【摘要】 目的：探討初診骨髓增生異常綜合征（MDS）患者血小板動(dòng)態(tài)變化與其預(yù)后的關(guān)系。方法：本研究收集了2009年1月—2021年12月于寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的200例MDS患者的臨床資料，將半年內(nèi)血小板計(jì)數(shù)（PLT）下降超過50%的患者定義為研究組（n=113），未超過50%的定義為對(duì)照組（n=87），通過分析對(duì)照組與研究組的臨床實(shí)驗(yàn)室資料及生存情況，研究兩組患者的臨床特征和預(yù)后差異。結(jié)果：研究組初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，骨髓原始細(xì)胞比例高于對(duì)照組，IPSS-R分期高危與極高危組人數(shù)的比例高于對(duì)照組，總生存期及無白血病生存期顯著低于對(duì)照組，并有更高的轉(zhuǎn)白率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：半年內(nèi)血小板下降≥50%的MDS患者初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)更低，骨髓原始細(xì)胞比例更高，且具有更差的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 血小板減少 總生存時(shí)間

The Effect of Platelet Dynamic Changes on Prognosis of MDS Patients/ZHU Ruijie， WU An， MU Qitian， OUYANG Guifang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between platelet dynamic changes and prognosis in newly diagnosed MDS patients. Method： This study collected the clinical data of 200 MDS patients in the First Affiliated Hospital of Ningbo University from January 2009 to December 2021. The patients whose PLT decreased by more than 50% within half a year were selected as the study group （n=113）， and those whose PLT decreased by less than 50% were defined as the control group （n=87）. By analyzing the clinical laboratory data and survival conditions of the control group and the study group， the differences in clinical features and prognosis were studied between the two groups. Result： The platelet count of patients in the study group was lower than that in the control group at initial diagnosis， the proportion of bone marrow primitive cells was higher than that in the control group， the proportion of patients in the high-risk and extremely high-risk IPSS-R stage group was higher than that in the control group， the overall survival time and leukemia-free survival time of patients in the study group were significantly lower than the control group， and there was a higher rate of leukemic transformation， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： MDS patients with ≥50% platelet decline within six months has lower platelet counts， and higher proportion of bone marrow primitive cells at first diagnosis， and a poorer prognosis.

[Key words] Myelodysplatic syndrome Thrombocytopenia Overall survival

First-author's address： Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.033

骨髓增生異常綜合征（myelodysplatic syndrome，MDS）是一組由臨床、形態(tài)學(xué)、生物學(xué)等特征定義的異質(zhì)性造血干祖細(xì)胞（hematopoietic stem progenitor cells，HSPC）惡性克隆性疾病，主要表現(xiàn)為無效造血所致的外周血細(xì)胞減少及進(jìn)行性骨髓衰竭，并有進(jìn)展為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。在MDS無效造血引起的外周血細(xì)胞減少中，血小板減少是其主要表現(xiàn)之一，并往往與較差的總體生存時(shí)間（overall survival，OS）相關(guān)[3]。血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）低于100×109/L定義為血小板減少，在40%～65%的MDS患者中可出現(xiàn)，更常見于老齡及高危組的患者[4]。

MDS細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)異質(zhì)性大，在WHO分型的不同隊(duì)列中，該疾病的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度并不相同，患者的臨床進(jìn)展及生存情況也大相徑庭，一些患者的總體生存率（OS）可以用年來計(jì)量，另一些卻只有數(shù)月[5-6]。其中，約30%的MDS患者最終會(huì)進(jìn)展為AML[7]。

盡管針對(duì)MDS患者的臨床結(jié)局，有多種不同的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分析系統(tǒng)可用于評(píng)估，但這些分析仍然不夠精確[8]。國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）是得到廣泛認(rèn)可的MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上，又出現(xiàn)了更精煉的修訂版（IPSS-R）[9-10]，相比IPSS，IPSS-R能夠更細(xì)化地預(yù)測(cè)初診相對(duì)低危組患者的預(yù)后[11]。但是IPSS-R在預(yù)后評(píng)價(jià)上仍存在不足。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道基因突變、骨髓成熟單核細(xì)胞比例、輸血依賴、血小板動(dòng)態(tài)變化等均可影響到MDS患者的生存[11-14]。而IPSS-R僅對(duì)初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)水平進(jìn)行了分類及積分，因此本文將研究MDS在疾病進(jìn)展過程中血小板下降的幅度對(duì)其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月—2021年12月于寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的200例初發(fā)MDS患者門診、住院病歷資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診于本院，并于本院完善骨髓穿刺檢查，未在外院接受過相應(yīng)治療的初發(fā)MDS病例；（2）符合文獻(xiàn)[15]WHO（2022）診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)的MDS；（3）未并發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合少單核細(xì)胞慢性粒單核細(xì)胞白血病OM-CMML）和慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）診斷的病例；（2）隨訪困難或不配合隨訪的病例。將診斷MDS后半年內(nèi)血小板計(jì)數(shù)較初診時(shí)下降超過50%的歸為研究組（n=113），下降范圍在初診計(jì)數(shù)水平50%以內(nèi)的歸于對(duì)照組（n=87）。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 骨髓涂片 抽取骨髓液0.2 mL，迅速涂片8張，干燥后瑞氏-吉姆薩染色，由兩位骨髓細(xì)胞形態(tài)分析經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師，低倍鏡下縱覽全片，在低倍率（10×油鏡）下計(jì)數(shù)200個(gè)有核細(xì)胞，然后在高倍率（100×油鏡）下計(jì)算骨髓各細(xì)胞所占比例。

1.2.2 染色體制備及分析方法 采用骨髓細(xì)胞短期培養(yǎng)法和G顯帶技術(shù)，對(duì)200例MDS患者進(jìn)行了核型檢測(cè)。每例患者分析20個(gè)中期分裂象，按文獻(xiàn)[16]人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制（ISCN216）進(jìn)行核型分析，可供分析的中期分裂象不足5個(gè)定義為檢測(cè)失敗。

1.2.3 危險(xiǎn)分層 所有MDS患者的危險(xiǎn)分層參照文獻(xiàn)[8]修訂版國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R），將納入研究的MDS患者分為極低危、低危、中危、高危、極高危共5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)種類。

1.2.4 治療 較低危組MDS患者以對(duì)癥治療為主，其中包括成分輸血、去鐵治療、造血生長因子及免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑。其中免疫調(diào)節(jié)劑選擇沙利度胺或來那度胺，免疫抑制劑選擇環(huán)孢素治療。較高危組MDS患者的治療多選擇去甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱）或聯(lián)合預(yù)激方案（CAG或HAG）。其中有15例患者進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植（對(duì)照組3例，研究組12例）。2019年3月前診斷的MDS患者治療方法參照文獻(xiàn)[17]2004版骨髓增生異常綜合征的診斷和治療指南，2019年3月后治療方法參照文獻(xiàn)[18]骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）。

1.2.5 隨訪 所有病例隨訪至2021年12月31日，隨訪方式通過調(diào)取住院及門診病歷、電話聯(lián)系。中位隨訪時(shí)間69個(gè)月（范圍0～156個(gè)月）。失訪患者不納入生存分析。

1.3 觀察指標(biāo)

總體生存時(shí)間（OS）從確診之日起至隨訪截止日止，死亡患者則截止至死亡日。無白血病生存時(shí)間（LFS）從確診之日起至轉(zhuǎn)白日止，未轉(zhuǎn)白患者隨訪截止至2021年12月31日或死亡日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定量資料以中位數(shù)和范圍表示[M（min，max）]，若符合正態(tài)分布和方差齊性采用ANOVA檢驗(yàn)，若不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，性別、IPSS-R及轉(zhuǎn)白率等計(jì)數(shù)樣本的比較采用字2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，OS及LFS生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，單變量分析采用Log-rank檢驗(yàn)，以生存分析曲線圖形式展現(xiàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

200例MDS患者中，男107例，女93例，中位年齡61歲（范圍16～90歲）。所有患者的中位血小板在51.5×109/L[范圍（2～340）×109/L]。170例

可供IPSS-R預(yù)后分類的患者中，極低危13例（7.6%），低危37例（21.8%），中危56例（32.9%），高危32例（18.8%），極高危32例（18.8%）。所有患者的中位OS為26個(gè)月[范圍0～156個(gè)月，95%置信區(qū)間（30.6，39.4）]，28例患者進(jìn)展成了AML。

2.2 研究組與對(duì)照組臨床特征比較

研究組病例初診時(shí)具有更低的血小板計(jì)數(shù)（P=0.009）和更高的骨髓原始細(xì)胞比例（Plt;0.000 1），并且該組患者IPSS-R評(píng)分更偏向于高危與極高危（Z=-4.128，Plt;0.000 1）。兩組發(fā)病年齡、性別、白細(xì)胞、血紅蛋白、乳酸脫氫酶等一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1、2、3。在白血病轉(zhuǎn)化方面，113例研究組患者中共有24例轉(zhuǎn)化為白血病，而87例對(duì)照組患者中有4例轉(zhuǎn)化為白血病，研究組轉(zhuǎn)白率顯著高于對(duì)照組（21.24% vs 4.60%，字2=9.966，Plt;0.000 1）。

2.3 研究組與對(duì)照組預(yù)后比較

研究組患者中位OS 17個(gè)月[范圍0～107個(gè)月，95%置信區(qū)間（12.8，22.1）]，對(duì)照組中位OS 42個(gè)月[范圍0～156個(gè)月，95%置信區(qū)間（37.1，51.8）]。研究組OS顯著低于對(duì)照組（17個(gè)月 vs 42個(gè)月，HR=1.644 9，P=0.002 2），見圖1。研究組患者中位LFS 13個(gè)月[范圍0～107個(gè)月，95%置信區(qū)間（19.5，29.7）]，相比對(duì)照組的中位LFS 41個(gè)月[范圍0～156個(gè)月，95%置信區(qū)間（38.0，52.7）]，研究組LFS明顯縮短，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13個(gè)月 vs 41個(gè)月， HR=4.645 2， Plt;0.000 1），見圖2。

3 討論

MDS是一組起源于造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，以病態(tài)造血為主要特征。MDS患者血小板減少的發(fā)生率為37%～65%，初診時(shí)血小板嚴(yán)重減少的MDS患者，不僅生存期較血小板正常水平的患者短，轉(zhuǎn)白率也顯著增高，其在IPSS-R積分系統(tǒng)中也作為獨(dú)立的預(yù)后不良因素[14，19]。但關(guān)于MDS患者血小板的動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后的聯(lián)系少有研究報(bào)道。本文分析了半年內(nèi)血小板下降≥50%的MDS患者的臨床特征和預(yù)后情況，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究分析了MDS患者血小板的動(dòng)態(tài)變化與患者的性別、年齡、診斷時(shí)的骨髓原始細(xì)胞比例、外周血三系水平等因素的關(guān)系。結(jié)果顯示，半年內(nèi)血小板計(jì)數(shù)較初診時(shí)下降超過50%的患者，初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)更低，同時(shí)骨髓原始細(xì)胞比例更高，且患者更傾向于IPSS-R評(píng)分高危。因此，筆者認(rèn)為中高危MDS患者在疾病過程中出現(xiàn)血小板大幅度下降的風(fēng)險(xiǎn)更大。

本研究還發(fā)現(xiàn)半年內(nèi)血小板下降≥50%的MDS患者具有更短的OS和LFS，該結(jié)果與Strapatsas等[20]的報(bào)道相似，他們認(rèn)為血小板在半年內(nèi)下降≥25%是MDS獨(dú)立的預(yù)后不良因素。一項(xiàng)多中心研究納入了807例低危MDS患者，結(jié)果顯示相比于無明顯血小板減少的患者，半年內(nèi)血小板減少≥25%的患者具有更差的OS（5年OS，21.9% vs 48.6%，Plt;0.000 1）[21]。在上述研究中，在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血小板下降的低風(fēng)險(xiǎn)MDS占21.7%，而本研究中有43.5%的患者出現(xiàn)了明顯的血小板減少，其原因可能為本研究同時(shí)納入了低危和中高危MDS患者。因此，筆者認(rèn)為前6個(gè)月血小板下降≥50%不僅在高危MDS中提示預(yù)后不良，其在低?；颊咧幸簿哂刑崾咀饔谩?/p>

此外，Tang等[22]認(rèn)為在治療過程中血小板升高的MDS患者可獲得較長的生存時(shí)間，該結(jié)論進(jìn)一步支持了本研究中血小板水平的動(dòng)態(tài)變化會(huì)影響MDS患者的預(yù)后。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MDS患者尤其是低?；颊甙肽陜?nèi)血小板水平的變化，可協(xié)助MDS預(yù)后評(píng)估，并且早期干預(yù)，有助于降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，減少死亡率。但由于MDS不同預(yù)后分層的治療方案區(qū)別較大，去甲基化藥物作為高危MDS患者的一線治療方案被廣泛應(yīng)用[23]。因此，在半年內(nèi)接受了去甲基化治療或者化療的患者，該項(xiàng)指標(biāo)是否仍有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

MDS是一組高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的疾病，在半年內(nèi)血小板下降≥50%的MDS患者初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)更低，骨髓原始細(xì)胞比例更高，且具有更差的預(yù)后。

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（收稿日期：2023-05-18） （本文編輯：何玉勤）