【摘要】 目的：分析兩種不同的二線化療方案對晚期胃癌患者腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響。方法：選取山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021年1月—2022年11月收治的二線治療胃癌晚期患者126例，按照隨機數(shù)字抽取法分為控制組和試驗組，各63例，控制組給予多西他賽結(jié)合治療，試驗組在前者的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療，比較兩組臨床治療效果、腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原125（CA125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）]水平、免疫功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗組疾病控制率為79.37%，控制組為60.32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；試驗組治療后輔助性T細(xì)胞1（Th1）、Th1/輔助性T細(xì)胞2（Th2）明顯高于控制組，Th2低于控制組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組治療后的CA724、CA125、CEA水平均低于本組治療前，且試驗組均低于控制組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率（9.52%）低于控制組（25.40%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期胃癌患者臨床效果良好，可有效改善患者的免疫功能，降低CA724、CEA、CA125水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 二線治療 晚期胃癌 多西他賽 阿帕替尼

Effects of Two Second-line Chemotherapy Regimens on Tumor Markers and Immune Function in Patients with Advanced Gastric Cancer/YANG Jiuli， ZHEN Yijun， XING Jun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： 00-005

[Abstract] Objective： To analyze the effects of two different second-line chemotherapy regimens on tumor markers and immune function in patients with advanced gastric cancer. Method： A total of 126 patients with advanced gastric cancer admitted to the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University from January 2021 to November 2022 were randomly divided into the control group and the experimental group， with 63 patients in each group. The control group was given Docetaxel combined treatment， while the experimental group was treated with Apatinib on the basis of the former. The clinical therapeutic effect， the level of tumor markers [carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 724 （CA724）， carcinoembryonic antigen （CEA）]， immune function and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The disease control rate was 79.37% in the experimental group and 60.32% in the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， Th1 and Th1/Th2 in the experimental group were significantly higher than those in the control group， while Th2 was lower than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The levels of CA724， CA125 and CEA in two groups after treatment were lower than before， and the experimental group were lower than the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total incidence of adverse reactions in the experimental group （9.52%） was lower than that in the control group （25.40%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Docetaxel combined with Apatinib in the second-line treatment of advanced gastric cancer patients has good clinical effect， can effectively improve the immune function of patients， reduce CA724， CEA， CA125 levels， reduce the occurrence of adverse reactions， with high safety.

[Key words] Second-line therapy Advanced gastric cancer Docetaxel Apatinib

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Jinan 250014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.001

胃癌在我國及亞洲其他地區(qū)較為常見，好發(fā)于中老年人群，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點，對人們的身心健康及生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[1]。本病早期患者無特異性癥狀，多以惡心、嘔吐、腹部不適等表現(xiàn)為主，導(dǎo)致其早期漏診率、誤診率較高[2]。晚期胃癌患者多已失去手術(shù)機會，治療難度較大，且治療后復(fù)發(fā)率高。目前，臨床對于胃癌晚期患者的治療手段以化療為主，臨床實踐表明，化療對腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制效果，可有效改善患者的生存質(zhì)量，提高患者的5年生存率[3]。分子靶向藥物是治療本病的重要方案，而阿帕替尼作為新型的靶向藥物，在晚期胃癌的二線化療中效果良好，但單一的化療效果有限，且不良反應(yīng)大[4]。為了能進一步提高晚期胃癌的治療效果，本次研究將阿帕替尼、多西他賽聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌患者的二線治療當(dāng)中，并分析其對患者腫瘤標(biāo)志物、免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年11月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受二線治療的晚期胃癌患者126例作為本次被研究者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡lt;85歲；（2）預(yù)計生存期gt;6個月；（3）滿足文獻[5]中晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）無相關(guān)藥物過敏史；（5）一線化療失敗后，接受二線治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）KPS評分lt;70分；（2）合并心、腦等重大臟器疾病；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）中途退出；（5）已行手術(shù)治療。采用隨機數(shù)字抽取法分成控制組（n=63）和試驗組（n=63）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呋蛘呋颊呒覍僦橥獗狙芯?。

1.2 方法

兩組均于每個化療周期首日給予紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：廣東星昊藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084439，規(guī)格：5 mL︰30 mg）175 mg/m2靜脈滴注治療，每次滴注時間應(yīng)gt;3 h，21 d為1個療程。

控制組給予多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg）進行靜脈滴注1 h，劑量為75 mg/m2，3周滴注1次，21 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

試驗組在控制組的基礎(chǔ)上加入阿帕替尼聯(lián)合治療。具體方案為：甲磺酸阿帕替尼片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g×10片）口服治療，250 mg/次，1次/d，21 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

兩組均給予常規(guī)止吐、預(yù)防過敏等干預(yù)，并觀察患者消化道及肝功能的狀況，適當(dāng)進行胃黏液或護肝治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。其中，CR：癥狀消失，檢測無靶病灶；PR：病灶縮小且≥30％，維持時間≥4周；SD：病灶縮小lt;30%；PD：出現(xiàn)新的病灶或病灶增加≥20%[6]。疾病控制率（DCR）=（63-PD）/63×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物。抽取患者空腹靜脈血5 mL，利用cX-5型全自動生化分析儀對糖類抗原125（CA125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）水平進行測定。（3）免疫功能。抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用貝克曼庫爾特生產(chǎn)的CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測輔助性T細(xì)胞1（Th1）、輔助性T細(xì)胞2（Th2）、Th1/Th2水平。（4）不良反應(yīng)。包括腹痛腹瀉、口腔炎、血小板減少、蛋白尿。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

將試驗組和控制組的所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

控制組男42例，女21例，年齡53～80歲，平均（64.93±7.21）歲，病程1～5年，平均（2.61±1.05）年，文化程度：中專及以下18例，大專27例，本科及以上18例；試驗組男39例，女24例，年齡51～79歲，平均（65.28±6.74）歲，病程2～6年，平均（3.01±1.14）年，文化程度：中專及以下16例，大專21例，本科及以上26例。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

試驗組疾病控制率為79.37%，控制組為60.32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.426，P=0.020），見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物（CA724、CA125、CEA）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物水平均低于本組治療前，且試驗組均低于控制組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫功能比較

治療前，兩組Th1、Th2、Th1/Th2差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組Th1、Th1/Th2均低于治療前，Th2均高于治療前，治療后，試驗組Th1、Th1/Th2均明顯高于控制組，Th2明顯低于控制組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率（9.52%）低于控制組（25.40%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.507，P=0.019），見表4。

3 討論

胃癌在臨床中較為常見，其發(fā)生、進展與幽門螺桿菌感染、飲食、環(huán)境、遺傳等多種因素密切相關(guān)[7]。近年來，我國經(jīng)濟快速發(fā)展，國民生活壓力增加，人們飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣不斷改變，胃癌的發(fā)病率有明顯的上升趨勢[8]。早期胃癌的確診率較低，隨著病情的進展，患者可出現(xiàn)黑便、嘔血、持續(xù)性劇痛等表現(xiàn)，嚴(yán)重時可引起患者全身器官衰竭，最終導(dǎo)致死亡[9]?，F(xiàn)階段，化療是治療晚期胃癌的重要途徑，科學(xué)的化療方案能抑制腫瘤進展，清除轉(zhuǎn)移病灶、延長患者的生存時間[10]。當(dāng)前，以鉑類、5-氟尿嘧啶等藥物為基礎(chǔ)的治療方案被廣泛應(yīng)用于一線化療，但隨著機體耐藥性及不良反應(yīng)的增加，患者獲益不斷減低，導(dǎo)致一線化療失敗，進而轉(zhuǎn)入二線治療方案。

阿帕替尼屬于一種具有靶向作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制是通過阻斷腫瘤血管生成信號傳導(dǎo)，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)和氧供的正常供給，抑制腫瘤中新生血管形成，從而控制腫瘤的生長，進而起到穩(wěn)定病情、延長患者生存時間的作用[11]。本研究中，控制組給予阿帕替尼二線治療后，患者疾病控制率為60.32%，表明阿帕替尼對晚期胃癌具有一定的控制效果。多西他賽屬于一種紫杉醇類化合物，是臨床中常用的抗腫瘤疾病的藥物。其進入機體后可增強微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，破壞微管結(jié)構(gòu)，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而抑制腫瘤進展[12]。此外，多西他賽的溶解性較強，給藥后可快速被組織細(xì)胞吸收，且能長時間對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，具有較強的抗腫瘤活性[13]。另有研究指出，多西他賽單獨使用的效果欠佳，臨床需聯(lián)合其他藥物進行使用，以提高治療效果[14]。本次研究將阿帕替尼與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌的二線治療之中，結(jié)果顯示，試驗組疾病控制率高于控制組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。表明阿帕替尼與多西他賽的聯(lián)合在晚期胃癌患者的二線治療中具有良好的協(xié)同作用，進而提高患者的臨床治療效果。本次研究所納入的CA125、CA724、CEA均為臨床中常用的腫瘤標(biāo)志物，其中CEA主要存在于腫瘤病灶組織之中，其血清水平反映了腫瘤演變的過程。李媛媛等[15]研究表明，CEA的異常表達與患者術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，對術(shù)后復(fù)發(fā)有較高的診斷價值；CA724是一種非特異性的腫瘤標(biāo)志物，可用于胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等多少惡性腫瘤治療效果、復(fù)發(fā)、預(yù)后評估。既往研究證實，血清CA724可參胃癌的發(fā)生與進展，是影響胃癌患者預(yù)后的相關(guān)因素[16]；CA125屬于粘蛋白樣糖蛋白，其正常是血清水平為0～35 U/mL，當(dāng)機體出現(xiàn)惡性腫瘤、炎性病變等均導(dǎo)致其血清水平異常，是一種敏感度高，特異度差的腫瘤標(biāo)志物。文獻[17]指出，CA125水平與胃癌患者的生存率有關(guān)。此次研究中，治療后，試驗組患者的CA724、CA199、CEA水平較控制組明顯降低（Plt;0.05），與高建斌等[13]研究相似。提示多西他賽與阿帕替尼聯(lián)用可發(fā)揮更強的腫瘤抑制作用，進而降低患者CA724、CA199、CEA水平。Th在機體免疫反應(yīng)中扮演著重要角色，根據(jù)其分泌的物質(zhì)及產(chǎn)生作用的不同可分為Th1、Th2。當(dāng)中，Th1細(xì)胞主要分泌腫瘤壞死因子（TNF-β）、γ干擾素（IFN-γ），通過促進B細(xì)胞分化與NK細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫殺傷的效果[18]；Th2主要分泌白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）等，以介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。文獻[19]研究表明，惡性腫瘤患者機體免疫功能多處于異常狀態(tài)，其異常與Th1、Th2比值處于失衡狀態(tài)密切相關(guān)。本研究中，治療后，試驗組Th1、Th1/Th2均明顯高于控制組，Th2明顯低于控制組（Plt;0.05），表明多西他賽與阿帕替尼聯(lián)用可抑制Th1/Th2免疫失衡，改善患者的免疫功能。聯(lián)合用藥的安全性是評估治療方案可行性的重點指標(biāo)，本次研究對兩組不良反應(yīng)進行觀察比較，結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率（9.52%）相比于控制組（25.40%）更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)調(diào)作用，降低不良反應(yīng)，提高患者耐受性，與梁鵬飛等[20]的報道相似。最后，此次研究屬于小樣本試驗，且未對患者的遠期療效進行評價，研究結(jié)果具有一定的局限性，后續(xù)仍需擴大樣本量，以進一步研究證實。

綜上所述，多西他賽與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用在二線治療晚期胃癌中效果顯著，降低血清CA125、CA724、CEA水平，改善免疫功能，減少不良反應(yīng)，安全性更高。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編輯：何玉勤）