摘要 目的：基于國家專利數據庫，分析動脈粥樣硬化中藥復方專利配伍規(guī)律，比較不同部位動脈粥樣硬化用藥規(guī)律的異同。方法：提取國家專利數據庫建庫至2022年8月31日治療動脈粥樣硬化的中藥復方專利，運用中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）軟件中頻次分析、關聯規(guī)則分析和聚類分析等方法，探究動脈粥樣硬化整體及不同部位的組方規(guī)律。結果：共納入313首研究方劑，涉及腦動脈、冠狀動脈、頸動脈、下肢動脈4種特定部位動脈粥樣硬化。治療動脈粥樣硬化整體用藥以性溫、味甘、入肝經為主，常用補虛藥、活血化瘀藥，最常用對藥為“丹參、黃芪”，最常用角藥為“丹參、川芎、山楂”。但針對不同部位的用藥存在一定程度差異，如腦動脈粥樣硬化中川芎使用頻次最高；冠狀動脈粥樣硬化中丹參使用頻次較高；頸動脈粥樣硬化苦味藥占比最大，“葛根→丹參”關聯度最強；下肢動脈粥樣硬化以黃芪為核心用藥，“雞血藤→丹參”關聯度最高。結論：動脈粥樣硬化中藥復方專利多以補氣活血為基礎，同時注重特殊部位動脈粥樣硬化的辨病用藥，把握關鍵治法，使藥直達病所，為臨床治療和新藥開發(fā)提供了參考。

關鍵詞 動脈粥樣硬化；專利中藥復方；用藥規(guī)律；數據挖掘

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.003

Medication Regularities of Traditional Chinese Medicine Compound Patents for Atherosclerosis by Data Mining Approach

PENG Yuxuan， LI Hongzheng， HUANG Mingyan， LIAO Feifei， YANG Wenwen， WEI Yue， LU Aimei， LONG Linzi， FU Changgeng

Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author " FU Changgeng， E-mail： fucgbs@163.com

Abstract Objective：Based on the national patent database，the medication regularities of traditional Chinese medicine compound patents for atherosclerosis were analyzed，and" the similarities and differences of the medication rules of atherosclerosis at different parts were compared.Methods：The traditional Chinese medicine compound patents for atherosclerosis in the national patent database from the establishment to August 31，2022 were collected，and the" frequency analysis，association rule analysis，and cluster analysis in the traditional Chinese medicine inheritance computing platform（V3.0） were performed to explore the medication regularities of atherosclerosis.Results：There were 313 traditional Chinese medicine compound patents included，involving four specific sites of atherosclerosis：cerebral artery，coronary artery，carotid artery，and lower limb artery.The medicine was mainly with the properties of warm，with the taste of sweet，and with the meridian of liver.The commonest pair and corner herb were \"Salvia miltiorrhiza and Astragalus membranaceus\" and \"Salvia miltiorrhiza，Chuanxiong，and Crataegi Fructus\".However，there were some degree of variation in medication use for different sites of atherosclerosis.For example，Chuanxiong were used more frequently in cerebral atherosclerosis.Salvia miltiorrhiza were used more frequently in coronary atherosclerosis.Carotid atherosclerosis was trented with bitter-taste Chinese herb，and the association between \"Pueraria lobata→Salvia miltiorrhiza\" was the strongest.Lower limb atherosclerosis had Astragalus as the core drug，and the association between \"Spatholobi Caulis→Salvia miltiorrhiza\" was the strongest.Conclusion：Most of traditional Chinese medicine compound patents for atherosclerosis are based on tonify qi and activate blood，its use are based on the identification of specific parts of atherosclerosis.This study provides a reference for clinical treatment and new drug development to a certain extent.

Keywords atherosclerosis; traditional Chinese medicine compound patents; medication regularities; data-mining approach

基金項目 國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學研究中心專項科研基金課題（No.CMC2022010）

作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學研究生院（北京 100029）；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院（北京 100091）

通訊作者 付長庚，E-mail：fucgbs@163.com

引用信息 彭煜暄，李洪崢，黃明艷，等.基于數據挖掘探討動脈粥樣硬化中藥復方專利的用藥規(guī)律［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2340-2347.

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心血管疾病最常見的病因^［1］。隨著人口老齡化和代謝危險因素持續(xù)流行，我國心血管疾病的患病率和死亡率仍處于上升階段，給社會經濟和公共醫(yī)療帶來巨大負擔^［2］。動脈粥樣硬化作為涉及多血管的全身性疾病，不同區(qū)域動脈粥樣硬化血管具有相似的危險因素及發(fā)病機制，因此，表現出明顯的內在關聯^［3］。研究表明，冠心病病人頸動脈斑塊的檢出率高達79.83%^［4］，股動脈和頸動脈斑塊聯合預測冠心病嚴重程度的靈敏度高達93.33%^［5］。然而，不同部位動脈粥樣硬化的臨床表現及預后存在較大差異。治療上，他汀類藥物是抗動脈粥樣硬化的基石，但其可能引起肝功能損傷、橫紋肌溶解或新發(fā)糖尿病等風險，限制了部分病人的臨床應用^［6］。

針對動脈粥樣硬化共性與差異并存的特點，中醫(yī)藥通過把握整體證候分型，積累了豐富的臨床經驗，總結和提煉了一批療效顯著的中藥復方專利。近年來，雖有一些關于治療動脈粥樣硬化方劑的組方配伍特點文獻報道，但仍有必要對不同部位方藥特點做更精細的分析，進一步揭示特定發(fā)病部位動脈粥樣硬化的辨證思路及用藥特點，以期為動脈粥樣硬化的臨床精準用藥和新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

進入“國家知識產權局-中國專利公布公告”網頁（http：//epub.sipo.gov.cn），在高級查詢選項中選取“發(fā)明授權”“發(fā)明公布”。檢索式為：摘要＝（中醫(yī)OR中藥OR中成藥OR方劑）AND發(fā)明名稱＝（動脈粥樣硬化OR動脈硬化OR斑塊），檢索時限為建庫至2022年8月31日。

1.2 納入標準

1）屬于國家專利數據庫治療動脈粥樣硬化的中藥復方專利；2）明確可治療動脈粥樣硬化且含中藥提取物的專利；3）專利項目名稱未說明治療動脈粥樣硬化，但發(fā)明專利申請中說明可治療動脈粥樣硬化專利。

1.3 排除標準

1）中藥少于兩味的單方制劑；2）未明確具體處方；3）治療合并其他疾病的專利；4）外用敷貼、膏藥、油類等外用專利；5）食品、藥酒、保健品類專利；6）處方中含有《中國藥典》（2020版）^［7］、《中華本草》^［8］、《中藥大辭典》^［9］不收錄的中藥專利。

1.4 數據的規(guī)范與錄入

將每項復方專利中的中藥提取物轉換為對應的中藥飲片。藥物名稱規(guī)范參照2020年版《中華人民共和國藥典》與1999年版《中華本草》規(guī)范藥名，如“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”，“龜板”規(guī)范為“龜甲”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”，“全蟲”規(guī)范為“全蝎”等。未明確炮制方法的藥物將原數據錄入，如“山楂”“半夏”等。中藥復方若出現藥物合稱，則拆分為具體藥物，如“焦三仙”拆分為“焦神曲、焦山楂、焦麥芽”，“雙黃連”拆分成金銀花、黃芩、連翹。中藥復方中含散劑、膏劑、丹、丸等，則拆分為具體藥物，如“青黛散”拆分為“青黛、石膏、滑石、黃柏”。將主治、組方中藥等信息人工錄入Excel數據表格中，并對錄入的數據進行雙人核對，以確保數據的準確性。若納入的專利組成相同而劑型不同，則僅錄入1次。

1.5 數據分析

運用中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0），對所有數據依次進行四氣、五味、歸經及功效類別頻次統(tǒng)計。應用關聯規(guī)則法挖掘核心組合并實現網絡可視化展示，利用無監(jiān)督的熵層次聚類新藥物處方。為充分表現挖掘處方規(guī)律與核心用藥，每組處方分別采用3種支持度進行組方關聯規(guī)律分析。支持度個數即該中藥組合的出現頻次，置信度即當出現“→”左側藥物時，出現右側藥物的概率。提升度反映了關聯規(guī)則中的A與B的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

本研究共納入中藥復方治療動脈粥樣硬化的處方313首，涉及579種中藥，總使用頻次為3 366次。其中，在專利名稱或摘要中明確指出治療單一部位動脈粥樣硬化的方劑，腦動脈59首（187種中藥），冠狀動脈33首（162種中藥），頸動脈23首（112種中藥），下肢動脈15首（116種中藥）。

2.2 用藥頻次分析

對納入研究的579味中藥進行頻次分析，動脈粥樣硬化整體治療中使用頻率排名前5位的中藥依次為丹參、川芎、黃芪、山楂和三七，詳見表1。4種特殊部位動脈粥樣硬化的高頻用藥詳見表2，表2列出了4種特殊部位動脈粥樣硬化的高頻用藥，其中腦動脈粥樣硬化中川芎使用頻次最高，且石菖蒲、制何首烏、天麻的使用頻次高于其他部位；冠狀動脈粥樣硬化丹參使用頻次最高，且麥冬、瓜蔞的使用頻次高于其他部位；頸動脈粥樣硬化丹參使用頻次最高，且水蛭的使用頻次高于其他部位；下肢動脈粥樣硬化黃芪的使用頻次最高，且雞血藤的使用頻次高于其他部位。

2.3 性味歸經及功效分析

動脈粥樣硬化整體治療的中藥藥性頻次從高到低依次為溫、寒、平、涼、熱；藥味頻次從高到低依次為甘、苦、辛、咸、酸；歸經以肝、脾、心經最多。詳見圖1。不同部位動脈粥樣硬化用藥的藥性仍以溫性居多，尤以下肢動脈占比最高（占48%）；藥味方面，除外頸動脈粥樣硬化以苦味藥使用比例最高（占36%），其余部位均以甘味藥占比最多；各部位的藥物歸經略有不同，腦動脈和冠狀動脈粥樣硬化以歸肝、心經為主，頸動脈和下肢動脈粥樣硬化則使用肝、脾兩經藥物最多。詳見圖2。

藥物功效方面，579味藥物可分為19類，排前3位的依次為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥，累計占比57.72%，詳見表3。各部位動脈粥樣硬化排名前3位的藥物功效也為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥，但頸動脈和下肢動脈粥樣硬化中活血化瘀藥占比最高，詳見表4。此外，排名前6位的類別中，開竅藥獨見于腦動脈粥樣硬化，止血藥、化痰止咳平喘藥獨見于冠狀動脈粥樣硬化，消食藥獨見于頸動脈粥樣硬化，而溫里藥獨見于下肢動脈粥樣硬化。

2.4 常用藥物組合及用藥規(guī)則分析

基于中醫(yī)輔助平臺中“組方規(guī)律”模塊對313首方劑進行分析，設置支持度個數為20，置信度為0.6，結果顯示，共有52條中藥組合，其中，48條對藥和4條角藥。在動脈粥樣硬化整體治療中，“丹參、黃芪”是最常用的對藥，“丹參、川芎、山楂”是最常用的角藥，詳見表5、表6。腦動脈粥樣硬化高頻組合為“丹參、制何首烏”，冠狀動脈粥樣硬化最常用藥對為“丹參、三七”，頸動脈和下肢動脈粥樣硬化則同為“丹參、黃芪”，詳見表7。

進一步分析獲得14條動脈粥樣硬化用藥關聯規(guī)則，按照提升度由高到低排序，前2位為“桃仁→紅花”“川芎、黃芪→當歸”，詳見表8。將支持度個數分別設為25（8%）、30（10%）、35（11%），置信度均設為0.9時，相應的藥物關聯規(guī)則網絡展示圖見圖3。不同部位動脈粥樣硬化處方的關聯規(guī)則見表9，關聯度最高的分別為：腦動脈粥樣硬化“制何首烏→丹參”，冠狀動脈粥樣硬化“黃芪→丹參”，頸動脈粥樣硬化“葛根→丹參”，下肢動脈粥樣硬化“雞血藤→丹參”，相應的藥物關聯規(guī)則網絡展示見圖4。

2.5 聚類分析核心組合 使用“聚類分析”模塊，設置聚類個數為4，共提取4個核心組合，每個特殊部位動脈粥樣硬化均提取了3個核心組合。詳見表10、表11。

3 討 論

中醫(yī)并無動脈粥樣硬化病名記載，根據其病位在脈，可從“脈痹”“脈積”立論^［10-11］，當血管狹窄導致相應組織器官缺血時，可發(fā)展為“眩暈”“中風”“胸痹”“壞疽”等病?，F代醫(yī)家認為動脈粥樣硬化為本虛標實之癥^［12］，本虛涵蓋氣血陰陽虧虛或五臟虛損，以脾氣虧虛為其本，標實可涉及瘀血、痰濁、寒凝、氣滯、熱毒，治以活血化瘀、祛痰降濁、溫陽通絡、行氣解郁、清熱解毒之法^［13-16］。本研究共納入動脈粥樣硬化專利中藥復方313首，明確治療特定單一部位的方劑占比41.53%，以治療腦動脈和冠狀動脈粥樣硬化的方劑最多。

3.1 常用中藥

性味歸經及用藥頻次表明，動脈粥樣硬化的整體治療多寒溫并用，以溫為主，甘苦合用，以甘為主，攻補兼施，常用補虛藥和活血化瘀藥，使用頻次最高的藥物依次為丹參（4.01%）、川芎（2.79%）、黃芪（2.58%），且這3味藥均出現在4種特定部位動脈粥樣硬化高頻用藥中，與既往研究結果^［17-20］基本一致。

本研究發(fā)現，特殊部位動脈粥樣硬化的高頻用藥各有其獨立特征。川芎、石菖蒲在治療腦動脈粥樣硬化中的使用頻率明顯高于其他部位。川芎，《本草正義》稱其“上達頭目，直透癲頂”。而開竅藥具有芳香走竄、引藥上行的功效。研究表明，石菖蒲可以作為“引經藥”增加血腦屏障的通透性，促進其他藥物進入腦部^［21］。瓜蔞在治療冠狀動脈粥樣硬化中的使用頻次明顯高于其他部位。瓜蔞味甘、微苦，性寒，《本草思辨錄》記載：“故結胸胸痹，非此不治”，常與薤白相須為用，如瓜蔞薤白半夏湯?？辔端幵陬i動脈粥樣硬化中的使用頻率明顯高于其他部位。有研究對3 716例頸動脈粥樣硬化的腦卒中高危病人進行證候要素分析，其中火（21.3%）、陰虛（21.0%）占比最高^［22］?？嗾吣苄?、能燥、能堅，具有瀉火存陰的功效。溫里藥在下肢動脈粥樣硬化中的使用頻率明顯高于其他部位。《素問·調經論》曰：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則氣不能流，溫則消而去之”。下肢動脈粥樣硬化早期主要是患肢蒼白、發(fā)涼及麻木，因此“溫”和“通”為根本治法。

3.2 常用配伍

2味藥組合中，“丹參、黃芪”是治療整體及外周動脈粥樣硬化最常用的對藥。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經，《本草正義》中記載“內之達臟腑而化瘀滯，故積聚消而癥瘕破；黃芪，味甘性微溫，歸脾、肺經，以補氣見長。臨床研究表明，益氣加活血中藥配伍效果強于單純益氣或單純活血中藥^［23］，能夠促進腦缺血損傷后腦神經修復^［24］，減少心絞痛發(fā)作頻率^［25］，縮小頸動脈內膜中層厚度^［26］，緩解下肢動脈狹窄程度及缺血癥狀^［27］。3味藥組合中，最常用的角藥是“丹參、川芎、山楂”。川芎味辛，性溫，《本草綱目》稱之為“血中氣藥”；山楂，《醫(yī)學衷中參西錄》曰：“善入血分而為化瘀血之要藥”，且長于化濁降脂^［28］，丹參、川芎、山楂配伍可增強抗動脈粥樣硬化作用^［29-30］。

對于腦動脈粥樣硬化，“丹參、制何首烏”是最常用且關聯規(guī)則最強的配伍。研究表明，以制何首烏為君藥的復健片，能夠促進缺血性腦卒中皮質脊髓束重塑，改善病人運動功能^［31］。對于冠狀動脈粥樣硬化，“丹參、三七”為最常用藥對。冠狀動脈斑塊破裂或侵蝕是發(fā)生急性心血管事件的主要原因^［32］，斑塊破裂后血栓形成的發(fā)生率為68%^［33］。三七具有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點，《本草新編》稱其“最止諸血，外血可遏，內血可禁”。對于頸動脈粥樣硬化，“葛根→丹參”為關聯規(guī)則強的組合?！鹅`樞》云：“頸側之動脈，人迎。人迎，足陽明也”。葛根味甘、辛，性涼，《景岳全書》記載：“以其氣輕，故善達諸陽經，而陽明為最”，故葛根能解散陽明郁結之火。藥理研究發(fā)現，葛根素具有降脂、抗炎、抗凝和抗血栓等作用，對動脈粥樣硬化具有顯著的作用^［34］。對于下肢動脈粥樣硬化，“雞血藤→丹參”為關聯規(guī)則最高的組合。雞血藤味苦、甘，性溫，歸肝、腎經，具有活血補血、調經止痛、舒筋活絡的功效，既可祛邪，亦可滋補，乃是久病體虛不耐攻伐之首選，常與黃芪、丹參、當歸同用。

3.3 核心處方

聚類算法得到4個動脈粥樣硬化整體治療核心組合，總以益氣降濁、活血化瘀為主，與氣虛血瘀的病機相符合，如核心組合1為“川芎、桃仁、紅花、當歸、丹參、赤芍”，是桃紅四物湯加減；核心組合2為“丹參、川芎、黃芪、山楂、水蛭、三七”，以水蛭、三七加大活血力度的同時，用黃芪補氣、山楂降脂化濁。

特定部位動脈粥樣硬化各提取了3個核心處方。腦動脈粥樣硬化以川芎搭配其他活血藥為基礎，A1組搭配葛根、人參補氣升提，A2/A3組搭配制何首烏、石菖蒲、天麻等特殊高頻用藥。冠狀動脈粥樣硬化B1/B2組均以活血化瘀為主，B3組“丹參、黨參、降香、麥冬、延胡索”中，丹參活血化瘀，黨參健脾補氣，降香、延胡索行氣止痛，麥冬養(yǎng)陰清心，共奏益氣養(yǎng)陰、活血止痛之效。頸動脈粥樣硬化C2組中“香附-蒼術-川芎”為越鞠丸的重要組成部分，配伍白術、雞內金，共奏疏肝運脾、行氣解郁之效。臨床研究表明，加味越鞠丸能降低頸動脈內膜中層及斑塊厚度^［35］。下肢動脈粥樣硬化以D1組中“黃芪、當歸、地龍”為補陽還五湯重要組成部分，臨床研究表明，補陽還五湯可減少或消除2型糖尿病病人下肢動脈血栓形成^［36］，提高下肢動脈硬化閉塞癥介入術后血管通暢率^［37］。

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（收稿日期：2022-11-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>