粥樣硬化是一種局部和全身炎癥的復(fù)雜相互作用、中大血管內(nèi)皮功能障礙和活躍的脂質(zhì)積累過程，是多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)^[6]。泡沫細胞形成是早期動脈粥樣硬化的標志，是組成纖維帽的主要成分。

近期研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）和巨噬細胞可轉(zhuǎn)化為富含脂質(zhì)的泡沫細胞，從而加重動脈粥樣硬化；與來自巨噬細胞的泡沫細胞相比，VSMCs可能具有更高的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，抵抗膽固醇外流依賴性斑塊消退的傾向，VSMCs和其衍生物泡沫細胞的凋亡會減少病變細胞的數(shù)量，削弱斑塊纖維帽，增加斑塊不穩(wěn)定性^[7]。

2 PM_2.5誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的作用機制

PM_2.5即空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒，具有復(fù)雜的成分，可以攜帶多種物質(zhì)，如細菌、病毒、含碳顆粒、硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、重金屬和礦物質(zhì)等；PM_2.5除了可以進入肺部引起多器官功能障礙，還可以直接進入血液循環(huán)，是血管損傷與炎癥的主要外源性因素，已被證實通過多種機制參與動脈粥樣硬化的形成。

氧化應(yīng)激，即“氧化還原狀態(tài)”失衡，是體內(nèi)氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡^[8]，活性氧（ROS）是氧化應(yīng)激最常見的產(chǎn)物，過量的ROS會引起脂質(zhì)過氧化^[9]，動物實驗證實，PM_2.5通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶2（NOX2）和線粒體氧化刺激ROS產(chǎn)生，誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞M1極化和泡沫細胞形成，促進動脈粥樣硬化進展^[10]。因此，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)及泡沫細胞生成，促進脂質(zhì)過氧化，可能是PM_2.5促進動脈粥樣硬化發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性的主要機制。內(nèi)皮細胞功能障礙是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的原因之一，實驗證實PM_2.5可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達，促使ROS升高，使促炎細胞因子和內(nèi)皮黏附標志物的表達顯著升高，同時PM_2.5還可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）活力，并以濃度依賴性方式損害細胞遷移^[11]，說明PM_2.5可以通過內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動脈粥樣硬化。

PM_2.5還可以干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)，短期暴露于PM_2.5可刺激迷走神經(jīng)興奮，快速升高血壓，且呈劑量依賴性減慢心率^[12]，長期PM_2.5暴露可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低內(nèi)源性血管舒張因子一氧化氮的產(chǎn)生，升高血壓，而高血壓可以損傷內(nèi)皮細胞，通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)促進動脈粥樣硬化發(fā)展。同時，動脈粥樣硬化是一種自身免疫性慢性炎癥性疾病，PM_2.5可以通過激活免疫反應(yīng)，破壞單核-巨噬細胞系統(tǒng)和T細胞穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進動脈粥樣硬化發(fā)展^[13]。PM_2.5可激活血小板活化，增加血小板和凝血因子含量，增強纖溶系統(tǒng)活性等機制促使動脈粥樣硬化進展和血栓形成^[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PM_2.5可以降低纖維帽厚度，降低膠原蛋白含量，增加巨噬細胞浸潤和血管平滑肌細胞（VSMC）凋亡，促進巨噬細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化，因此，PM_2.5使體內(nèi)血漿載脂蛋白A1（ApoA1）/載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白E（ApoE）、三酰甘油以及總膽固醇等水平上升，影響脂質(zhì)代謝致使動脈粥樣硬化發(fā)展^[15]。

3 PM_2.5通過鐵死亡誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的作用機制

3.1 PM_2.5誘導(dǎo)鐵死亡

鐵死亡是近期研究發(fā)現(xiàn)的一種新型鐵依賴性的非凋亡細胞死亡類型。自1981年Sullivan^[16]提出“鐵源性心臟病”假說后，越來越多的研究證明，鐵死亡在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中占據(jù)重要地位；其主要作用機制是鐵依賴性地將脂質(zhì)過氧化物不斷積累，達到致死水平，具體表現(xiàn)為細胞內(nèi)ROS代謝、鐵代謝、氨基酸代謝、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）代謝失衡^[17]。鐵死亡的兩個主要生理過程是鐵過載和脂質(zhì)過氧化的積累，即在Fe^2＋或酯加氧酶作用下，細胞內(nèi)的游離Fe^3＋通過芬頓反應(yīng)（fenton reaction）與H₂O₂相互作用，催化細胞膜不飽和脂肪酸高度表達，脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細胞死亡^[18]。

鐵是人體所需的微量元素之一，對于保持細胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)的穩(wěn)定至關(guān)重要，無論是鐵缺乏或鐵過載均通過復(fù)雜機制參與動脈粥樣硬化形成。PM_2.5相關(guān)鐵死亡的研究對于心血管疾病防治意義重大。Wang等^[19]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞內(nèi)PM_2.5達到20 mg/cm²，GPX4表達明顯升高，而GSH、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和NADPH水平明顯降低，且可以通過鐵抑制劑-1（Fer-1）和鐵螯合劑得到改善，這表明PM_2.5會破壞血管內(nèi)皮細胞內(nèi)的鐵和氧化還原平衡，致使細胞鐵死亡。此外，Wan等^[20]發(fā)現(xiàn)PM_2.5吸入可以加劇ApoE小鼠動脈粥樣硬化程度，提示可能是通過鐵調(diào)控-鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）軸加劇這一風險。因此，PM_2.5是動脈粥樣硬化的重要因素之一，鐵死亡途徑參與這一過程的發(fā)生發(fā)展。

3.2 鐵死亡誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的作用機制

動脈粥樣硬化的發(fā)病機制與中動脈、大動脈中的毒性脂質(zhì)積聚有關(guān)，此外還與鐵死亡密切相關(guān)，包括鐵代謝失調(diào)、GPX4水平降低以及動脈粥樣硬化相關(guān)泡沫細胞、VSMCs和內(nèi)皮細胞ROS升高^[21]。GPX4是一種硒蛋白，可以將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的脂質(zhì)醇，抑制脂質(zhì)過氧化物，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，GPX4還可以通過清除含有多不飽和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺（PE）阻斷鐵死亡^[22]，而GPX4缺陷T細胞可以迅速積累過氧化脂質(zhì)，導(dǎo)致鐵死亡，因此，GPX4被認為是鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子^[23]。此外有研究提示，ROS升高可以增加細胞對鐵死亡的敏感性^[24]，過量的鐵會激活ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)泡沫細胞中的脂質(zhì)過氧化，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，這表明泡沫細胞中的鐵代謝紊亂通過參與炎癥反應(yīng)加重動脈粥樣硬化^[25]。VSMCs通過遷移到內(nèi)膜參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，最近的一項研究報道，香煙煙霧提取物和其他動脈粥樣硬化炎性因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等誘導(dǎo)了大鼠VSMCs的鐵死亡^[26]，證明VSMCS可能通過不同途徑誘導(dǎo)泡沫細胞凋亡、脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致鐵死亡?？傊?，VSMCs、泡沫細胞鐵死亡及GPX4、ROS水平失衡在動脈粥樣硬化病理生理過程中起重要作用。

3.3 鐵自噬-鐵死亡對動脈粥樣硬化的影響

自噬是一種保守的分解代謝細胞的過程，通過溶酶體降解細胞蛋白和受損細胞器，以確保細胞穩(wěn)態(tài)和對應(yīng)激的反應(yīng)^[27]。通過溶酶體降解鐵蛋白需要自噬。游離鐵是由自噬鐵蛋白降解產(chǎn)生，該過程稱為鐵自噬；核受體共激活劑4（NCOA4）通過與自噬體中的鐵蛋白重鏈1結(jié)合，將自噬體輸送到溶酶體以降價鐵蛋白，促進游離鐵積累，從而維持細胞內(nèi)和全身鐵穩(wěn)態(tài)^[28]；鑒于鐵自噬在調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)中的作用，研究發(fā)現(xiàn)，NCOA4介導(dǎo)的鐵自噬可以增加鐵死亡敏感性，促進鐵死亡^[29]。在小鼠胚胎成纖維細胞中，NCOA4的遺傳抑制使細胞內(nèi)游離鐵減少，氧化應(yīng)激減少，GSH增多，說明NCOA4缺失通過阻斷鐵自噬和鐵蛋白降解抑制鐵死亡^[30]。因此，抑制鐵自噬-鐵死亡為緩解動脈粥樣硬化發(fā)展提供了一種新的治療手段。

4 中介素（intermedin，IMD）

4.1 IMD的結(jié)構(gòu)及作用

IMD也被稱為腎上腺素-2（ADM2），是2004年兩個研究小組分別同時發(fā)現(xiàn)的一種分泌肽^[31-32]，是降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）超家族中的新成員。IMD被認為有3個活性裂解片段（IMD1-47、IMD8-47及IMD1-53）介導(dǎo)了其大部分功能^[32]。研究發(fā)現(xiàn)，IMD通過與下游的受體結(jié)合進一步發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，由3種亞型組成，分別為降鈣素受體樣受體（CRLR）、受體活化修飾蛋白（RAMP）、受體補體蛋白（RCP），其中CRLP主要作用是結(jié)合配體，但需要RAMP協(xié)同才能與特異性配體結(jié)合；RAMP還有調(diào)控中樞系統(tǒng)的作用，而RCP的主要作用是促進信號轉(zhuǎn)導(dǎo)^[33]。雖然IMD與CGRP、ADM、胰淀粉酶有相同的受體，但是它在心血管系統(tǒng)中具有獨特的地位。

IMD在人體組織及器官內(nèi)廣泛表達^[33]，參與多種生命活動，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝、抑制炎癥、維持電解質(zhì)平衡、促進神經(jīng)傳遞及維持穩(wěn)態(tài)平衡等。研究發(fā)現(xiàn)，IMD通過抗氧化應(yīng)激和抗凋亡作用緩解呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的肺損傷和炎癥反應(yīng)^[34]。IMD還可以通過促進血管生成和減少血管周圍基質(zhì)的破壞來保護缺血再灌注損傷后的腎臟^[35]。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IMD 可以通過增強骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化和促血管生成潛力，加速牽張成骨期間的骨再生^[36]。

4.2 IMD對動脈粥樣硬化的作用機制

IMD被認為是心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。泡沫細胞凋亡在動脈粥樣硬化斑塊破裂中起重要作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）被證明是泡沫細胞凋亡的關(guān)鍵機制。研究發(fā)現(xiàn)，在ApoE小鼠模型中外源性予以IMD可以抑制ERS-人內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白（CHOP）介導(dǎo)的泡沫細胞凋亡，減弱動脈粥樣硬化病變和斑塊易感性的進展^[37]。此外，Qi^[38]發(fā)現(xiàn)IMD1-53預(yù)處理顯著降低了大鼠VSMCs衍生的泡沫細胞中ERS標志物的蛋白質(zhì)水平，抑制了動脈粥樣硬化進展。同時有動物實驗發(fā)現(xiàn)，IMD1-53明顯減少了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的小鼠主動脈擴大和彈性層退化，在敲除IMD基因后，VSMCs的凋亡和炎癥明顯加重，實驗表明，IMD可能通過阻斷Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用^[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IMD可以通過衰減自噬來減弱心腦血管缺血/再灌注損傷^[39]。而在糖尿病小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)IMD可以誘導(dǎo)Dnm3os以抑制巨噬細胞吞噬作用達到緩解糖尿病動脈粥樣硬化的目的^[40]?？傊?，IMD可以通過減少泡沫細胞、VSMCs凋亡、自噬等途徑阻斷鐵死亡，達到抑制動脈粥樣硬化的目的，這為動脈粥樣硬化的預(yù)防、治療提供了一種新的作用靶點，但目前關(guān)于IMD的作用機制尚不明確，需要更多實驗及臨床研究加以論證。

5 小 結(jié)

PM_2.5是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，目前對于動脈粥樣硬化的治療方案包括藥物及介入治療，但均存在不同程度的風險及局限性，所以需要發(fā)現(xiàn)新型藥物抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。動脈粥樣硬化發(fā)生過程中激活ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)泡沫細胞鐵死亡，NCOA4介導(dǎo)的鐵自噬可以促進鐵死亡；IMD已被證實可以通過減少VSMCs衍生的泡沫細胞凋亡、自噬，從而減輕鐵死亡，達到抗動脈粥樣硬化的目的。因此，PM_2.5 誘導(dǎo)NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬，導(dǎo)致游離鐵增加，引起血VSMCs鐵死亡，IMD通過干預(yù)鐵自噬-鐵死亡減輕斑塊或穩(wěn)定斑塊，緩解PM_2.5誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化。但是IMD對于PM_2.5通過鐵死亡誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化的抑制作用及其機制尚不清楚，缺乏有力的實驗論證，鐵死亡作為一種新型細胞死亡方式，對減輕心血管疾病負擔，改善預(yù)后有重要意義。隨著對鐵自噬-鐵死亡途徑的深入研究，可能為動脈粥樣硬化病理機制和臨床治療提供新思路。

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（收稿日期：2022-04-18）

（本文編輯郭懷印）