【摘要】 目的：鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑在慢性牙周炎中的應(yīng)用效果及對(duì)炎癥水平的影響。方法：選取2020年6月—2022年6月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的100例慢性牙周炎患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（甲硝唑聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏）和對(duì)照組（甲硝唑），各50例，對(duì)比兩組的治療總有效率、牙周指標(biāo)、齦溝液炎癥因子指標(biāo)、Th17、Treg細(xì)胞水平及牙周微生態(tài)指標(biāo)。結(jié)果：觀察組的治療總有效率（96.00%）高于對(duì)照組（84.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的牙齦指數(shù)（GI）、附著喪失水平（AL）、菌斑指數(shù)（PLI）及探診深度（PD）相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述四項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的齦溝液?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述五項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的Th17及Treg細(xì)胞水平相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述兩項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌、兼性需氧鏈球菌菌落數(shù)相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組的產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌菌落數(shù)均降低，觀察組均低于對(duì)照組，兼性需氧鏈球菌菌落數(shù)均升高，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑可有效改善慢性牙周炎患者的牙周指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)Th17及Treg細(xì)胞水平，保護(hù)牙周微生態(tài)，效果優(yōu)異。

【關(guān)鍵詞】 慢性牙周炎 甲硝唑 鹽酸米諾環(huán)素軟膏 炎癥因子 牙周微生態(tài)

Application Effect of Minocycline Hydrochloride Ointment Combined with Metronidazole in Chronic Periodontitis and Its Influence on Periodontal Microecology/MA Nan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： 0-031

[Abstract] Objective： The effect of Minocycline Hydrochloride Ointment combined with Metronidazole in chronic periodontitis and its influence on inflammation level. Method： One hundred patients with chronic periodontitis admitted to the Second Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from June 2020 to June 2022 were selected， randomized number table method was used to divide the observation group （Metronidazole combined with Minocycline Hydrochloride Ointment） and the control group （Metronidazole）， with 50 cases each. The total effective rate， periodontal index， gingival crevicular fluid inflammatory factor index， Th17， Treg cell level and peridental microecological index were compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the observation group （96.00%） was higher than that in the control group （84.00%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences between the two groups in terms of gingival index （GI）， attachment loss level （AL）， plaque index （PLI） and probing depth （PD） （Pgt;0.05）; after 1 month of treatment， the levels of the above four indexes decreased in both groups， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， matrix metalloproteinase-8 （MMP-8）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β） and tumour necrosis factor-α （TNF-α） in the gingival sulcus between the two groups （Pgt;0.05）; after 1 month of treatment， the levels of the above five indexes decreased in both groups， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of Th17 and Treg cells between the two groups （Pgt;0.05）; after 1 month of treatment， the levels of both indicators decreased in both groups， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， the differences in the number of colonies of melanin-producing anaerobic bacteria， Clostridium perfringens， Streptococcus digestiveis and Streptococcus aerogenes in the two groups were not statistically significant （Pgt;0.05）; after 1 month of treatment， the number of colonies of melanin-producing anaerobic bacteria， Clostridium perfringens and Streptococcus digestiveis in the two groups decreased， and those of the observation group were lower than those of the control group， and the number of colonies of Streptococcus aerogenes increased， and that of the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Minocycline Hydrochloride Ointment combined with Metronidazole can effectively improve periodontal indexes， reduce inflammatory response， downregulate Th17 and Treg cell levels and protect periodontal microecology in patients with chronic periodontitis， with excellent results.

[Key words] Chronic periodontitis Metronidazole Minocycline Hydrochloride Ointment Inflammatory factor Periodontal microecology

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.006

慢性牙周炎具有較高發(fā)病率，也是口腔科常見(jiàn)疾病，發(fā)病率占牙周疾病的95%以上，多由厭氧菌等牙周致病菌引發(fā)，患者表現(xiàn)出牙槽骨吸收、牙齒松動(dòng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致牙齒脫落，給患者口腔健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅[1-2]。慢性牙周炎臨床主要采用基礎(chǔ)治療及輔助藥物治療，甲硝唑是治療牙周炎一線藥物，是一種抗厭氧菌藥物，可抑制牙周致病菌從而改善慢性牙周炎的臨床癥狀，但長(zhǎng)期使用易引起細(xì)菌耐藥，導(dǎo)致預(yù)后不佳[3]。鹽酸米諾環(huán)素作為抗生素藥物，在殺滅牙周致病菌的同時(shí)還可促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，整體效果優(yōu)異[4]。本研究將探討單獨(dú)使用甲硝唑與鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑兩種用藥方案在慢性牙周炎中的應(yīng)用效果，并著重探究對(duì)牙周微生態(tài)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)下，選取2020年6月—2022年6月收治的100例慢性牙周炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性牙周炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）口內(nèi)余牙數(shù)量gt;20顆，牙周袋深度≥4 mm；（3）研究開(kāi)始前3個(gè)月內(nèi)無(wú)牙周治療史，且未服用過(guò)抗菌藥物；（4）無(wú)咬合創(chuàng)傷及不良修復(fù)體。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肝腎功能異常；（2）牙周組織外傷；（3）合并呼吸系統(tǒng)或消化系統(tǒng)感染；（4）認(rèn)知障礙。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=50）?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

兩組患者均接受牙周基礎(chǔ)治療，包括齦上潔治、齦下刮治、菌斑控制等。

對(duì)照組患者接受甲硝唑治療。甲硝唑片（生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14020964，規(guī)格：0.2 g）口服，0.4 g/次，2次/d。

觀察組患者接受鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑治療。甲硝唑的使用方法與對(duì)照組相同。常規(guī)基礎(chǔ)治療后，向牙周袋內(nèi)注入鹽酸米諾環(huán)素軟膏（生產(chǎn)廠家：日本新時(shí)代株式會(huì)社Sunstar INC，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20150106，規(guī)格：0.5 g），至軟膏溢出后停止，1次/周。

兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療總有效率 治療1個(gè)月后，綜合評(píng)定兩組患者的治療效果。若治療后牙齦腫脹顯著減輕、牙周袋無(wú)溢膿、牙周袋深度減少gt;2 mm，牙齒松動(dòng)度顯著改善，則為顯效；若治療后牙齦腫脹有所減輕、牙周袋無(wú)溢膿、牙周袋深度減少gt;1 mm，牙齒松動(dòng)度有輕微改善，則為有效；若治療后牙周情況未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 牙周指標(biāo) 于治療前及治療1個(gè)月后，觀察兩組患者的牙齦指數(shù)（GI）、附著喪失水平（AL）、菌斑指數(shù)（PLI）及探診深度（PD）。GI：結(jié)合患者的牙齦顏色、出血情況、質(zhì)地改變情況，0～3分，分?jǐn)?shù)越高，牙齦炎癥越嚴(yán)重。PD：為齦緣至牙周袋底的深度，使用牙周探針進(jìn)行測(cè)量。AL：為探診深度減去釉牙骨質(zhì)界至齦緣的距離。PLI：估測(cè)牙菌斑厚度，評(píng)分范圍0～3分，分?jǐn)?shù)越高，表示菌斑越嚴(yán)重。

1.3.3 齦溝液炎癥因子指標(biāo) 于治療前及治療1個(gè)月后，采集兩組患者齦溝液標(biāo)本，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.3.4 Th17及Treg細(xì)胞水平 于治療前及治療1個(gè)月后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血2 mL，應(yīng)用美國(guó)BD公司生產(chǎn)FACSCalibur型流式細(xì)胞儀測(cè)定Th17、Treg細(xì)胞水平。

1.3.5 牙周微生態(tài)指標(biāo) 于治療前及治療1個(gè)月后，指導(dǎo)患者使用漱口水漱口，隨后使用消毒棉球蘸干，局部隔濕后于牙周袋、冠周盲袋處插入消毒紙尖，30 s后將紙尖放置在1 mL厭氧轉(zhuǎn)送液中進(jìn)行檢測(cè)。記錄治療前后產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌、兼性需氧鏈球菌的菌落數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究所得數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，使用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。當(dāng)Plt;0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組中男29例，女21例；年齡23～78歲，

平均（47.65±3.29）歲；病程1.5～8年，平均（4.32±1.24）年。對(duì)照組中男30例，女20例；年齡22～78歲，平均（47.62±3.19）歲；病程1.5～8年，平均（4.28±1.21）年。兩組的一般資料相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 治療總有效率

觀察組的治療總有效率為96.00%，高于對(duì)照組的84.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.000，P=0.046），見(jiàn)表1。

2.3 牙周指標(biāo)

治療前，兩組的GI、AL、PLI及PD相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述四項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 齦溝液炎癥因子指標(biāo)

治療前，兩組的齦溝液MCP-1、MMP-8、IL-6、IL-1β及TNF-α水平相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述五項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 Th17及Treg細(xì)胞水平

治療前，兩組的Th17及Treg細(xì)胞水平相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組上述兩項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 牙周微生態(tài)指標(biāo)

治療前，兩組的產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌、兼性需氧鏈球菌菌落數(shù)相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組的產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌菌落數(shù)均降低，觀察組均低于對(duì)照組，兼性需氧鏈球菌菌落數(shù)均升高，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

食物嵌塞、不良修復(fù)體、菌斑等局部刺激因素導(dǎo)致牙齦出現(xiàn)炎癥，若不能及時(shí)清除，則會(huì)導(dǎo)致炎癥向深部擴(kuò)展，破壞膠原組織，致使上皮向根方生長(zhǎng)，形成牙周袋，促進(jìn)牙槽骨吸收，誘發(fā)慢性牙周炎[5-6]。甲硝唑是一種治療牙周炎常用藥物，可抗厭氧菌、抗原蟲(chóng)，屬于硝基咪唑類藥物，但短期治療效果欠佳，多數(shù)患者需長(zhǎng)期服藥，可致使患者產(chǎn)生耐藥性，治療效果不盡如人意。鹽酸米諾環(huán)素軟膏是一種由氨基烷基異丁烯酸共聚物、濃甘油等物質(zhì)組成，可顯著抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，抗菌譜較廣，對(duì)消化鏈球菌、厭氧菌、優(yōu)桿菌、梭桿菌等均可發(fā)揮良好的抗菌效果，局部緩釋抗菌效果較強(qiáng)，且藥物起效較快、藥效時(shí)間長(zhǎng)，整體效果優(yōu)異[7-8]。

GI、AL、PLI及PD是評(píng)估慢性牙周炎療效的臨床直觀指標(biāo)[9]。鹽酸米諾環(huán)素軟膏不但能夠起到抗菌效果，且可抑制骨吸收，利于牙周組織的再生，并可促使牙周膜成纖維細(xì)胞增殖，有效穩(wěn)固牙齦，利于牙周組織的恢復(fù)[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組GI、AL、PLI及PD水平均低于對(duì)照組，提示鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑有利于改善慢性牙周炎患者的牙周指標(biāo)，促進(jìn)牙周組織的恢復(fù)。

炎癥反應(yīng)參與慢性牙周炎的發(fā)生、進(jìn)展。MCP-1及IL-6是可對(duì)牙周炎癥予以反映的炎癥因子，其水平升高表示炎癥進(jìn)一步發(fā)展，牙周炎加重[11-12]。MMP-8是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其高表達(dá)量可加重牙周炎癥。宿主的防御系統(tǒng)被病原菌激活后，會(huì)釋放IL-1β、TNF-α等大量的炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子，是判斷牙周炎發(fā)病的關(guān)鍵因子[13]。鹽酸米諾環(huán)素軟膏抗菌效果較好，可有效消除病原菌對(duì)牙周組織的刺激，對(duì)炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制，從而顯著減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[14-15]。Th17是一種CD4+T細(xì)胞亞型，其可合成IL-17，使其釋放炎癥因子，并與其產(chǎn)生協(xié)同作用，誘發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，加劇對(duì)牙周組織的破壞。Treg細(xì)胞則可分泌抗炎因子，抑制T細(xì)胞的增殖與分化，同時(shí)調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生抗炎效果[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組MCP-1、MMP-8、IL-6、IL-1β、TNF-α、Th17及Treg細(xì)胞水平均低于對(duì)照組，提示鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑可降低慢性牙周炎患者炎癥水平，進(jìn)而改善病情。

多重厭氧菌混合感染是導(dǎo)致慢性牙周炎發(fā)生發(fā)展的主要原因，產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌、兼性需氧鏈球菌幾種厭氧菌為主要的可以致病菌[18-19]。牙周微生態(tài)中厭氧菌菌落過(guò)多，不利于正常菌群的恢復(fù)，最終致使牙周炎病情加重。鹽酸米諾環(huán)素軟膏具有良好抗菌效果，可有效殺滅厭氧菌，維持牙周微生態(tài)平衡[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的產(chǎn)黑色素厭氧桿菌、具核梭桿菌、消化鏈球菌菌落數(shù)均降低，兼性需氧鏈球菌菌落數(shù)均升高，優(yōu)于接受單一甲硝唑治療的患者，提示鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑有利于保護(hù)慢性牙周炎患者的牙周微生態(tài)，效果優(yōu)異。本研究結(jié)果顯示，接受鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑治療的患者的治療總有效率高于接受單一甲硝唑治療的患者，提示鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑治療慢性牙周炎效果顯著。

綜上所述，鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合甲硝唑可有效改善慢性牙周炎患者的牙周指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)Th17及Treg細(xì)胞水平，保護(hù)牙周微生態(tài)，效果優(yōu)異。

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（收稿日期：2023-05-29） （本文編輯：張爽）