【摘要】 膿毒性心肌?。╯eptic cardiomyopathy，SCM）是膿毒癥休克初期所出現(xiàn)的可逆性心肌損傷，其主要特點(diǎn)為左心室擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低及存活者心功能7～10 d可恢復(fù)正常。其在膿毒血癥中的發(fā)病率逐年升高，死亡率也相對(duì)增加。但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮是線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、鈣離子失衡等多種因素共同作用的結(jié)果。目前針對(duì)SCM主要以糾正膿毒癥休克為基礎(chǔ)，以血流動(dòng)力學(xué)和組織灌注為導(dǎo)向的支持性治療。本文闡述了SCM相關(guān)研究的最新發(fā)病機(jī)制及具體治療方案，旨在為SCM的診治提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 膿毒血癥 膿毒性心肌病 發(fā)病機(jī)制

Research Progress of Pathogenesis and Treatment of Septic Cardiomyopathy/YUAN Ying， QIU Jianqing， ZHANG Hongguang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -179

[Abstract] Septic cardiomyopathy （SCM） is a reversible myocardial injury that occurs at the beginning of septic shock. Its main characteristic is left ventricle enlargement， ejection fraction decreased and survivors can be restored to normal cardiac function 7-10 d. Its incidence in sepsis is increasing year by year， and its mortality is also increasing relatively. However， the specific pathogenesis is not clear， and it is considered to be the result of many factors such as mitochondrion damage， inflammation and calcium ion imbalance. At present， SCM is a hemodynamics and tissue perfusion oriented supportive therapy based on the correction of septic shock. This article reviewed the latest pathogenesis and specific treatment of SCM related research， in order to provide reference for the diagnosis and treatment of SCM.

[Key words] Sepsis Septic cardiomyopathy Pathogenesis

First-author's address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.040

膿毒血癥是目前急危重癥所面臨的重要臨床問(wèn)題，被定義為感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙，其病死率超過(guò)25%[1]。膿毒性心肌?。⊿CM）是嚴(yán)重膿毒血癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)于既往無(wú)心衰的患者，其發(fā)病率可達(dá)65%，而出現(xiàn)此并發(fā)癥的膿毒血癥患者死亡率在80%左右[2]。因此，了解SCM的發(fā)病機(jī)制對(duì)預(yù)防SCM的發(fā)生及降低膿毒血癥的病死率有重要意義，同時(shí)也為SCM的進(jìn)一步診治提供參考依據(jù)。

1 SCM發(fā)病機(jī)制

1.1 線粒體損傷

研究表明SCM死亡患者中心肌細(xì)胞缺乏明顯的細(xì)胞壞死或肌節(jié)結(jié)構(gòu)改變，僅存在輕微線粒體形態(tài)改變，提示線粒體能量衰竭可能是導(dǎo)致心肌功能障礙的原因之一[3]。在膿毒血癥狀態(tài)下，部分電子傳遞鏈酶復(fù)合物的活性受損，使心肌細(xì)胞中線粒體電子傳遞功能運(yùn)行障礙，ATP生成減少。此外，細(xì)胞受損后，由于大量脂質(zhì)和糖原沉積，增加了細(xì)胞對(duì)乳酸的攝入，酮體、葡萄糖等物質(zhì)攝入減少，線粒體部分ATP酶活性降低，直接導(dǎo)致ATP合成減少，供不應(yīng)求，使心肌收縮力障礙[4]。有證據(jù)提示線粒體損傷與SCM的不良預(yù)后直接相關(guān)[5]。

線粒體可通過(guò)產(chǎn)生自由基和活性氧調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，膿毒血癥時(shí)，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞出現(xiàn)“呼吸爆發(fā)”，大量活性氧形成損傷線粒體內(nèi)膜，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）持續(xù)開(kāi)放，膜電位下降[6]。有研究證實(shí)，用環(huán)孢素A或類似物抑制MPTP可以改善膿毒血癥動(dòng)物模型心肌收縮功能并降低死亡率[7]。

通過(guò)自噬體分離清除功能失調(diào)的線粒體的過(guò)程稱為線粒體自噬，其在維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能方面起著重要作用。線粒體自噬是通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用的，其中包括誘導(dǎo)激酶1（PINK1）和E3泛素連接酶的間接作用、線粒體外膜定位的受體的直接誘導(dǎo)。膿毒血癥時(shí)，線粒體自噬途徑的調(diào)節(jié)出現(xiàn)差異性，線粒體的自噬功能減弱，清除受損線粒體的能力降低使得大量受損線粒體在心肌細(xì)胞中蓄積，進(jìn)而影響心肌收縮功能[8]。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在膿毒血癥初期的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）釋放原始信號(hào)觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)通路，其中包括核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），進(jìn)而激活以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）為主的炎癥細(xì)胞因子的釋放。其中TNF-α和IL-1β是主要的促炎性心肌抑制因子[9]，二者能激活心肌細(xì)胞的神經(jīng)磷脂途徑，抑制細(xì)胞的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)、增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致心肌功能障礙。DAMP包括細(xì)胞外組蛋白、高遷移率蛋白B1（high-mobility group protein B1，HMGB1）及熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）。其中細(xì)胞外組蛋白能通過(guò)降低線粒體膜電位，干擾細(xì)胞ATP合成，導(dǎo)致心肌功能障礙和心律失常。HMGB1作為一種促炎介質(zhì)，與TLR4相結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平升高，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌功能障礙[10]。HSP是細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的一組高選擇性蛋白，其作用在于保護(hù)細(xì)胞免受應(yīng)激損傷。有研究表明HSP70基因多態(tài)性可能與膿毒血癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[11]。但目前就HSP在膿毒血癥中的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 一氧化氮（NO）與一氧化氮合酶（NOS）

NO由NOS在多種細(xì)胞中合成，其主要通過(guò)cGMP途徑調(diào)節(jié)血管張力，具有抗氧化、抑制白細(xì)胞黏附的作用，進(jìn)而增加心肌收縮力，在SCM的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。iNOS的作用單一，當(dāng)其高表達(dá)時(shí)，使血管擴(kuò)張，引起持續(xù)性低血壓。SCM時(shí)可使iNOS在心肌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，隨后產(chǎn)生高水平的NO，降低肌絲對(duì)Ca2+的反應(yīng)，增加線粒體通透性[12]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥小鼠敲除iNOS基因后其心功能得到了一定程度的改善[13]。并且，一些非特異性抗NOS藥物，如鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑、N-甲基-L-精氨酸和亞甲基藍(lán)在改善SCM患者心功能和預(yù)后方面有一定影響。但膿毒血癥影響心肌收縮力的因素并不單一，而是多重信號(hào)途徑共同作用的結(jié)果。

1.4 自主神經(jīng)功能失調(diào)

膿毒血癥時(shí)，自主神經(jīng)功能失調(diào)也可能對(duì)心肌功能有一定的影響。既往動(dòng)物研究模型觀察到，膿毒血癥期間，交感神經(jīng)過(guò)度激活，兒茶酚胺類物質(zhì)高水平表達(dá)，但β-腎上腺素能受體反應(yīng)性在全身及心肌細(xì)胞中均有下調(diào)[14]。也有研究顯示，膿毒血癥狀態(tài)下，持續(xù)的交感神經(jīng)亢進(jìn)會(huì)使心肌細(xì)胞的β1-腎上腺素能受體數(shù)目減少，繼而腎上腺素能G蛋白偶聯(lián)從刺激反應(yīng)逆轉(zhuǎn)為抑制反應(yīng)，這些過(guò)程均可能會(huì)導(dǎo)致心肌功能異常[5]。此外，膿毒血癥能誘導(dǎo)心臟自主神經(jīng)中樞的膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，誘發(fā)起搏細(xì)胞與自主神經(jīng)系統(tǒng)解耦，降低心率變異性。

1.5 Ca2+失衡

膿毒血癥可通過(guò)損傷Ca2+的反應(yīng)性導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。Greensmith等[15]在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到，在炎癥因子（TNF-α）刺激下，心肌細(xì)胞對(duì)Ca2+敏感性、肌漿網(wǎng)Ca2+釋放均有一定程度的降低。炎癥因子（IL-1β）下調(diào)蛋白激酶C（PKC）及Rho激酶的表達(dá)，心肌肌絲對(duì)Ca2+的敏感性降低，導(dǎo)致心肌收縮的初長(zhǎng)度超過(guò)最適初長(zhǎng)度，進(jìn)而使心肌細(xì)胞Frank-starling定律失代償[16]。肌漿網(wǎng)Ca2+攝取的兩個(gè)關(guān)鍵因素是肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2）和受磷蛋白（phospholamban，PLB），其中SERCA2主要存在于心肌細(xì)胞。膿毒血癥時(shí)，SERCA2的活性降低，抑制其對(duì)Ca2+的親和力造成心肌收縮功能障礙。PLB是一種能調(diào)節(jié)SERCA2的單跨膜蛋白。PLB磷酸化可以減弱機(jī)體對(duì)SERCA2的抑制，增加SERCA2對(duì)Ca2+的敏感性，同時(shí)不影響Ca2+的最大攝取速率，被認(rèn)為是維持心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)和心肌收縮主要調(diào)節(jié)因子之一[17]。膿毒血癥發(fā)生時(shí)，細(xì)胞缺血缺氧，使得ATP生成減少，PLB磷酸化減弱，Ca2+的攝取減少，最終細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)鈣超載[18]。此時(shí)，大量Ca2+在線粒體內(nèi)聚集，活性氧生成過(guò)剩，引起心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，同時(shí)激活鈣蛋白酶等多種消化酶導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。

2 SCM的治療

目前，尚無(wú)基于循證意見(jiàn)的SCM治療建議。一般認(rèn)為SCM是膿毒癥休克的嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)于SCM的治療仍然是以膿毒癥休克的糾正為基礎(chǔ)，實(shí)施心臟保護(hù)及特定治療。

2.1 常規(guī)治療

2.1.1 抗感染治療 嚴(yán)重感染使機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，繼而發(fā)生膿毒癥休克，因此抗感染也是治療SCM的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前指南推薦在入院或確診膿毒血癥后1 h內(nèi)即開(kāi)始使用抗生素治療，最晚用藥時(shí)間延遲不超過(guò)3 h，廣譜抗生素也可經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗菌藥物[19]。在確定致病菌后，降階梯調(diào)整抗菌藥物縮小病原菌覆蓋范圍，同時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，以達(dá)到最佳治療效果。

2.1.2 液體復(fù)蘇 目前指南強(qiáng)調(diào)膿毒血癥患者推薦在1 h內(nèi)啟動(dòng)初始液體復(fù)蘇，以晶體液為起始，輸注量至少為30 mL/kg，并強(qiáng)調(diào)在3 h內(nèi)完成早期液體復(fù)蘇[20]。在重癥監(jiān)護(hù)期間持續(xù)的液體正平衡是有害的。因此，在液體復(fù)蘇期間建議使用動(dòng)態(tài)指標(biāo)預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性，進(jìn)一步優(yōu)化液體復(fù)蘇[21]。目前常采用每搏量（SV）、脈壓變異（PPV）、每搏量變異（SVV）或超聲心動(dòng)圖及無(wú)創(chuàng)心排量監(jiān)測(cè)（NICOM），以及對(duì)被動(dòng)抬腿試驗(yàn)的反應(yīng)等動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[22]。對(duì)于復(fù)蘇液體的選擇，在初始液體復(fù)蘇及后期容量替代治療均推薦使用晶體液。有研究表明，生理鹽水復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致高鈉血癥及高氯性酸中毒的發(fā)生，而晶體液復(fù)蘇能降低30 d腎臟不良事件發(fā)生率[23]。當(dāng)膿毒血癥患者需要大量的晶體溶液時(shí)，可以加用白蛋白治療。白蛋白除了維持血漿膠體滲透壓，還具有抗氧化和抗炎的作用，能進(jìn)一步清除氧自由基并抑制血小板聚集。白蛋白聯(lián)合晶體液復(fù)蘇的膿毒血癥患者與僅用晶體液復(fù)蘇的患者相比，入院后28 d存活率顯著增加[24]。更有結(jié)果顯示，對(duì)于膿毒癥休克患者，白蛋白組復(fù)蘇后的平均動(dòng)脈壓高于晶體液組，血管升壓藥物使用量及90 d病死率明顯低于晶體液組[25]。但也有研究顯示，與非白蛋白組相比，白蛋白組需要更多的靜脈輸液，并且在復(fù)蘇的最初6 h具有更高的凈液體平衡，且兩組在休克時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。綜上，SCM應(yīng)盡早啟動(dòng)液體復(fù)蘇治療，但關(guān)于復(fù)蘇液體的選擇仍存在爭(zhēng)議，且有研究者認(rèn)為指南推薦的30 mL/kg初始液體量并非適用于所有膿毒癥休克的患者，還需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)探討。

2.1.3 血管活性藥物的使用 對(duì)于SCM患者，在充分的液體復(fù)蘇后平均動(dòng)脈壓仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可考慮使用血管活性藥物增加心排血量。去甲腎上腺素主要作用于α受體，具有收縮血管，改善組織灌注的作用，也能一定程度上興奮β1受體，進(jìn)一步增加心率及心排血量，是膿毒癥休克患者首選的升壓藥物。與去甲腎上腺素相比，多巴胺會(huì)增加心律失常的發(fā)生率，現(xiàn)僅用于心動(dòng)過(guò)緩的情況[27]?！?021年膿毒癥和膿毒癥休克管理國(guó)際指南》建議存在心肌功能障礙時(shí)可使用多巴酚丁胺治療，進(jìn)而提高心臟指數(shù)[28]，原因在于其主要作用于β1受體，能增強(qiáng)心肌收縮，同時(shí)不改變血管阻力的大小。但也有研究報(bào)道多巴酚丁胺雖然能改善心臟指數(shù)，但是并不能改善外周血液循環(huán)，降低死亡率[29]。左西孟旦作為一種Ca2+增敏劑，在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，引起心肌細(xì)胞鈣超載的前提下，通過(guò)心肌興奮-收縮偶聯(lián)過(guò)程，增加肌絲對(duì)Ca2+的敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力。同時(shí)，在外周循環(huán)中，左西孟旦通過(guò)激活A(yù)TP敏感的K+通道，使全身血管舒張，在不增加氧耗的情況下提高心肌收縮力，減輕心肌缺血。有研究表明，與多巴酚丁胺相比，予以左西孟旦治療后的SCM患者24 h心臟指數(shù)和血乳酸明顯改善，并且死亡率顯著降低[30]。除此以外，左西孟旦也可能通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬、降低血清中TNF-α和IL-1β水平繼而保護(hù)心肌功能。然而左西孟旦作用于線粒體的具體通路尚未完全明確，仍需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.4 右美托咪定 右美托咪定是一種選擇性的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)興奮α2-腎上腺素能受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少去甲腎上腺素分泌，拮抗交感神經(jīng)，減慢心率，降低心肌氧耗；此外，右美托咪定能抑制電壓門(mén)控Na通道（Nav1.5）和L型鈣通道（IC-L）并打開(kāi)大電導(dǎo)Ca2+-BKCa通道，是心肌傳導(dǎo)的重要介質(zhì)。有研究表明，對(duì)于SCM患者，右美托咪定能明顯改善左心收縮功能和右心功能，提高其生存率[31]。Wei等[32]在膿毒血癥大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)右美托咪定能抑制炎癥因子表達(dá)及TLR4/NF-κB信號(hào)通路，增強(qiáng)自噬水平，減少細(xì)胞凋亡，改善心肌功能。總之，對(duì)于SCM患者，右美托咪定不僅僅局限于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，也可以在一定程度上穩(wěn)定心血管功能，有較好的應(yīng)用前景。

2.2 心肌靶向治療

隨著對(duì)SCM發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，針對(duì)改善心肌功能的特定治療研究也不斷推進(jìn)。目前有較多動(dòng)物模型建立來(lái)探究SCM的靶向治療，雖尚未有臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，但也為SCM的治療提供了一定的思路。

2.2.1 二甲雙胍 有研究表明，二甲雙胍不但能改善2型糖尿病患者血糖，還對(duì)膿毒血癥患者所致的器官功能障礙有潛在作用。二甲雙胍可以調(diào)控SOD、LDH等酶的活性來(lái)增加細(xì)胞拮抗氧化還原損傷，進(jìn)而促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)。同時(shí)，二甲雙胍能促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放抗炎因子IL-10、TGF-B，抑制炎癥反應(yīng)，抑制SCM的進(jìn)展[33]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素作為一種內(nèi)源性吲哚胺類激素，通過(guò)誘導(dǎo)自噬增加，減少肌酸激酶和肌酸激酶同工酶的表達(dá)，進(jìn)而減少心肌結(jié)構(gòu)破壞，改善心功能[34]。在LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中，iNOS、NO等氧化損傷標(biāo)志物增加[35]。褪黑素為抗氧化劑，可以緩解氧化應(yīng)激損傷并改善線粒體功能，持續(xù)的線粒體動(dòng)力學(xué)可使鈣循環(huán)正?；?，并激活心肌細(xì)胞的保護(hù)信號(hào)通路。

2.2.3 MPTP抑制劑 線粒體功能障礙是SCM發(fā)病的主要機(jī)制之一，而線粒體的功能是通過(guò)MPTP的開(kāi)放來(lái)調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)在CLP誘導(dǎo)的膿毒血癥小鼠中心肌細(xì)胞線粒體MPTP的開(kāi)放增加，MPTP對(duì)Ca2+的敏感性增加。環(huán)孢菌素A作為一種經(jīng)典的MPTP抑制劑，其可以抑制MPTP的異常開(kāi)放，增加線粒體Ca2+儲(chǔ)存能力，防止線粒體腫脹，改善心功能[36]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，SCM的發(fā)生并不是單純由某一種機(jī)制所致，而是多種因素共同作用的結(jié)果。其中線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常、炎癥因子的刺激起主要作用，但尚有其他機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前對(duì)于SCM的治療仍是在糾正膿毒癥休克的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善心功能。未來(lái)與SCM相關(guān)的靶向治療的研究與探索，可能會(huì)為臨床工作者在防治SCM方面提供新的理念。

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（收稿日期：2022-12-05） （本文編輯：陳韻）