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        血鎂在慢性腎臟病及其心血管并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

        2023-12-29 00:00:00趙飛帆張紫媛方敬愛

        摘要 綜述血鎂在慢性腎臟?。–KD)及其心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展。CKD病人可出現(xiàn)水電解質(zhì)代謝異常、酸堿失衡、心血管疾病等并發(fā)癥,嚴(yán)重侵害人類健康。鎂是人體內(nèi)的必需元素之一,其在多種生理過程中發(fā)揮重要作用;血清鎂水平的失調(diào)在CKD病人中較常見,且血鎂水平與血管鈣化、高血壓、心力衰竭等疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。

        關(guān)鍵詞 慢性腎臟??;血鎂;心血管并發(fā)癥;綜述

        doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.017

        慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)與功能障礙≥3個月或不明原因的腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)下降[<60 mL/(min·1.73 m2)]≥3個月,按病情嚴(yán)重程度分為1~5期。CKD造成的腎臟不可逆損傷最終可發(fā)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD),病人需行血液透析、腹膜透析等腎臟替代治療維持生命,給病人的經(jīng)濟(jì)及生活帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。CKD經(jīng)常與心血管疾病相互關(guān)聯(lián),中國腎臟病網(wǎng)的年度報(bào)告指出,CKD病人心力衰竭(heart failure,HF)與急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患病率日漸上升[2]。在接受血液透析的ESRD病人中,有>50%的病人有心血管疾病,血液透析病人因心血管事件而死亡的相對風(fēng)險比一般人群高20倍,

        且冠心病和心室肥厚的患病率分別為40%和70%,而正常人群的發(fā)病率約為10%和5%[3]。近年來,血鎂在CKD中的作用逐漸引起了關(guān)注,針對血鎂水平的調(diào)控可能在CKD及其心血管并發(fā)癥的治療上有很大潛力。

        1 血鎂的生理概況

        鎂離子是人體內(nèi)300多種酶促反應(yīng)的輔助因子,為人體內(nèi)含量排名第4位的陽離子,涉及三磷酸腺苷(ATP)的生成,DNA與RNA二級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,鉀、鈣等離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),心臟節(jié)律等生理過程[4]。鎂離子在人體內(nèi)廣泛存在,大部分鎂離子儲存在骨骼(50%~60%)、肌肉(20%~30%)和其他軟組織(20%)中,鎂離子在細(xì)胞外液中的含量約為1%,其中血清鎂僅占全身鎂離子的0.3%,血清鎂的正常值為0.74~1.00 mmol/L,男性略高于女性[5]。

        鎂離子在體內(nèi)的平衡與飲食攝入、骨骼吸收和釋放、細(xì)胞內(nèi)外交換以及腎臟排泄有關(guān)。人體內(nèi)的鎂離子主要來自綠色蔬菜、谷物、豆制品,大部分通過小腸在遠(yuǎn)端空腸和回腸被吸收[6]。在正常飲食條件下,攝入的鎂離子約30%被人體吸收,其余通過糞便排出,但如果鎂攝入量下降,鎂離子吸收率會增加,最高約為80%[7]。研究表明,鎂在腸道的吸收受維生素D及鈣離子水平的影響,其可促進(jìn)腸道對鎂的吸收[8]。腎臟對于維持正常的血清鎂濃度至關(guān)重要,血清中非蛋白質(zhì)結(jié)合的鎂(占血鎂含量的70%~80%)在腎小球被過濾,90%~95%過濾后的鎂被重吸收,其中約60%的鎂在髓袢升支粗段被重吸收,而約10%的鎂在遠(yuǎn)曲小管被重吸收,且遠(yuǎn)曲小管對于鎂的重吸收受雌激素及表皮生長因子的影響[9]。腎臟可以通過改變重吸收穩(wěn)定血鎂含量,同時腎臟的濾過及重吸收也受到攝入鎂元素動態(tài)變化的影響,在攝入量高的情況下,腎臟可增加尿鎂的排出以平衡血鎂含量。

        2 CKD對血鎂的影響

        在CKD的1~3期時,鎂排泄分?jǐn)?shù)的增加可補(bǔ)償GFR下降導(dǎo)致的鎂離子代謝紊亂,從而使血清鎂濃度可以在飲食攝入量不變的情況下長期維持在正常范圍內(nèi);在CKD的4期或5期時,隨著腎臟重吸收能力的降低及濾過功能的惡化,鎂排泄分?jǐn)?shù)的補(bǔ)償性升高不足以平衡血清鎂的增加,隨即會引發(fā)高鎂血癥的發(fā)生[10]。

        部分CKD及ESRD病人也存在著低鎂血癥的情況,這與飲食攝入減少、噻嗪類利尿劑的使用、質(zhì)子泵抑制劑及透析液鎂離子濃度等因素相關(guān)。研究顯示,與健康個體相比,CKD病人腸道對鎂的吸收效率較差,這可能與CKD病人缺乏二羥基維生素D3有關(guān)[7]。目前,臨床上質(zhì)子泵抑制劑在CKD病人中的應(yīng)用較為普遍,Hughes等[11]研究顯示,在非透析CKD病人中,使用質(zhì)子泵抑制劑的病人血鎂含量明顯低于使用非質(zhì)子泵抑制劑的病人。質(zhì)子泵抑制劑對于血鎂的調(diào)控作用可能是由于藥物引起腸道內(nèi)pH升高,對瞬時受體電位陽離子通道M6(TRPM6)及瞬時受體電位陽離子通道M7(TRPM7)對鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)造成抑制,從而使腸道吸收鎂的效率下降[12]。透析液中的鎂含量對腹膜透析與血液透析病人血清鎂離子水平存在一定影響,透析時鎂離子的移動取決于透析膜兩側(cè)鎂離子濃度差和血清內(nèi)陰離子蛋白(如清蛋白)水平,因陰離子蛋白可阻礙鎂離子向透析膜另一側(cè)移動[13]。因此,當(dāng)病人使用低鎂離子透析液同時合并有低清蛋白血癥時,低鎂血癥的發(fā)生率也會升高,適當(dāng)調(diào)節(jié)透析液中鎂離子的濃度可幫助穩(wěn)定病人血清鎂離子水平。

        3 血鎂水平對CKD發(fā)展的影響

        CKD的發(fā)生發(fā)展與促炎因子水平及氧化應(yīng)激等因素相關(guān),而鎂離子具有抗氧化劑的作用[14]。研究顯示,鎂離子可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)過氧化氫的催化與排出,降低脂質(zhì)過氧化水平,抑制氧化應(yīng)激,其還可以抑制活性氧誘導(dǎo)下的細(xì)胞凋亡過程,減輕CKD病人遠(yuǎn)曲小管的壞死[15]。糖尿病是CKD常見病因之一,研究顯示,補(bǔ)充血鎂可改善2型糖尿病病人的胰島素療效,并且能延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,主要體現(xiàn)在病人的蛋白尿及血清肌酐值的減少[16]。一項(xiàng)回顧性研究顯示,低鎂血癥與糖尿病腎病病人向ESRD的進(jìn)展顯著相關(guān)且有獨(dú)立預(yù)測價值[17]。因此,可認(rèn)為血鎂對于腎臟有一定的保護(hù)作用。

        4 血鎂水平對CKD心血管并發(fā)癥的影響

        研究表明,在CKD病人,特別是CKD并發(fā)心血管疾病的病人中,較高的血鎂濃度(正?;蚵愿哂谡7秶┡c更高的生存率相關(guān)[18]。血鎂水平可以從多個方面影響CKD病人的心血管功能。

        4.1 心力衰竭

        心力衰竭在CKD病人中的存在較為普遍,心室重構(gòu)與充血性心力衰竭為CKD病人心血管死亡結(jié)局的常見原因之一[19]。電解質(zhì)紊亂尤其是鎂離子的失衡對于心力衰竭的影響越來越受到臨床的關(guān)注,既往有研究發(fā)現(xiàn),血清鎂離子水平與心力衰竭的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān),補(bǔ)充血鎂可在一定程度上改善血清鎂,降低病人的心力衰竭情況[20]。在對血液透析病人的橫斷面研究中,血清鎂降低與較高的左心室質(zhì)量指數(shù)有一定的相關(guān)性[21]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,在CKD 1~3期的糖尿病腎病病人中,血鎂水平與左心室質(zhì)量指數(shù)和脈壓差呈負(fù)相關(guān)[22]。鎂離子對于心力衰竭的影響可涉及心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)的機(jī)制,血鎂濃度的增加可抑制成纖維細(xì)胞的增殖,從而對心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分生成產(chǎn)生抑制,進(jìn)一步抑制心室重構(gòu)[23]。血鎂缺乏可以通過影響興奮-收縮耦聯(lián)導(dǎo)致心室舒張期肌質(zhì)網(wǎng)中鈣離子的持續(xù)釋放,刺激心室舒張期肌細(xì)胞產(chǎn)生不正常的收縮,從而導(dǎo)致舒張期心力衰竭,相反,血鎂過高對L型鈣通道的抑制也可能通過抑制心肌細(xì)胞收縮來影響心室功能[18]?;谏鲜鰴C(jī)制,低鎂血癥可能會通過干擾心肌舒張期的松弛過程,進(jìn)而降低心肌的收縮力。由此可見,低鎂血癥可增加CKD病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險,臨床上需盡量避免病人低鎂血癥的發(fā)生,保護(hù)病人的心臟結(jié)構(gòu)與功能。

        4.2 血壓升高

        高血壓為CKD的最常見心血管并發(fā)癥。血壓通常隨著腎功能的下降而升高,血壓的持續(xù)升高同樣會加速CKD的進(jìn)展,CKD向ESRD的惡化過程也與CKD病人的血壓控制水平密切相關(guān)[24]。血清鎂離子在CKD病人并發(fā)高血壓中發(fā)揮一定的調(diào)控作用。鎂離子對動脈壁血管平滑肌細(xì)胞收縮力及血管內(nèi)皮功能都有著一定的影響,進(jìn)而影響血管的收縮與舒張,造成血壓的變化[25]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在血管平滑肌細(xì)胞中,鎂離子通過L型鈣通道抑制鈣的流入,從而降低血管張力、降低血壓;在血管內(nèi)皮水平,鎂離子可促進(jìn)乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張過程,并且此作用可隨著血鎂濃度的提升而增強(qiáng)[26]。一項(xiàng)針對血液透析病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn),隨著病人透析液鎂離子濃度的升高(0.50~1.00 mmol/L),透析時低血壓的發(fā)生率也隨之下降;而另一項(xiàng)對照試驗(yàn)表明,血液透析時透析液鎂離子濃度對外周血管阻力無明顯影響[27]。推測血液透析時透析液鎂離子濃度對于血壓的影響并非是對外周血管阻力的影響而導(dǎo)致的,不排除是通過調(diào)節(jié)心肌收縮實(shí)現(xiàn)的血壓變化。

        4.3 心律失常

        在CKD病人中,尤其是維持性血液透析的病人,存在多種導(dǎo)致心律失常的致病因素,包括鉀離子與鈣離子紊亂、不穩(wěn)定的血流動力學(xué)、代謝性堿中毒等[28]。鎂與CKD病人并發(fā)心律失常也有著一定關(guān)聯(lián)。鎂在建立和維持靜息跨膜電位方面發(fā)揮著重要作用,是Na+-K+-ATP酶的關(guān)鍵輔助因子,低血鎂會導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低,進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)鉀濃度,使靜息膜電位更接近閾值電位,促進(jìn)心肌細(xì)胞過度興奮,增加發(fā)生心律失常的風(fēng)險[18];鎂也參與動作電位過程中L型鈣通道等的調(diào)節(jié),細(xì)胞內(nèi)鎂離子濃度的增加會降低內(nèi)向鈣電流,并加速L型鈣通道的電壓門控失活,在低鎂條件下,L型鈣通道的電壓門控失活發(fā)生得更慢,因此,低鎂血癥會延長心肌細(xì)胞去極化時間,使心律失常的發(fā)生率升高[29]。研究顯示,長期輕度和中度的低鎂血癥與心房顫動的發(fā)生呈正相關(guān),口服氯化鎂可在一定程度上降低心房顫動的發(fā)生率[30]。術(shù)前靜脈輸注鎂離子抑制劑也可預(yù)防心臟術(shù)后心房顫動的發(fā)生[31]。另外,臨床試驗(yàn)也提示,補(bǔ)充鎂離子也可以預(yù)防與緩解尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速與室上性心動過速[32]。對于血液透析病人的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示,透析液鎂離子濃度低導(dǎo)致的血鎂下降與室性心律失常的發(fā)生次數(shù)增加有關(guān),且血清鎂離子濃度的降低會導(dǎo)致心律失常猝死的概率升高[33]。因此,鎂離子對于心律失常的發(fā)生及死亡風(fēng)險有一定的降低作用,對CKD病人血鎂的調(diào)控及血液透析病人透析液鎂離子濃度的掌握可在一定程度上保護(hù)病人的心臟節(jié)律。

        4.4 血管硬化

        血管硬化是CKD病人的重要病理生理過程,其與病人心血管系統(tǒng)負(fù)擔(dān)的增加有關(guān)。導(dǎo)致CKD病人血管鈣化的分子機(jī)制是一個動態(tài)且復(fù)雜的過程,氧化應(yīng)激、炎癥、電解質(zhì)紊亂是導(dǎo)致CKD病人發(fā)生血管硬化的重要危險因素,ESRD病人的尿毒癥毒素(晚期糖基化終產(chǎn)物、硫酸吲哚酚)、營養(yǎng)不良、高同型半胱氨酸血癥及貧血也能直接增進(jìn)病人的血管硬化進(jìn)程[34-35]。血管硬化可增加CKD的發(fā)病率和死亡率,研究表明,血管鈣化傾向的評分是CKD病人死亡率的預(yù)測指標(biāo)[36]。血鎂水平在臨床上已被證實(shí)與血管硬化進(jìn)程有關(guān),較低的血鎂可引起較高的血管硬化發(fā)生率。臨床試驗(yàn)表明,血鎂可以從不同角度抑制血管硬化:1)血鎂作為鈣離子通道的拮抗劑,可以阻礙鈣離子通過L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞,抑制血管平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程;2)血鎂可以防止細(xì)胞外基質(zhì)中羥基磷灰石的形成,避免血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化;3)鎂可以減少血管平滑肌細(xì)胞在鈣化條件下的凋亡,并且可以刺激其增殖[37-38]。對腹膜透析病人的橫斷面研究顯示,通過腰椎外側(cè)X線片評估的腹主動脈鈣化評分與血鎂水平呈負(fù)相關(guān)[39]。對血液透析病人的一項(xiàng)回顧性分析顯示,較低的血鎂濃度與腹部CT顯示下的較高主動脈鈣化指數(shù)相關(guān)[40]。在另一項(xiàng)CKD非透析病人的橫斷面研究中,血鎂濃度與冠狀動脈鈣化密度呈負(fù)相關(guān)[41]。因此,補(bǔ)充鎂離子可能對于CKD病人的血管功能預(yù)測有著一定的臨床價值。

        5 小 結(jié)

        CKD病人的鎂代謝異常發(fā)生率較高,血鎂水平的升高與降低對機(jī)體造成的影響在臨床上受到越來越廣泛的關(guān)注。心力衰竭、高血壓、心律失常、血管硬化等并發(fā)癥與CKD病人的死亡及預(yù)后密切相關(guān),這些因素都或多或少受到血鎂水平的影響。因此,在臨床范圍內(nèi)對于血鎂水平的關(guān)注和調(diào)節(jié)對CKD及其心血管并發(fā)癥的治療有一定的輔助作用。然而,目前臨床上對于血鎂在CKD的應(yīng)用研究仍然有限,仍需更多的研究闡明血鎂與CKD及心血管并發(fā)癥之間的關(guān)系,從而進(jìn)行個體化治療,提高病人的生存率及生存質(zhì)量。

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        (收稿日期:2022-05-11)

        (本文編輯鄒麗)

        通訊作者 張紫媛,E-mail:ziye_402@163.com

        引用信息 趙飛帆,張紫媛,方敬愛.血鎂在慢性腎臟病及其心血管并發(fā)癥中的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,202 21(15):2803-2806.

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