【摘要】 目的：探討PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合洛鉑腹腔灌注治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌（OC）的臨床價(jià)值。方法：回顧性分析2020年10月—2021年3月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院、景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院收治的70例晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的臨床資料，所有患者均給予紫杉醇治療，根據(jù)治療方法將其分為觀察組（PD-1/PD-L1抑制劑+洛鉑腹腔灌注，n=35）與對(duì)照組（洛鉑腹腔灌注，n=35），比較兩組臨床資料，分析兩組療效。兩組均以3周為1個(gè)治療周期，完成4個(gè)治療周期后進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：兩組年齡、活動(dòng)能力評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）評(píng)分、復(fù)發(fā)部位等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組客觀緩解率（ORR）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），觀察組疾病控制率（DCR）高于對(duì)照組（Plt;0.05）；觀察組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長(zhǎng)于對(duì)照組（Plt;0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：在晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者治療期間，以紫杉醇治療為基礎(chǔ)，輔以洛鉑腹腔灌注治療，并聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療，能夠改善近期療效，延長(zhǎng)生存期，且聯(lián)合用藥不會(huì)顯著增加患者的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌 晚期 復(fù)發(fā)性 PD-1/PD-L1抑制劑 洛鉑

Effectiveness of PD-1/PD-L1 Inhibitor Combined with Lobaplatin Intraperitoneal Infusion in the Treatment of Advanced Recurrent Ovarian Cancer/YAN Shaocong， YING Xueming， WANG Xi， ZHAO Jianhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： 0-055

[Abstract] Objective： To investigate the clinical value of PD-1/PD-L1 inhibitor combined with Lobaplatin intraperitoneal infusion in the treatment of advanced recurrent ovarian cancer （OC）. Method： The clinical data of 70 patients with advanced recurrent OC admitted to Jingdezhen First People's Hospital and Jingdezhen Third People's Hospital from October 2020 to March 2021 were retrospectively analyzed， all patients were given Paclitaxel， and they were divided into the observation group （PD-1/PD-L1 inhibitor + Lobaplatin intraperitoneal infusion， n=35） and the control group （Lobaplatin intraperitoneal infusion， n=35） according to the treatment method， and the clinical data of the two groups were compared， and the efficacy of the two groups was analyzed. Both groups were treated in 3-week cycles and the efficacy was evaluated after the completion of four treatment cycles. Result： There were no statistically significant differences between the two groups in baseline information such as age， evaluation of activity criteria （ECOG） score and site of recurrence （Pgt;0.05）; there was no statistically significant difference in objective remission rate （ORR） between the two groups （Pgt;0.05）， and the disease control rate （DCR） in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）; the progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） in the observation group were longer than those in the control group （Plt;0.05）， and the difference in the incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （Pgt;0.05）. Conclusion： During the treatment of patients with advanced recurrent OC， Paclitaxel-based therapy supplemented with Lobaplatin intraperitoneal infusion and combined with immunotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors can improve the near-term outcome and prolong survival， and the combination does not significantly increase the risk of toxic side effects in patients.

[Key words] Ovarian cancer Advanced stage Recurrent PD-1/PD-L1 inhibitor Lobaplatin

First-author's address： Jingdezhen First People's Hospital， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.012

卵巢癌（OC）是繼子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌之后，可嚴(yán)重危害婦女身心健康的常見(jiàn)婦科癌癥。既往研究發(fā)現(xiàn)，OC發(fā)病的高危因素眾多，包括營(yíng)養(yǎng)方面的攝入咖啡、雞蛋，糖尿病、多囊卵巢綜合征等，肥胖、吸煙、會(huì)陰使用滑石粉等也會(huì)顯著增加患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球OC新增病例約31.4萬(wàn)，居?jì)D科惡性腫瘤第8位；OC死亡病例20.7萬(wàn)，位居?jì)D女生殖系統(tǒng)來(lái)源的惡性腫瘤中第2位[2]。我國(guó)人口基數(shù)較大，OC新發(fā)病例較多，防治工作面臨的醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重。從臨床實(shí)踐看，早期病例缺乏特異性表現(xiàn)，難以被察覺(jué)，現(xiàn)有篩查方法的作用效果極為有限，醫(yī)院收治OC病例多已發(fā)展至晚期，常伴有子宮、大網(wǎng)膜及其他盆腔器官受累表現(xiàn)。手術(shù)+化療是晚期OC患者最主要的治療方法，但基礎(chǔ)化療方案的復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后需慎重考慮耐藥問(wèn)題。鑒于晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的治療難度較大，現(xiàn)有基礎(chǔ)化療方案的效果欠佳，有研究對(duì)晚期病例的綜合治療進(jìn)行討論，提出了不同改進(jìn)思路，如選用紫杉醇不同聯(lián)合用藥方案[3]、廣泛性壁層腹膜切除術(shù)[4]、增用康艾注射液[5]。腹腔熱灌注化療（HIPEC）是治療腹腔內(nèi)腫瘤的重要方法，考慮晚期OC患者存在腹水、腹腔轉(zhuǎn)移等問(wèn)題，與消化道腫瘤的相似度較高，將HIPEC作為輔助治療方案，防治腹腔轉(zhuǎn)移，成為晚期OC綜合治療的新選擇。PD-1/PD-L1抑制劑是近年來(lái)腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)，具有廣譜適應(yīng)性與卓越抗腫瘤能力，現(xiàn)已在肺癌、食管癌、胃癌等多種實(shí)體瘤中取得突破性進(jìn)展[6-8]。本研究對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合洛鉑腹腔灌注治療的臨床價(jià)值進(jìn)行分析，探討其對(duì)晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年10月—2021年3月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院、景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院收治的70例晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）經(jīng)病理組織學(xué)、免疫組化檢查確診，符合OC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（3）此前接受二線化療，但治療失??；（4）距上次治療的時(shí)間間隔≥4周；（5）活動(dòng)能力評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）評(píng)分為0～1分；（6）機(jī)體主要器官功能正常；（7）停止治療6個(gè)月后，復(fù)查時(shí)下腹、肝區(qū)疼痛，或發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，彩超提示腫塊，確認(rèn)為復(fù)發(fā)性O(shè)C[10]；

（8）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前3個(gè)月接受PD-1/PD-L1抑制劑治療；（2）入院前1個(gè)月內(nèi)接受大型外科手術(shù)，或有未愈合傷口；（3）主要臟器功能存在嚴(yán)重?fù)p害；（4）存在自身免疫性疾?。唬?）24 h尿蛋白定量gt;1.0 g，或尿蛋白≥++。根據(jù)治療方法進(jìn)行分組，35例接受HIPEC治療的患者為對(duì)照組，35例接受HIPEC與PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療的患者為觀察組。本研究經(jīng)景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院、景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者初診時(shí)均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，相關(guān)病理診斷結(jié)論與其他臨床資料均完整。因病情復(fù)發(fā)入院后，均給予紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：海南通用康力制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065071，規(guī)格：5 mL︰30 mg）135 mg/m2靜脈滴注，每3周1次。

HIPEC治療：（1）腹腔灌注前檢查腹水情況，有腹水者先考慮抽盡腹水；（2）注射用洛鉑（生產(chǎn)廠家：海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg）50 mg腹腔灌注，采用單次直接腹腔穿刺，先注入生理鹽水1 000 mL，后注入洛鉑，最后再注入生理鹽水1 000 mL；（3）完成灌注后囑患者變換體位，以確保化療藥物的均勻分布。PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療：（1）12例給予信迪利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。（2）7例給予特瑞普利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180015，規(guī)格：240 mg（6 mL）/瓶]240 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。（3）16例給予注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。兩組均以3周為1個(gè)治療周期，完成4個(gè)治療周期后，評(píng)定療效并記錄毒副反應(yīng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組一般資料，包括年齡、ECOG評(píng)分、復(fù)發(fā)部位、病理診斷結(jié)論、合并腹水、既往化療次數(shù)等。ECOG：0級(jí)，活動(dòng)能力完全正常；1級(jí)，能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)；2級(jí)，能自由走動(dòng)及生活自理，但喪失工作能力；3級(jí)，生活僅部分自理；4級(jí)，臥床不起，生活不能自理；5級(jí)，死亡。對(duì)比兩組療效。療效評(píng)定參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）：（1）完全緩解（CR），腫瘤病灶全部消失達(dá)4周以上；（2）部分緩解（PR），腫瘤病灶較治療前縮小50%以上，多灶性病變時(shí)無(wú)一病灶增大；（3）穩(wěn)定（SD），腫瘤病灶減少不足50%，或增大不超過(guò)25%；（4）進(jìn)展（PD），腫瘤病灶擴(kuò)大超過(guò)25%，或發(fā)現(xiàn)新的病灶[11]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）。PFS的定義標(biāo)準(zhǔn)為首次用藥（本次治療第1天開(kāi)始）至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間，OS定義為首次用藥（本次治療第1天開(kāi)始）至患者因任何原因死亡的時(shí)間。比較兩組不良反應(yīng)情況，參考文獻(xiàn)[12]常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CT-CAE 4.03）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、ECOG評(píng)分、復(fù)發(fā)部位等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組近期療效比較

兩組ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.120，P=0.290），觀察組DCR高于對(duì)照組（字2=4.158，P=0.041），見(jiàn)表2。

2.3 兩組生存期比較

觀察組PFS、OS均長(zhǎng)于對(duì)照組（Plt;0.05），見(jiàn)表3。生存曲線圖見(jiàn)圖1。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

復(fù)發(fā)性O(shè)C是經(jīng)規(guī)范手術(shù)、足量化療，在停止治療6個(gè)月后再次發(fā)病的OC類型[10]。病情復(fù)發(fā)的證據(jù)包括影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、不明原因的腸梗阻、CA125升高等，復(fù)發(fā)后的治療方法較多，包括手術(shù)、化療、免疫治療、靶向治療等，但治療方法的選擇，以及患者生存質(zhì)量的改善，仍然面臨較大難題。程曉東等[13]提出，化療耐藥可能是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵因素，制定治療方案時(shí)，考慮如何規(guī)避失敗因素，使患者最大獲益，是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。HIPEC是既往腹膜表面腫瘤、胃腸腫瘤治療的重要方法，《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2019）》中提出，腹腔化療可改善OC患者的預(yù)后，對(duì)晚期患者采取HIPEC治療方案，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。除腹腔化療，免疫治療方法在晚期OC患者中的應(yīng)用也取得了一定的進(jìn)展。Varga等[15]指出，26例PD-L1陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者接受帕姆單抗治療，中位PFS、OS分別為1.9、13.8個(gè)月；Disis等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)復(fù)發(fā)性/難治性O(shè)C患者給予阿維魯單抗治療，1年無(wú)進(jìn)展生存率為10.2%，中位OS為11.2個(gè)月。此類研究提示，PD-1/PD-L1治療可能在OC治療中有較大潛能。

本研究通過(guò)回顧性分析方式，討論P(yáng)D-1/PD-L1治療聯(lián)合洛鉑腹腔灌注治療的臨床價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預(yù)方案在改善近期療效及延長(zhǎng)生存期方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究共納入70例患者，經(jīng)基線資料比較，兩組年齡、ECOG評(píng)分、病理診斷類型、復(fù)發(fā)部位等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），考慮分析過(guò)程中可忽略此類因素對(duì)患者近期療效的影響。按RECIST 1.1進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的ORR、DCR分別為22.86%、68.57%，與既往文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道的患者近期療效水平相近。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組DCR明顯高于對(duì)照組，兩組ORR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），即PD-1/PD-L1治療可改善患者的疾病控制效果，降低治療期間患者病情進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因，考慮與PD-1/PD-L1抑制劑自身藥理作用與洛鉑腹腔化療的協(xié)同作用有關(guān)。對(duì)晚期OC患者，腹腔轉(zhuǎn)移可不同程度影響病情，選用洛鉑進(jìn)行腹腔化療，能夠顯著降低該風(fēng)險(xiǎn)。PD-1/PD-L1抑制劑可在癌細(xì)胞表面PD-L1、T細(xì)胞表面的PD-1發(fā)生結(jié)合前，與細(xì)胞表面蛋白質(zhì)結(jié)合，避免PD-L1、PD-1結(jié)合誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[19-20]。對(duì)晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者，聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑，可促使T細(xì)胞正常發(fā)揮作用，持續(xù)識(shí)別并清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。延長(zhǎng)生存期是晚期OC患者綜合治療的重要目標(biāo)，本研究中，觀察組PFS、OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，考慮增用免疫治療方法，對(duì)晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的生存質(zhì)量有積極影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)情況無(wú)明顯差異，提示增用PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療，不會(huì)顯著增加晚期OC患者的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在晚期復(fù)發(fā)性O(shè)C患者綜合治療期間，紫杉醇+洛鉑腹腔灌注治療+PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療的近期效果顯著，能夠改善患者疾病的控制效果，延長(zhǎng)生存期，且用藥對(duì)患者的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。但本研究也存在局限性，如采用回顧性分析，選取的樣本數(shù)量較少，結(jié)果可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；藥品的選擇局限于PD-1抑制劑，未深入分析不同抑制劑的療效差異，未充分考慮兩組患者各類不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度等，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量規(guī)模，開(kāi)展前瞻性研究，分析PD-1/PD-L1抑制劑治療各類OC患者的實(shí)際效果及潛在毒副反應(yīng)，為今后晚期OC患者的綜合治療提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] TANHA K，MOTTAGHI A，NOJOMI M，et al.Investigation on factors associated with ovarian cancer： an umbrella review of systematic review and meta-analyses[J].Journal of Ovarian Research，2021，14（1）：153.

[2]劉宗超，李哲軒，張陽(yáng)，等.2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告解讀[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2021，7（2）：1-13. https：//www.doc88.com/p-65329268931997.html.

[3] HAINSWORTH J D，THOMPSON D S，BISMAYER J A，et al.

Paclitaxel/carboplatin with or without sorafenib in the first-line treatment of patients with stage Ⅲ/Ⅳ epithelial ovarian cancer：a randomized phase Ⅱ study of the sarah cannon research institute[J].Cancer Med，2015，4（5）：673-681.

[4]張國(guó)楠，石宇，王登鳳.助力實(shí)現(xiàn)RO、減少鉑耐藥的發(fā)生——晚期卵巢癌廣泛性壁層腹膜切除術(shù)的臨床意義[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2022，38（1）：9-12.

[5]朱風(fēng)婷，姜靖雯，張慧.康艾注射液聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療晚期卵巢癌的臨床效果及不良反應(yīng)[J].世界中醫(yī)藥，2022，17（4）：527-530.

[6]魏瑜，張莉.PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].腫瘤防治研究，2019，46（5）：440-446.

[7]魏瑜，劉娟，馬曉麗，等.單藥PD-1抑制劑對(duì)比化療二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的Meta分析[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2022，29（4）：338-344.

[8]王玉豐，姚南，王軍，等.PD-1和PD-L1與胃癌患者預(yù)后相關(guān)性的Meta分析[J].腫瘤防治研究，2020，47（5）：346-352.

[9]林仲秋，吳妙芳，李晶，等.《FIGO 2015婦癌報(bào)告》解讀連載三——卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌診治指南解讀[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31（12）：1074-1081.

[10]李洪君，劉麗影.復(fù)發(fā)性卵巢癌的診治現(xiàn)狀[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，12（7）：553-556.

[11] EISENHAUER EA，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J].European Journal of Cancer，2009，45（2）：228-247.

[12] MILLER T P，F(xiàn)ISHER B T，GETZ K D，et al.Unintended consequences of evolution of the common terminology criteria for adverse events[J/OL].Pediatric Blood amp; Cancer，2019，66（7）：e27747.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968531/.

[13]程曉東，王芬芬.復(fù)發(fā)性卵巢癌的診治熱點(diǎn)[J].浙江醫(yī)學(xué)，2021，43（15）：1593-1599.

[14]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)婦科腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家協(xié)作組.婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2019）[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2019，35（2）：194-201.

[15] VARGA A，PIHA-PAUL S，OTT P A，et al.Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer： analysis of KEYNOTE-028[J].Gynecologic Oncology，2019，152（2）：243-250.

[16] DISIS M L，TAYLOR M H，KELLY K，et al.Efficacy and safety of avelumab for patients with recurrent or refractory ovarian cancer： phase 1b results from the JAVELIN solid tumor trial[J].JAMA Oncology，2019，5（3）：393-401.

[17]楊玉光，李凌，陳桂云，等.洛鉑與紫杉醇聯(lián)合治療晚期卵巢癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（28）：5491-5493.

[18]賈惠.腹腔熱灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場(chǎng)熱療治療發(fā)復(fù)性卵巢癌的臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床，2009，21（8）：469-470.

[19] LI K，TIAN H Q.Development of small-molecule immune checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 as a new therapeutic strategy for tumour immunotherapy[J].Journal of Drug Targeting，2019，27（3）：244-256.

[20] SKALNIAK L，ZAK K M，GUZIK K，et al.Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells[J].Oncotarget，2017，8（42）：72167-72181.

（收稿日期：2023-05-26） （本文編輯：何玉勤）