摘要 綜述核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像在冠狀動脈微血管疾病（CMVD）中的應(yīng)用研究。CMVD是冠心病病人心絞痛癥狀發(fā)生的主要原因，并且CMVD發(fā)病率高，對病人的預(yù)后有重要影響，臨床中對CMVD病人及早期診斷和治療有助于改善預(yù)后。核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像包括正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)和單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)，通過定量心肌血流量和冠狀動脈血流儲備進行臨床診斷。

關(guān)鍵詞 冠狀動脈微血管疾??；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)；心肌血流量；冠狀動脈血流儲備

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.014

研究發(fā)現(xiàn)，心絞痛病人行冠狀動脈血管造影檢查未檢出冠狀動脈狹窄（狹窄直徑≥50%）的比例高達70%［1］，冠狀動脈血管中90%以上是微血管，可調(diào)節(jié)冠狀動脈血流分布影響心肌灌注［2］。此外，研究表明，冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）對冠心病的發(fā)病、不良心血管事件的發(fā)生具有重要作用［3］，因此，CMVD的診斷對病人有著重要的臨床意義。目前，CMVD的臨床檢查方法包括侵入性和無創(chuàng)性檢查，侵入性檢查操作復(fù)雜、禁忌證較多，限制了臨床應(yīng)用；無創(chuàng)性檢查在診斷CMVD中有著良好的表現(xiàn)，而核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像是診斷CMVD較為廣泛、成熟的檢查方法。本研究就核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像在CMVD中的應(yīng)用研究進行綜述。

1 CMVD

CMVD是指在多種致病因素影響下，冠狀前小動脈及小動脈發(fā)生功能和（或）結(jié)構(gòu)障礙所致的臨床綜合征［4］。冠狀動脈微血管功能異常主要發(fā)生在小動脈。內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致小動脈舒張功能降低，對血管收縮刺激物敏感性增高。冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為小動脈對擴張劑敏感性下降、微血管阻力增加。臨床中將CMVD分為3類：不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD及其他類型的CMVD，可通過心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve， CFR）來評估CMVD。冠狀動脈在最大充血狀態(tài)下的MBF與靜息時MBF的比值（CFR），可以衡量冠狀動脈最大充血能力。

目前，診斷CMVD的影像學(xué)檢查包括經(jīng)胸多普勒超聲心動圖、心肌聲學(xué)造影、正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)（single photon emission computed tomorgraphy，SPECT）、心臟磁共振和心臟計算機斷層掃描［5-6］。經(jīng)胸多普勒超聲心動圖僅在評估左前降支的CFR時有較高的準(zhǔn)確性并且要求操作者有豐富的臨床經(jīng)驗［7］。心肌聲學(xué)造影雖能測量冠狀動脈的CFR，但是量化分析軟件的缺乏影響了臨床應(yīng)用［8］。心臟磁共振、心臟計算機斷層掃描能夠準(zhǔn)確評估冠狀動脈微血管情況，但是臨床應(yīng)用較少，缺乏診斷與預(yù)后信息［9-10］。PET不僅可提供整體及部分微血管的功能信息，還可提供CMVD病人的預(yù)后情況，是無創(chuàng)性評價CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］。SPECT心肌血流定量顯像尚處于臨床初步研究階段，研究人群僅限于阻塞性冠心病病人。本研究就核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像，包括PET和SPECT，在CMVD臨床應(yīng)用進行討論。

2 PET在CMVD中的臨床研究

目前，尚不能直接觀察人體內(nèi)冠狀動脈微血管病變情況，只能通過獲取冠狀動脈微血管的功能信息（靜息與負荷MBF以及CFR）評估其受損狀態(tài)。PET心肌血流定量顯像是將示蹤劑數(shù)量隨時間變化的曲線作為動脈輸入函數(shù)，獲得動脈中的示蹤劑數(shù)量，然后分別計算負荷和靜息狀態(tài)時心肌內(nèi)顯像劑數(shù)量，再計算心肌攝取示蹤劑的量與動脈血中示蹤劑量的比得到負荷與靜息MBF，最后計算負荷與靜息MBF的比得到CFR［11］。

2.1 PET在非阻塞性冠狀動脈疾病CMVD中的應(yīng)用

此類型的CMVD主要見于伴有冠心病危險因素的病人和女性病人，并且PET測定CFR有助于評估此類疾病病人［11］。在一項對6 631例疑似冠心病但無冠狀動脈狹窄病人的分析發(fā)現(xiàn)，CFR降低病人的病死率比CFR正常病人增加了3.96倍，不良心血管事件發(fā)生率增加了5.16倍［12］。因此，PET對CMVD診斷和治療有著重要意義。通過冠狀動脈造影排除心外膜血管阻塞（≥50%）或彌漫性非阻塞性狹窄（＜50%）后，CFR減低提示非阻塞性冠狀動脈疾病CMVD［2］。PET對伴有糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖等冠心病危險因素的CMVD病人有著良好的診斷表現(xiàn)［13-14］。高血糖會引起微血管擴張能力減低、影響內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性功能，進而使CFR減低［15］。蓋婉麗等［13］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人的負荷MBF低于非糖尿病病人。彭琨等［16］研究發(fā)現(xiàn)，PET通過定量CFR能夠無創(chuàng)地準(zhǔn)確診斷CMVD，并且發(fā)現(xiàn)女性病人較多見。此外，Aziz等［17］的研究也表明，此類型女性病人的CMVD發(fā)病率不僅高于男性（75%與25%），而且絕經(jīng)期婦女CMVD發(fā)病率也高于年輕女性。

PET不僅可以診斷CMVD，還可以為病人的預(yù)后提供重要信息。Gupta等［18］研究發(fā)現(xiàn)，CFR是穩(wěn)定性冠心病病人不良預(yù)后的強預(yù)測因子，CFR和負荷MBF均減低的病人每年不良心血管事件發(fā)生率為3.3%，CFR減低和負荷MBF正常的病人每年不良心血管事件發(fā)生率為1.7%，CFR和負荷MBF均正常的病人不良心血管事件發(fā)生率僅為0.4%。此外，Wu等［19］研究指出，超正常左室射血分?jǐn)?shù)（≥65%）病人比左室射血分?jǐn)?shù)正常病人更易出現(xiàn)CFR受損，且發(fā)生不良心血管事件率更高。這表明在沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈阻塞的情況下出現(xiàn)CFR值減低和左室射血分?jǐn)?shù)異常提示預(yù)后不佳。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，只有CFR異常的肥胖病人不良心血管事件發(fā)生率才會增高，但肥胖并不與不良心血管事件發(fā)生獨立相關(guān)［14］。Wang等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腹部肥胖（男性腰圍＞95 cm，女性腰圍＞90 cm）的病人有著更低的CFR和負荷MBF，而肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2）但是腰圍正常的病人CMVD發(fā)病的危險性較腹部肥胖的病人低。因此，應(yīng)該更加關(guān)注體重正常但是腹部肥胖的病人，這類病人罹患CMVD的風(fēng)險會更高。對于臨床有心肌缺血癥狀但心外膜血管沒有阻塞的病人，應(yīng)及時行PET心肌血流定量分析，還可以結(jié)合半定量分析指標(biāo)，對病人進行及早診斷和相應(yīng)治療，防止不良心血管事件的發(fā)生。

2.2 PET在合并阻塞性冠狀動脈疾病CMVD中的應(yīng)用

PET不僅在非阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD病人中具有提供診斷、預(yù)后價值和指導(dǎo)臨床治療的重要意義，在合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD中也具有類似的作用。在心外膜有阻塞的病人中，發(fā)現(xiàn)未阻塞冠狀動脈但CFR減低的情況下，可以診斷CMVD。武萍等［21］研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性冠狀動脈疾病病人的非阻塞性冠狀動脈有CFR減低的表現(xiàn)，并且比非阻塞性冠狀動脈疾病病人CMVD發(fā)生率高。如果需要評估阻塞性冠狀動脈支配的微循環(huán)功能，需要結(jié)合有創(chuàng)性檢查結(jié)果才能進行診斷［22］。此外，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后CMVD也是此類疾病的重要分型。有研究顯示，部分冠心病病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后仍發(fā)現(xiàn)有心絞痛等冠心病癥狀，這可能與冠狀動脈微血管受損有關(guān)［23］。Bendix等［24］研究發(fā)現(xiàn)，PET測量成功經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后病人的CFR與侵入性檢查測量的微血管CFR一致性好。另外，PET在合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD病人中也可以提供有益的預(yù)后信息。Harjulahti等［25］研究發(fā)現(xiàn)，負荷MBF＜2.2 mL/（g·min）比負荷MBF正常的病人增加了7倍的不良心血管事件發(fā)生率，而只有局部負荷MBF異常的病人增加了3倍的不良心血管事件發(fā)生率。并且，對于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的病人復(fù)查而言，PET相較于冠狀動脈造影的優(yōu)勢不僅是對相關(guān)阻塞冠狀動脈進行無創(chuàng)評估，還可以對其他冠狀動脈進行評估。因此，PET可以作為心肌梗死病人術(shù)后隨訪和預(yù)后評估的無創(chuàng)檢查方法。

2.3 PET在其他類型CMVD中的應(yīng)用

其他類型的CMVD可發(fā)生于擴張型心肌病、肥厚型心肌病、心肌炎、主動脈狹窄等疾病中，此類CMVD的病理過程主要包括血管重塑和纖維化、平滑肌細胞損傷、內(nèi)皮依賴性和非依賴性功能異常、血管阻塞。在擴張型心肌病、肥厚型心肌病病人中，出現(xiàn)CFR減低時可以診斷為CMVD［26-27］。且有研究發(fā)現(xiàn)，CFR減低可加快心肌細胞肥大和心肌細胞纖維化，最終引起心室舒張功能不全從而引發(fā)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭［28］。擴張型心肌病病人的心肌細胞發(fā)生肥大、變性、纖維化，使心肌室壁厚度增加，心室收縮、舒張功能異常，加重了心室重構(gòu)的過程，最終導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)生［29］。因此，對于合并擴張型心肌病的CMVD病人應(yīng)引起臨床重視。有研究指出，CFR≤1.65的擴張型心肌病病人發(fā)生不良心血管事件是CFR＞1.65病人的2倍，并且負荷MBF＜1.36 mL/（g·min）是擴張型心肌病病人死亡和發(fā)生心力衰竭的獨立預(yù)測因子［30］。Castagnoli等［31］發(fā)現(xiàn)CFR、負荷MBF可以作為肥厚型心肌病病人預(yù)后的有效預(yù)測因子，并且CFR、側(cè)壁負荷MBF的嚴(yán)重程度和不良心血管事件發(fā)生率顯著相關(guān)。

2.4 局限性

評估CMVD的CFR閾值尚未統(tǒng)一。目前，建議CFR值低于2.0或2.5提示微血管功能障礙［32］。影響CFR閾值的因素包括采集模式、放射性示蹤劑、房室模型、后期處理軟件、受檢者年齡及性別等。其中采集模式、示蹤劑和房室模型影響較為明顯［33-36］。首先，PET采集模式分為3D與2D。3D與2D PET相比，環(huán)和環(huán)之間沒有隔板，靈敏度高，注射劑量少；3D PET能夠提供良好的圖像質(zhì)量和準(zhǔn)確測量MBF［33］。其次，各種示蹤劑的心肌攝取量不同也會影響MBF及CFR值，示蹤劑包括13N-NH3、82Rb、15O-H2O以及進行臨床Ⅲ期實驗的18F-Flurpirdaz［34］（見表1）。最后，采用不同的房室模型也會對定量結(jié)果產(chǎn)生影響。Chang等［35］對健康志愿者行13N-NH3顯像，發(fā)現(xiàn)單室模型比二室模型的靜息MBF值低和CFR值高。另外，不同的圖像處理軟件對MBF值也有影響。Nesterov等［36］用3種處理軟件比較肥心病病人的MBF值，發(fā)現(xiàn)整體MBF相關(guān)性良好而局部MBF存在差異。所以，每個醫(yī)學(xué)中心應(yīng)該根據(jù)各自情況選擇合適的閾值。

3 SPECT在CFR中的應(yīng)用

雖然PET在各種類型的CMVD病人中得到了很好的應(yīng)用，但是昂貴的檢查費用、需使用正電子加速器等限制了其廣泛使用。相較于PET而言，SPECT應(yīng)用廣泛、檢查費用相對便宜，也開始用于CFR測量的相關(guān)研究。SPECT包括碲鋅鎘（cadmium zinc telluride，CZT）SPECT和傳統(tǒng)NaI晶體SPECT。CZT-SPECT比傳統(tǒng)SPECT提高了空間和能量分辨率，并且兩種SPECT動態(tài)采集模式均可定量MBF和CFR［37-38］。

CMVD羊模型實驗結(jié)果顯示，傳統(tǒng)SPECT定量結(jié)果與PET高度相關(guān)［38］。因此，說明傳統(tǒng)SPECT在評估CMVD上有著良好的檢測能力，并且以后有望投入臨床使用。目前，CZT-SPECT主要有D-SPECT和DNM（GE醫(yī)療Health Discovery NM）系列2種。用于CZT-SPECT的示蹤劑主要包括201Tl、99mTc-MIBI和99mTc-Tetrofosmin。201Tl比82Rb首次提取率和保留率高并且201Tl和99mTc標(biāo)記的示蹤劑可較準(zhǔn)確測量MBF［39］。但是99mTc-Tetrofosmin和99mTc-MIBI首次提取分?jǐn)?shù)分別只有15%和20%，影響了CFR值的準(zhǔn)確性。研究顯示，99mTc-Tetrofosmin CZT-SPECT和13N-NH3 PET測量的靜息MBF一致性好，而CZT-SPECT的負荷MBF低于PET，這可能會低估了CFR［40］。有研究比較了99mTc-MIBI CZT-SPECT與15O-H2O和82Rb PET測量的CFR，結(jié)果表明具有較好的一致性，從而證明了CZT-SPECT測量CFR的準(zhǔn)確性［41-42］。

目前，SPECT心肌血流定量顯像技術(shù)需要在示蹤劑提取率校正、房室模型的構(gòu)建等方面進行完善［43］。并且CZT-SPECT測量CFR的研究人群現(xiàn)僅限于低風(fēng)險冠心病病人，未來更多的研究應(yīng)該更加關(guān)注CZT-SPECT測量正常人群的MBF和CFR閾值以及對CMVD病人的預(yù)后信息。另外，傳統(tǒng)SPECT量化分析專用軟件的缺乏也阻礙了臨床應(yīng)用。CZT-SPECT、傳統(tǒng)SPECT和PET主要的區(qū)別在于PET有更高的靈敏度和空間分辨率以及放射性藥物類型的不同，這導(dǎo)致測量結(jié)果之間存在了差異。

4 小 結(jié)

綜上所述，核醫(yī)學(xué)心肌血流定量檢查冠狀動脈微血管MBF及CFR不僅可提高CMVD的臨床診斷率，還可以提供預(yù)后信息和指導(dǎo)臨床治療。未來的研究需要評估PET心肌血量定量分析是否可用于監(jiān)測疾病進展以及對治療的臨床影響還應(yīng)在PET不同示蹤劑和房室模型對定量CFR的影響方面進行更深入的研究。CZT-SPECT和傳統(tǒng)SPECT應(yīng)進行多中心、大樣本的研究，以便更好地發(fā)揮SPECT心肌血流定量顯像的臨床意義。并且，隨著多模態(tài)融合影像設(shè)備的出現(xiàn)，可以借助各種影像設(shè)備技術(shù)的優(yōu)點，獲得更多冠狀動脈微血管信息。因此，疑似CMVD病人行核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像對臨床作用將會變得更加廣泛，為臨床循證醫(yī)學(xué)發(fā)展提供重要依據(jù)。

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（收稿日期：2022-02-25）

（本文編輯鄒麗）

基金項目 山西省基礎(chǔ)研究計劃（自由探索類）項目（No.20210302123240）

通訊作者 衛(wèi)華，E-mail：jennyhua1981@sina.com

引用信息 王碧雲(yún)，衛(wèi)華，嚴(yán)穎，等.核醫(yī)學(xué)心肌血流定量顯像在冠狀動脈微血管疾病中的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，202 21（15）：2790-2794.