【摘要】 目的：系統(tǒng)評價普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的效果和安全性。方法：使用計算機檢索2010年1月1日—2020年12月31日已發(fā)表的有關(guān)普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI患者的隨機對照試驗相關(guān)文獻，剔除不符合納入標準的文獻，參照改良Jadad評分標準，評估文獻質(zhì)量；采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入符合條件的隨機對照試驗共10個，研究對象共1 147例。全部納入的10篇文獻中，6篇文獻觀察分析了治療后頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT），均可提取有效數(shù)據(jù)；7篇文獻觀察分析了治療后低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），均可提取有效數(shù)據(jù)；5篇文獻觀察了治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分，均可提取有效數(shù)據(jù)。將全部主要結(jié)局指標數(shù)據(jù)錄入后，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，較單用阿托伐他汀治療，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI后，IMT更低[MD=-0.27，95%CI（-0.29，-0.25），Plt;0.001]、LDL-C更低[MD=-0.32，95%CI（-0.36，

-0.27），Plt;0.001]、NIHSS更低[MD=-1.18，95%CI（-1.37，-1.00），Plt;0.001]。納入文獻中不良反應(yīng)結(jié)果無法合并分析，安全性優(yōu)勢有待進一步評估。結(jié)論：普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI，在改善動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂、減輕神經(jīng)功能缺損方面更具優(yōu)勢，但安全性仍需進一步評估。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死 普羅布考 阿托伐他汀 Meta分析

Systematic Evaluation and Meta-analysis of Probucol Combined with Atorvastatin in the Treatment of Acute Cerebral Infarction/FENG Qian， ZENG Lijuan， KANG Meiling， CAI Lei， YU Yan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -155

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Probucol combined with Atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction （ACI）. Method： Literatures on randomized controlled trials of Probucol combined with Atorvastatin in the treatment of patients with ACI published from January 1st， 2010 to December 31st， 2020 were searched by computer. Literatures that did not meet the inclusion criteria were excluded， and the quality of the literatures was evaluated according to the modified Jadad scoring standard. Meta-analysis was performed using RevMan5.0 software. Result： Finally， a total of 10 eligible randomized follow-up trials were included， with a total of 1，147 subjects. In all 10 literatures included， 6 literatures of them observed and analyzed carotid artery intima-media thickness （IMT） after treatment， and effective data could be extracted from all of them;

7 literatures of them observed and analyzed low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） after treatment， and effective data could be extracted from all of them; 5 literatures of them observed and analyzed national institute of health stroke scale （NIHSS） score after treatment， and effective data could be extracted from all of them. After data entry of all major outcome indicators， Meta-analysis results showed that： compared with Atorvastatin therapy alone， Probucol combined with Atorvastatin in ACI treatment had lower IMT [MD=-0.27， 95%CI （-0.29， -0.25）， Plt;0.001] and lower LDL-C [MD=-0.32， 95%CI （-0.36， -0.27）， Plt;0.001] and lower NIHSS [MD=-1.18， 95%CI （-1.37， -1.00）， Plt;0.001]. The results of adverse reactions in the included literature could not be pooled， and the safety advantage needs to be further evaluated. Conclusion： Probucol combined with Atorvastatin in the treatment of ACI has more advantages in improving atherosclerosis， regulating blood lipids and alleviating neurological deficits， but the safety needs to be further evaluated.

[Key words] Acute cerebral infarction Probucol Atorvastatin Meta-analysis

First-author's address： The 73rd Army Group Hospital， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.035

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一種高發(fā)病率、高病死率的疾病，占我國全部腦卒中的69.6%～70.8%，致殘致死率高達33.4%[1]。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）與血脂異常是ACI發(fā)生、發(fā)展重要的病理生理基礎(chǔ)[2]。同時，AS也會增加高脂血癥的發(fā)生風(fēng)險。目前，ACI主要通過藥物治療，其中阿托伐他汀是常見的ACI治療藥物，也是一種應(yīng)用廣泛的調(diào)脂藥，能起到降脂、抗炎等作用，有利于AS斑塊的穩(wěn)定，從而有效改善ACI患者病情，減輕神經(jīng)功能缺損[3]。但有部分ACI患者無法通過阿托伐他汀得到有效緩解，仍然出現(xiàn)AS形成或AS斑塊破裂的情況，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。普羅布考是一種具有抗氧化作用的新型降脂藥，可抑制膽固醇的形成，減少低密度脂蛋白的合成，而且能有效降低血漿中氧自由基水平，對抗AS有積極作用，使神經(jīng)功能免受氧化損傷[4]。研究表明，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI能加強藥物治療對AS的積極作用，有效穩(wěn)定易損AS斑塊[5]。普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀已廣泛用于ACI治療，但尚缺乏其療效和安全性的系統(tǒng)評價。本研究用Meta分析方法從AS、血脂、神經(jīng)功能缺損三個方面評估普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI的效果，并評估此方案的治療安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

使用關(guān)鍵詞+自由詞結(jié)合的檢索策略，對2010年1月1日—2020年12月31日已發(fā)表的文獻進行計算機檢索。檢索數(shù)據(jù)庫，（1）中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊；（2）外文數(shù)據(jù)庫：PubMed，Science Direct，Cochrane Library，ResearchGate，Web of Science。檢索關(guān)鍵詞，（1）中文關(guān)鍵詞：“急性腦梗死”“普羅布考”“阿托伐他汀”“動脈粥樣硬化”“血脂”；（2）英文關(guān)鍵詞：“acute cerebral infarction”“Probucol”“Atorvastatin”“atherosclerosis”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）試驗研究對象均符合文獻[6]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中ACI診斷；（2）隨機對照試驗；（3）隨機分組后，試驗組/觀察組治療方法為普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀，對照組/常規(guī)治療組治療方法為阿托伐他??；（4）結(jié)局指標與疾病相關(guān)；（5）試驗中提及隨機分組方法。排除標準：（1）綜述，個案報道；（2）機制研究、藥理研究或動物實驗；（3）重復(fù)發(fā)表；（4）缺少主要結(jié)局指標。

1.3 提取數(shù)據(jù)

兩名評估員閱讀文獻題目、摘要，篩選符合納入與排除標準的文獻進行分類（有爭議的文獻由第3位評估員評估），創(chuàng)建新數(shù)據(jù)庫，將符合納入標準的文獻錄入數(shù)據(jù)庫。

1.4 文獻質(zhì)量

文獻質(zhì)量由兩名研究員單獨使用修正后Jadad量表評價，若產(chǎn)生意見分歧，則通過討論或由第3位研究員決定。修正后Jadad量表：（1）隨機方法是否恰當(dāng)（0～2分）；（2）隨機化隱藏是否恰當(dāng)（0～2分）；（3）盲法是否恰當(dāng)（0～2分）；（4）撤出或退出是否描述數(shù)量和理由（0～1分），滿分為7分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量[7]。

1.5 文獻偏倚評估

使用RevMan5.0軟件，根據(jù)相關(guān)指標繪制倒漏斗圖，采用倒漏斗圖分析并判斷各文獻發(fā)表的偏倚情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

使用RevMan5.0軟件處理數(shù)據(jù)和Meta分析。計數(shù)資料使用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。文獻之間存在的異質(zhì)性用字2檢驗分析，文獻之間異質(zhì)性的大小使用I2檢驗，I2≤50%同時滿足P≥0.1，表示文獻之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；若I2gt;50%或Plt;0.1，表示文獻之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無效消除異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型分析。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩查結(jié)果

最初篩查獲得1 122篇文獻，中國知網(wǎng)225篇、萬方數(shù)據(jù)庫867篇、其他數(shù)據(jù)庫30篇。初步篩查剔除18篇重復(fù)文獻，閱讀文獻標題、摘要，根據(jù)納排標準排除1 053篇文獻，留存51篇文獻，對剩余51篇閱讀全文，排除不符合標準的文獻41篇，最終納入本次研究的文獻10篇[8-17]，納入患者1 147例。見圖1。

2.2 文獻基本特征

納入的文獻中，樣本量、年齡比較均證實組間有可比性，結(jié)局指標包括頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、不良反應(yīng)，見表1。

2.3 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

納入10篇文獻Jadad評分均≤3分，其中6篇為3分，文獻質(zhì)量偏低，見表2。

2.4 主要結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果

2.4.1 IMT 6篇文獻[8-9，14-17]比較普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療后ACI患者IMT水平，文獻之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析顯示，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療的ACI患者的IMT低于單一阿托伐他汀治療患者[MD=-0.27，95%CI（-0.29，-0.25），Plt;0.001]，見圖2。

2.4.2 LDL-C 7篇文獻[8-9，11-15]比較了普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療后ACI患者LDL-C水平，文獻之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=98%，Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析顯示，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療的ACI患者的LDL-C低于單一阿托伐他汀治療患者[MD=-0.32，95%CI（-0.36，-0.27），Plt;0.001]，見圖3。

2.4.3 NIHSS 5篇文獻[8-12]比較了普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療后ACI患者NIHSS水平，文獻之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析顯示，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療的ACI患者的NIHSS低于單一阿托伐他汀治療患者[MD=-1.18，95%CI（-1.37，-1.00），Plt;0.001]，見圖4。

2.4.4 不良反應(yīng) 6篇文獻提及不良反應(yīng)，其中3篇[8，12，15]顯示單用阿托伐他汀治療與普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療之間無統(tǒng)計學(xué)差異，3篇[11，13-14]顯示均無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2.5 發(fā)表偏倚

2.5.1 IMT 對6篇文獻納入的IMT繪制漏斗圖，以MD表示橫坐標，SE（MD）表示縱坐標，兩側(cè)點數(shù)位置不對稱且分布不均，存在發(fā)表偏倚，見圖5。

2.5.2 LDL-C 對7篇文獻納入的LDL-C比較繪制漏斗圖，以MD表示橫坐標，SE（MD）表示縱坐標，兩側(cè)點數(shù)位置不對稱且分布不均，存在發(fā)表偏倚，見圖6。

2.5.3 NIHSS 對5篇文獻納入的NIHSS比較繪制漏斗圖，以MD表示橫坐標，SE（MD）表示縱坐標，兩側(cè)點數(shù)位置不對稱且分布不均，存在發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

ACI具有發(fā)病急，進展快，死亡率高等特征，即使存活的患者仍伴有不同程度后遺癥，遠期生活質(zhì)量大大下降，且預(yù)后普遍不滿意[18]。對于ACI患者而言，AS的形成、發(fā)展是影響疾病病情的重要因素，不穩(wěn)定的斑塊破裂會形成動脈血栓，增加ACI患者的殘疾、病死風(fēng)險[19]。

目前，臨床中多運用他汀類藥物治療ACI，如阿托伐他汀，可發(fā)揮調(diào)脂和抗炎的作用，利于穩(wěn)定ACI患者病情[20]。阿托伐他汀一方面可以降低血小板活性，提升ACI患者AS斑塊的穩(wěn)定性，減少血栓形成[21]；另一方面，阿托伐他汀能促進肝臟細胞表面的LDL受體增加，促進LDL被攝取與代謝，進而減少LDL-C，發(fā)揮調(diào)解血脂的作用[22]。但是，仍有部分患者治療期間發(fā)生斑塊破裂導(dǎo)致血栓[23]。普羅布考是常見的抗氧化藥物，能減少膽固醇的合成，加快LDL-C的分解，從而調(diào)節(jié)血脂，達到延緩AS的作用[24]。而且，普羅布考能清除氧自由基，減少氧化脂質(zhì)的生成，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定AS，緩解病情[25-26]。通過改善ACI患者AS和血脂水平，能減輕病情，在一定程度上控制神經(jīng)功能缺損的進展，利于保護患者神經(jīng)功能。

Meta分析具有有條理和可復(fù)制的特點，可以通過全面搜索查找有關(guān)著作，系統(tǒng)地整合搜索結(jié)果，從而證實某一特定研究問題[27]。相較于傳統(tǒng)的綜述類文獻，Meta分析在有關(guān)證據(jù)的范圍、性質(zhì)和質(zhì)量方面更具優(yōu)勢[28]。因此，本研究采用Meta分析的辦法，對已發(fā)表的普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI的隨機對照試驗文獻進行總結(jié)分析，評價普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀在ACI患者IMT、LDL-C、NIHSS方面的作用。結(jié)果顯示，較單用阿托伐他汀治療，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI，患者IMT、LDL-C、NIHSS均更低，但納入文獻中不良反應(yīng)結(jié)果無法合并分析，安全性優(yōu)勢有待進一步評估。另外，本研究存在一定局限：本研究納入文獻存在發(fā)表偏倚，可能是因為納入文獻較少，仍需要更多的研究來驗證；研究受到納入文獻質(zhì)量限制，證據(jù)強度不足；在安全性方面有3篇文獻顯示單用阿托伐他汀治療與普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，3篇顯示均無不良反應(yīng)出現(xiàn)，有4篇未提及，因此無法合并分析，安全性情況無法有效評估。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)存證據(jù)，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療ACI較單純阿托伐他汀有效，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀可以調(diào)節(jié)血脂，且利于保護神經(jīng)功能，減輕神經(jīng)功能缺損，但安全性仍需進一步評估。

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（收稿日期：2022-12-27） （本文編輯：陳韻）