摘要：雙氫青蒿素（DHA）是青蒿素的衍生物，具有良好的抗瘧疾作用，同時(shí)還具有良好的抗腫瘤作用。胃癌、肝癌、食管癌、直結(jié)腸癌等消化道腫瘤在全部腫瘤中所占的比例非常大，每年導(dǎo)致了數(shù)量巨大的死亡人數(shù)。研究表明DHA對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤有良好的抑制作用，在臨床上DHA已經(jīng)被用來(lái)治療各種消化系統(tǒng)腫瘤。本文就DHA對(duì)食管癌、胃癌、直結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌 膽囊癌等消化系統(tǒng)腫瘤的作用及其分子機(jī)制的研究做一綜述，為DHA治療消化道腫瘤的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：雙氫青蒿素；消化道腫瘤；抗癌作用；分子機(jī)制

中圖分類號(hào)：R735.2" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.14.038

文章編號(hào)：1006-1959（2023）14-0173-06

Research Progress on the Function and Mechanism of Dihydroartemisinin

in Digestive Tract Tumors

ZHANG Ya-qi1，PAN Ming-sheng2，TIAN Yan-jun2，ZHANG Guo-rong3

（1.Department of Oncology，Tianshui Cooperation Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Tianshui 741020，Gansu，China;

2.Department of Gastroenterology，Tianshui Cooperation Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，

Tianshui 741020，Gansu，China;

3.Department of Pharmacy，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Dihydroartemisinin （DHA） is a derivative of artemisinin， which has good anti-malarial and anti-tumor effects. Digestive tract tumors such as gastric cancer， liver cancer， esophageal cancer， and colorectal cancer account for a large proportion of all tumors， resulting in a huge number of deaths each year. Studies have shown that DHA has a good inhibitory effect on digestive system tumors， and DHA has been used to treat various digestive system tumors clinically. This article reviews the effects and molecular mechanisms of DHA on digestive system tumors such as esophageal cancer， gastric cancer， colorectal cancer， liver cancer， pancreatic cancer and gallbladder cancer， and lays a foundation for further research on DHA in the treatment of digestive system tumors.

Key words：Dihydroartemisinin;Digestive tract tumors;Anticancer effect;Molecular mechanism

中草藥作為抗腫瘤藥物已經(jīng)使用了較長(zhǎng)的時(shí)間，這主要是由于它們具有抗炎活性，含有各種抗腫瘤活性化合物[1]。這些抗腫瘤中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫具有細(xì)胞毒性和調(diào)控作用，能夠改善化療效果[2]。雙氫青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）是青蒿素的衍生物之一，除了具有良好的抗瘧效果外，也顯示出了良好的抗腫瘤能力[3]。這主要是由于DHA可以調(diào)控與生長(zhǎng)信號(hào)、凋亡、增殖、血管生成、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因和蛋白的表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和凋亡。消化道系統(tǒng)腫瘤包括胃癌、肝癌、食管癌、直結(jié)腸癌等，這些腫瘤都是日常生活中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，不易治愈，每年造成了大量人員死亡[4，5]。本文綜述了DHA在消化道系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注最新的DHA對(duì)消化道系統(tǒng)腫瘤的抑制作用及其分子機(jī)理，以期為DHA治療消化道系統(tǒng)腫瘤的研究提供新的思路和方法。

1雙氫青蒿素結(jié)構(gòu)與功能

青蒿素是從黃花蒿莖葉中提取的倍半萜內(nèi)酯藥物，主要用于惡性瘧疾的治療。DHA是青蒿素的衍生物，CAS號(hào)：71939-50-9，分子式：C15H24O5，分子量：284.35。該藥主要也用于各種類型瘧疾癥狀的控制，尤其是對(duì)抗氯喹惡性及兇險(xiǎn)型瘧疾具有良好的治療效果。另一方面，DHA對(duì)白血病細(xì)胞、肝癌細(xì)胞以及胃癌細(xì)胞都具有選擇性細(xì)胞毒性，也有研究表明DHA對(duì)白血病、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌等也具有治療作用。

有關(guān)DHA對(duì)腫瘤的作用及其機(jī)制的研究目前比較多，可以總結(jié)為以下幾類情況[6]：DHA能夠通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、hedgehog信號(hào)通路、PI3K/AKT/HIF-1κ信號(hào)通路、JAK2/STAT3信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、AKT/GSK-3β/Cyclin D1信號(hào)通路、AKT/mTOR/STAT3信號(hào)通路，來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖、癌細(xì)胞血管產(chǎn)生、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；通過(guò)激活JNK1/2信號(hào)通路、p38 MAPK信號(hào)通路、線粒體介導(dǎo)的Caspase依賴性細(xì)胞凋亡信號(hào)通路、死亡受體介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路等，來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞自噬、癌細(xì)胞凋亡、癌細(xì)胞周期停止，最終起到治療癌癥的作用。

2消化道系統(tǒng)腫瘤

消化系統(tǒng)包括消化管和消化腺。目前，我國(guó)死亡率最高的惡性腫瘤除肺癌之外，其它大多數(shù)都屬于消化道系統(tǒng)腫瘤，主要包括胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)腸癌、直腸癌。消化系統(tǒng)腫瘤早期癥狀不明顯，在晚期主要癥狀包括消化功能紊亂、黑便、大便帶血等[7]。該類疾病治療以手術(shù)、化療、靶向藥物為主。在沒(méi)有轉(zhuǎn)移的情況下，手術(shù)切除為主要治療方案。當(dāng)癌變出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況時(shí)，病情一般已經(jīng)屬于晚期，此時(shí)全身化療為主要治療方案。中醫(yī)藥在腫瘤術(shù)后康復(fù)、減輕并發(fā)癥等多方面具有良好的效果。消化系統(tǒng)腫瘤手術(shù)后，患者會(huì)出現(xiàn)體重會(huì)急速下降、渾身乏力、飲食減少、畏光怕冷等問(wèn)題[8]。對(duì)于這些情況，中藥具有良好的治療效果[9]。另一方面，放療、化療對(duì)患者身體的損傷非常大，造成食欲減退以及白細(xì)胞減低。中藥在糾正放、化療毒副作用方面也有很好的效果，也能夠減輕腫瘤晚期患者痛苦及延長(zhǎng)生存時(shí)間[10]。綜上所述，采用中藥方法可以對(duì)消化道系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生很好地輔助治療作用，也對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤患者手術(shù)后康復(fù)及減少化療副作用都有著良好的效果。

3雙氫青蒿素與消化道系統(tǒng)腫瘤

3.1雙氫青蒿素與食管癌" 食管癌（esophageal cancer，EC）是一種異質(zhì)性的胃腸道惡性腫瘤，我國(guó)每年死與該病的人約為150 000，在常見(jiàn)癌癥中死亡人數(shù)位居第4位。患者通過(guò)化療和手術(shù)治療之后，5年生存率處于較低的水平[11]。Chen X等[12]發(fā)現(xiàn)DHA能夠抑制食道癌細(xì)胞Eca109和TE-1細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這種作用是DHA通過(guò)誘導(dǎo)Akt/mTOR軸介導(dǎo)的自噬作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。Li QR等[13]發(fā)現(xiàn)hTERT在食管鱗狀癌中顯著上調(diào)，過(guò)表達(dá)hTERT明顯促進(jìn)食管鱗狀癌細(xì)胞體外增殖和遷移。DHA能顯著抑制食管癌細(xì)胞株Eca109、KYSE150和TE1的增殖、遷移，并在mRNA和蛋白水平上顯著下調(diào)hTERT表達(dá)，且呈現(xiàn)出時(shí)間、劑量依賴性。在荷瘤裸鼠模型中，DHA能夠顯著抑制食管鱗癌生長(zhǎng)，并下調(diào)hTERT蛋白的表達(dá)，而在心臟、腎臟、肝臟和肺組織中未觀察到這種影響。Jiang CL等[14]研究表明，DHA以劑量依賴的方式降低食管癌細(xì)胞的生存能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。通過(guò)進(jìn)一步觀察DHA在體內(nèi)對(duì)食管癌細(xì)胞的作用發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，DHA顯著抑制移植腫瘤細(xì)胞的增殖。其機(jī)制為DHA通過(guò)劑量依賴性的方式誘導(dǎo)人食管癌Eca109和Ec9706細(xì)胞凋亡。Ma Q等[15]發(fā)現(xiàn)DHA通過(guò)劑量和時(shí)間依賴的方式，能夠顯著降低人食管癌Eca109細(xì)胞活力，誘導(dǎo)Eca109細(xì)胞阻滯在G2/M期。這是由于DHA誘導(dǎo)Eca109細(xì)胞內(nèi)ROS生成和自噬，進(jìn)而通過(guò)抗氧化劑NAC阻斷ROS明顯抑制了癌細(xì)胞自噬。焦亡是一種與癌癥相關(guān)的促炎的細(xì)胞程序性死亡方式。Jiang MX等[16]探究了DHA通過(guò)誘導(dǎo)焦亡抑制食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的機(jī)制。使用DHA處理食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞后，死亡的細(xì)胞表現(xiàn)出典型的焦亡形態(tài)。DHA是通過(guò)PKM2-細(xì)胞凋亡蛋白酶-8/3-GSDME途徑來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡。綜上所述，DHA能夠通過(guò)誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡、阻斷轉(zhuǎn)移的方式來(lái)減少癌細(xì)胞的增殖和遷移。

3.2雙氫青蒿素與胃癌" 胃癌（gastric cancer，GC）是起始于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤[17]。近年來(lái)受環(huán)境污染、不良生活方式習(xí)慣等諸多因素的影響，胃癌的發(fā)病率顯著增高?；颊哳A(yù)后較差，5年生存率低于40%[18]。Cyclin D1-CDK4-Rb通路是G1-S期細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖所必需的。Fan HN等[19]發(fā)現(xiàn)CDK4高表達(dá)與胃癌患者的生存率低密切相關(guān)，而CDK4是DHA的靶點(diǎn)。此外，DHA通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1/CDK4/Rb軸抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和誘導(dǎo)周期阻滯。Ma YM等[20]研究表明，DHA通過(guò)抑制端錨聚合酶（TNKS）活性，來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移，這與Wnt/β-catenin通路和上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型過(guò)程失活有關(guān)。與正常組織相比，胃癌組織中TNKS、AXI2、β-連環(huán)蛋白、n-鈣黏著蛋白和波形蛋白表達(dá)水平上調(diào)，而上皮細(xì)胞鈣粘蛋白表達(dá)水平下調(diào)。此外，HLY78和DHA通過(guò)濃度依賴的方式抑制HGC-27和AGS細(xì)胞的活力。因此，現(xiàn)有的研究表明DHA主要通過(guò)抑制與胃癌細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)的蛋白的活性來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.3雙氫青蒿素與結(jié)腸直腸癌" 結(jié)腸直腸癌（colorectal cancer，CRC）也是患病率、死亡率最高的癌癥之一。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，CRC是第3大最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥死亡的第2大原因，世界上超過(guò)10%由癌癥引起的死亡是由結(jié)腸直腸癌造成[21]。2020年全世界有190萬(wàn)新病例和90萬(wàn)人死亡[22]。Bai BJ等[23]使用氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）刺激小鼠建立了結(jié)腸炎相關(guān)性大腸癌（CAC）小鼠模型。DHA可抑制AOM/DSS模型早期的炎癥反應(yīng)及后續(xù)的腫瘤形成。早期DHA能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)腸黏膜中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低促炎性細(xì)胞因子表達(dá)。在這時(shí)間段中DHA是通過(guò)抑制TLR4信號(hào)通路來(lái)抑制巨噬細(xì)胞的活化。在CAC晚期，DHA通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、凋亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Lu ZH等[24]研究發(fā)現(xiàn)，DHA對(duì)SW948人結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用具有濃度和時(shí)間依賴性。DHA通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增加PPARγ表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸腫瘤形成。Yi YC等[25]在體內(nèi)腫瘤發(fā)生模型上評(píng)價(jià)了DHA對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞生物行為的影響。DHA顯著抑制了HCT116、DLD1和RKO細(xì)胞的增殖、DNA合成和侵襲能力，誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。其機(jī)理是DHA通過(guò)靶向CDK1/CCNB1/PLK1信號(hào)，來(lái)抑制CRC細(xì)胞腫瘤的發(fā)生和周期進(jìn)程。DHA和磷酸氯喹（CQ）聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性，而對(duì)正常細(xì)胞毒性較低。然而DHA和CQ不同的理化性質(zhì)導(dǎo)致了不同的體內(nèi)結(jié)果，限制了它們?cè)诎┌Y治療中的協(xié)同作用。Peng JQ等[26]開(kāi)發(fā)了一種脂質(zhì)納米顆粒（LNP），將DHA和CQ共同傳遞來(lái)抑制結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。在HCT116細(xì)胞中，這種納米顆粒表現(xiàn)出優(yōu)良的細(xì)胞毒性和抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力。在結(jié)直腸癌原位轉(zhuǎn)移小鼠評(píng)價(jià)模型上，這種脂質(zhì)納米顆粒對(duì)癌細(xì)胞具有較好的抗增殖、抗轉(zhuǎn)移作用。目前，對(duì)于晚期CRC沒(méi)有有效的治療方法。Hu XJ等[27]發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞和臨床樣品中，與早期CRC相比，晚期CRC中c-Myc蛋白高表達(dá)。c-Myc是CRC的致癌驅(qū)動(dòng)因子，其在CRC晚期的高表達(dá)可能是治療該癌癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)。DHA治療顯著增加了c-Myc蛋白降解，從而降低其在CRC中的表達(dá)，最終導(dǎo)致CRC細(xì)胞活力也降低。以上發(fā)現(xiàn)為DHA用于晚期結(jié)直腸癌治療提供了強(qiáng)有力的藥理學(xué)證據(jù)。Wang DS等[28]研究發(fā)現(xiàn)，DHA通過(guò)靶向JAK2/STAT3信號(hào)通路增加結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。DHA能夠增加結(jié)腸癌細(xì)胞中B-細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白表達(dá)，增加細(xì)胞凋亡蛋白酶-3/9活性，降低聚ADP核糖聚合酶水平，降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化，增加結(jié)腸癌細(xì)胞中P38絲裂原活化蛋白激酶和C-Jun氨基端激酶的磷酸化。另一方面抑制了癌細(xì)胞中JAK激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)換器、轉(zhuǎn)錄激活因子3的磷酸化。腫瘤缺氧是導(dǎo)致化療和放療耐藥性的主要生物因素。Bader S等[29]研究表明，DHA能有效地靶向常氧和缺氧的癌細(xì)胞。DHA介導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于bcl-2家族促凋亡成員Bax和Bak的表達(dá)，而經(jīng)過(guò)DHA作用后，結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞缺氧狀態(tài)下細(xì)胞毒性可獨(dú)立于Bax和Bak調(diào)控。目前為止，在各種消化道腫瘤中，有關(guān)DHA對(duì)于結(jié)直腸癌作用的研究開(kāi)展的最為廣泛，并且相關(guān)作用機(jī)制較為清晰。DHA主要能夠抑制一些導(dǎo)致直結(jié)腸癌變蛋白的表達(dá)，而增加能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而阻斷直結(jié)腸癌細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，最終實(shí)現(xiàn)直結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

3.4雙氫青蒿素與肝癌" 在世界范圍內(nèi)，肝癌（liver cancer，LC）是癌癥相關(guān)死亡的第3大原因[30]。早期肝癌可采用肝切除、肝移植等手術(shù)治療，5年生存率在60%～70%；晚期肝癌可以進(jìn)行靶向治療、免疫治療和化療等。Wang ZW等[31]研究表明，DHA可有效誘導(dǎo)鐵中毒，激活原發(fā)性肝癌細(xì)胞的未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)促進(jìn)原發(fā)性肝癌細(xì)胞死亡。Hao LY等[32]發(fā)現(xiàn)DHA能夠抑制人肝癌HepG2215細(xì)胞的增殖。CDK1和CCNB1的高表達(dá)與肝癌患者的生存時(shí)間短有著密切關(guān)系，它們是肝癌潛在的治療靶點(diǎn)。DHA可以有效降低肝癌中CDK1和CCNB1的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖。納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體是以液態(tài)油或脂質(zhì)為載體，將藥物包裹于類脂核中，是腫瘤治療的一個(gè)非常有前途的平臺(tái)[33]。Li YW等[34]設(shè)計(jì)并合成了一種DHA二聚體前藥（DHA2-SS），并自組裝成DHA含量高、穩(wěn)定性好的納米粒（SS NPs）。這種SS NPs表現(xiàn)出敏感的氧化還原響應(yīng)能力，并能在腫瘤異質(zhì)性微環(huán)境下釋放DHA。與游離DHA相比，SS NPs具有更好的抗腫瘤治療活性，通過(guò)線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，為肝癌的治療提供潛在的靶點(diǎn)。DHA低溶解性、低選擇性和快速清除等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。為了解決這些問(wèn)題，Li YM等[35]開(kāi)發(fā)了一種沸石咪唑酯骨架負(fù)載的DHA（DHA@ZIF-8）。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，與游離DHA相比，DHA@ZIF-8具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，且副作用可忽略不計(jì)。其作用機(jī)制可能是通過(guò)p53介導(dǎo)的線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和通過(guò)抑制PI3K/AKT途徑抑制糖酵解有關(guān)。DHA半衰期很短，限制了其在癌癥治療中的應(yīng)用。Huang TN等[36]發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸（UDCA）和DHA的混合物（UDC-DHA）對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的抑制作用是DHA的12倍。UDC-DHA對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7也具有抑制作用。另一方面，UDC-DHA對(duì)正常細(xì)胞的毒性比DHA小。與DHA的作用機(jī)制相似，UDC-DHA能夠誘導(dǎo)G0/G1阻滯和細(xì)胞凋亡，但UDC-DHA作用濃度要低得多。因此，DHA主要是通過(guò)影響肝癌細(xì)胞某些蛋白正常功能的形態(tài)、降低肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的表達(dá)等方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制。另外，通過(guò)納米載體技術(shù)可以顯著增強(qiáng)DHA對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡作用，通過(guò)設(shè)計(jì)納米載體DHA可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)良的抗腫瘤作用。在后期的研究中，可以將此發(fā)現(xiàn)作為一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)開(kāi)展更為深入的研究，以期開(kāi)發(fā)出相關(guān)臨床用藥。

3.5雙氫青蒿素與胰腺癌" 胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是發(fā)生在胰腺外分泌腺的惡性腫瘤[37]。該疾病預(yù)后最差，發(fā)病率和死亡率很高[38]，主要是通過(guò)藥物、手術(shù)、放化療等方法進(jìn)行治療。順鉑是胰腺導(dǎo)管腺癌最主要的化療用藥，但是嚴(yán)重的副作用會(huì)造成導(dǎo)致治療中斷，并且腫瘤細(xì)胞獲得性耐藥性非常嚴(yán)重。Du J等[39]發(fā)現(xiàn)DHA可以強(qiáng)烈增強(qiáng)順鉑對(duì)癌細(xì)胞的毒性，并顯著降低體外和體內(nèi)的有效濃度。DHA和順鉑聯(lián)合使用可協(xié)同抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的DNA損傷。從機(jī)理上來(lái)說(shuō)，聯(lián)合治療會(huì)破壞胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、線粒體形態(tài)破壞、呼吸能力下降、ATP生成減少。目前為止，有關(guān)DHA對(duì)于胰腺癌作用的研究開(kāi)展不多，總體來(lái)說(shuō)將DHA和現(xiàn)有的抗癌臨床用藥聯(lián)合使用，進(jìn)一步增強(qiáng)這些藥物的抗腫瘤活性，這種思路可以作為以后抗胰腺癌藥物研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)。

3.6雙氫青蒿素與膽囊癌" 膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是膽道腫瘤中最惡性的一種，也是第7大最常見(jiàn)的胃腸道癌癥，發(fā)病率為每10萬(wàn)人2.5例。由于發(fā)現(xiàn)較晚、轉(zhuǎn)移迅速、侵襲性和對(duì)常規(guī)化療耐藥性等因素導(dǎo)致該病預(yù)后很差，平均生存期不到1年[40]。轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性膽囊癌患者一般預(yù)后較差，靶向用藥是膽囊癌治療的重要手段之一。翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）在膽囊癌患者中異常表達(dá)，與轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)。降低TCTP能顯著抑制膽囊癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Zhang F等[41]發(fā)現(xiàn)DHA是TCTP的有效抑制劑，通過(guò)減少細(xì)胞分裂周期蛋白42（Cdc42）同源物的激活，抑制TCTP依賴的癌細(xì)胞遷移和侵襲。在移植腫瘤的小鼠中，使用DHA也可以減少膽囊癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并改善生存。因此，與對(duì)胃癌的作用機(jī)制相類似，DHA也主要是通過(guò)減少膽囊癌細(xì)胞增殖及遷移相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)抑制膽囊癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

4總結(jié)與展望

目前，已經(jīng)有大量有關(guān)DHA在抗消化道腫瘤方面的研究，在臨床中也有許多DHA治療消化道腫瘤的案例，這些都說(shuō)明了DHA治療消化道腫瘤的巨大潛力。但是在一些具體的抗癌機(jī)制和臨床應(yīng)用的具體操作上，還存在很多的空白，限制了DHA在治療消化道腫瘤上的進(jìn)一步應(yīng)用。近年來(lái)由于環(huán)境、飲食等諸多原因造成人類消化道腫瘤越來(lái)越多，由此導(dǎo)致的死亡人口越來(lái)越多，該類疾病的治療越來(lái)越受到人們的重視。因此，加強(qiáng)DHA對(duì)消化道腫瘤作用及其機(jī)制的研究越來(lái)越重要。下一步該方面的研究重點(diǎn)會(huì)集中在DHA新型藥物載體的研究以及和其它藥物的聯(lián)合用藥等方面，進(jìn)一步提高雙DHA在治療消化道腫瘤的效果。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉穎，王文萍.癌癥相關(guān)性乏力的中藥干預(yù)臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2018，37（12）：16-17.

[2]王宏衛(wèi)，于劍飛，荊晶.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中中藥對(duì)癌癥放化療的作用[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12（1）：134-137.

[3]劉晶晶，符敏，荊鳴，等.R8多肽修飾表阿霉素與雙氫青蒿素脂質(zhì)體處方優(yōu)選及含量測(cè)定[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，21（5）：52-55.

[4]周家琛，鄭榮壽，王少明，等.2020年中國(guó)和世界部分國(guó)家主要消化道腫瘤負(fù)擔(dān)比較[J].腫瘤綜合治療電子雜志，2021，7（2）：26-32.

[5]強(qiáng)永虎，劉沈林.劉沈林治療消化道腫瘤常用經(jīng)方藥對(duì)采擷[J].遼寧中醫(yī)雜志，2022，49（8）：169-172.

[6]Dai XS，Zhang XY，Chen W，et al.Dihydroartemisinin： A Potential Natural Anticancer Dru[J].Int J Biol Sci，2021，17（2）：603-622.

[7]戰(zhàn)曉芳，馬文靜.晚期消化道腫瘤患者應(yīng)用中醫(yī)辨證治療的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（17）：17-20.

[8]薛江博.晚期消化道腫瘤患者應(yīng)用中醫(yī)辨證治療的療效研究[J].智慧健康，2020，6（28）：183-184.

[9]徐志勇，周建龍.晚期消化道腫瘤患者應(yīng)用中醫(yī)辨證治療的療效[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2020，11（13）：88-90.

[10]何咸勝.消化道腫瘤患者中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)調(diào)養(yǎng)的療效探討[J].中醫(yī)臨床研究，2012，4（19）：79-80.

[11]劉曙正，曹小琴，王家林，等.食管炎癥與食管癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究[J].中華腫瘤防治雜志，2021，28（18）：1355-1358.

[12]Chen X，He LY，Lai S，et al.Dihydroartemisinin inhibits the migration of esophageal cancer cells by inducing autophagy[J].Oncol Lett，2020，20（4）：94.

[13]Li QR，Ma Q，Xu L，et al.Human Telomerase Reverse Transcriptase as a Therapeutic Target of Dihydroartemisinin for Esophageal Squamous Cancer[J].Front Pharmacol，2021，12：769787.

[14]Jiang CL，Li SM，Li J，et al.Anticancer Effects of Dihydroartemisinin on Human Esophageal Cancer Cells In Vivo[J].Hindawi Analytical Cellular Pathology，2018，8759745.

[15]Ma Q，Liao HB，Xu L，et al.Autophagy-dependent cell cycle arrest inesophageal cancer cells exposed todihydroartemisinin[J].Chin Med，2020，15：37.

[16]Jiang MX，Wu YM，Qi L，et al.Dihydroartemisinin mediating PKM2-caspase-8/3-GSD-ME axis for pyroptosis in esophageal squamous cell carcinoma[J].Chem Biol Interact，2021，350：109704.

[17]徐彥楠，孟麗，朱艷，等.雙氫青蒿素對(duì)人胃癌細(xì)胞BGC-823細(xì)胞增殖、凋亡的影響及機(jī)制研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，41（11）：1245-1250.

[18]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[19]Fan HN，Zhu MY，Peng SQ，et al.Dihydroartemisinin inhibits the growth and invasion of gastric cancer cells by regulating cyclin D1-CDK4-Rb signaling[J].Pathol Res Pract，2020，216（2）：152795.

[20]Ma YM，Zhang P，Zhang QL，et al.Dihydroartemisinin suppresses proliferation， migration，the Wnt/β-catenin pathway and EMT via TNKS in gastric cancer[J].Oncol Lett，2022，23（1）：34.

[21]李康.基于Meta分析的結(jié)腸癌和結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2020，38（2）：72-74.

[22]Sung H，F(xiàn)erlay J，Siegel RL，et al.Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[23]Bai BJ，Wu F，Ying KK，et al.Therapeutic effects of dihydroartemisinin in multiple stages of colitis-associated colorectal cancer[J].Theranostics，2021，11（13）：6225-6239.

[24]Lu ZH，Peng JH，Zhang RX，et al.Dihydroartemisinin inhibits colon cancer cell viability by inducing apoptosis through up-regulation of PPARc expression[J].Saudi J Biol Sci，2018，25（2）：372-376.

[25]Yi YC，Liang R，Chen XY，et al.Dihydroartemisinin Suppresses the Tumorigenesis and Cycle Progression of Colorectal Cancer by Targeting CDK1/CCNB1/PLK1 Signaling[J].Front Oncol，2021，11：768879.

[26]Peng JQ，Wang Q，Zhou J，et al.Targeted Lipid Nanoparticles Encapsulating Dihydroartemisinin andChloroquine Phosphate for Suppressing the Proliferation and Liver Metastasis of Colorectal Cancer[J].Front Pharmacol，2021，12：720777.

[27]Hu XJ，F(xiàn)atima S，Chen MT，et al.Dihydroartemisinin is potential therapeutics for treating late-stage CRC by targeting the elevated c-Myc level[J].Cell Death Dis，2021，12（11）：1053.

[28]Wang DS，Zhong B，Li Y，et al.Dihydroartemisinin increases apoptosis of colon cancer cells through targeting Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling[J].Oncol Lett，2018，15（2）：1949-1954.

[29]Bader S，Wilmers J，Ontikatze T，et al.Loss of pro-apoptotic Bax and Bak increases resistance to dihydroartemisinin-mediated cytotoxicity in normoxia but not in hypoxia in HCT116 colorectal cancer cells[J].Free Radic Biol Med，2021，174：157-170.

[30]徐靖達(dá)，楊公利，杜井峰，等.雙氫青蒿素通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT通路增強(qiáng)肝癌H22細(xì)胞荷瘤小鼠放療效果[J].中國(guó)病理生理雜志，2020，36（10）：1782-1788.

[31]Wang ZW，Li MX，Liu YF，et al.Dihydroartemisinin triggers ferroptosis in primary liver cancer cells by promoting and unfolded protein response-induced upregulation of CHAC1 expression[J].Oncol Rep，2021，46（5）：240.

[32]Hao LY，Li H，Peng Q，et al.Anti-malarial drug dihydroartemisinin downregulates the expression levels ofCDK1 andCCNB1 in liver cancer[J].Oncol Lett，2021，22（3）：653.

[33]張曉云，趙鵬，喬華，等.雙氫青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體抗腫瘤作用的研究[J].中國(guó)新藥雜志，2013，22（17）：2081-2085.

[34]Li YW，Pei Q，Cui BJ，et al.A redox-responsive dihydroartemisinin dimeric nanoprodrug for enhanced antitumor activity[J].J Nanobiotechnology，2021，19（1）：441.

[35]Li YW，Son Y，Zhang W，et al.MOF nanoparticles with encapsulated dihydroartemisinin as a controlled drug delivery system for enhanced cancer therapy and mechanism analysis[J].J Mater Chem B，2020，8（33）：7382-7389.

[36]Huang TN，Deng YN，Hsu JL，et al.Evaluation of the Anticancer Activity of a Bile Acid-Dihydroartemisinin Hybrid Ursodeoxycholic-Dihydroartemisinin in Hepatocellular Carcinoma Cells[J].Front Pharmacol，2020，11：599067.

[37]吳偉林，杜章，鮑賢俊，等.雙氫青蒿素抑制人胰腺癌細(xì)胞SW-1990的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30（7）：1595-1560.

[38]朱文赫，許娜，徐俊杰，等.雙氫青蒿素對(duì)人胰腺癌細(xì)胞系增殖和凋亡的影響[J].解剖學(xué)報(bào)，2018，49（1）：70-74.

[39]Du J，Wang X，Li YC，et al.DHA exhibits synergistic therapeutic efficacy with cisplatin toinduce ferroptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma via modulation of iron metabolism[J].Cell Death Dis，2021，12（7）：705.

[40]李煒，王敬晗，馬文聰，等.膽囊癌外科治療的爭(zhēng)議與思考[J].腫瘤防治研究，2021，48（4）：321-326.

[41]Zhang F，Ma Q，Xu ZH，et al.Dihydroartemisinin inhibits TCTPdependent metastasis in gallbladder cancer[J].J Exp Clin Cancer Res，2017，36（1）：68.

收稿日期：2022-06-07；修回日期：2022-06-25

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金（編號(hào)：21JR1RA068）

作者簡(jiǎn)介：張亞奇（1982.8-），男，甘肅天水人，本科，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤臨床用藥研究

通訊作者：張國(guó)榮（1976.6-），男，甘肅天水人，本科，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究